蔣怡雯綜述，吳明華審校

周圍神經(jīng)病(peripheral neuropathy)是指周圍運動、感覺及自主神經(jīng)的結(jié)構(gòu)和功能障礙所致的一類疾病，主要表現(xiàn)為四肢麻木、腱反射減弱、肌張力低下、共濟(jì)失調(diào)、視力下降等[1]，根據(jù)病程可分為急性、亞急性、慢性、復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性神經(jīng)病等。周圍神經(jīng)病的病因多且復(fù)雜，導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)各異，因此，病史描述、臨床體格檢查和必要的輔助檢查是診斷的主要依據(jù)。其中，慢性周圍神經(jīng)病(chronic peripheral neuropathy)的發(fā)病率日益增長，其早期診斷難、病程長及預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量，因此早期明確慢性周圍神經(jīng)病的診斷及類型，并行必要的輔助檢查確定病因，為后期診療提供理論依據(jù)至關(guān)重要。本文結(jié)合國內(nèi)外研究報道，將近年來對于慢性周圍神經(jīng)病的檢查及診斷進(jìn)展概述如下。

1 遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變

遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變(distal symmetric polyneuropathy,DSP)作為慢性周圍神經(jīng)病的最常見類型之一，在出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)：慢性、遠(yuǎn)端、緩慢進(jìn)行性、對稱性、以感覺障礙為主的情況下，則可能無需神經(jīng)生理學(xué)檢查即可診斷[2]，但臨床癥狀往往不典型。引起DSP的病因繁雜，如代謝障礙(糖尿病)、營養(yǎng)障礙(維生素缺乏癥)、自身免疫疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等，詳細(xì)的病史詢問及體格檢查是縮小鑒別診斷的首要步驟。

1.1 糖尿病或葡萄糖耐量異常 DSP作為糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的最常見類型，約占周圍神經(jīng)病變的75%[3]。目前糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率逐年增加[4]，其典型表現(xiàn)為雙側(cè)肢體對稱性的麻木、疼痛及感覺異常，但臨床癥狀和(或)體征往往不典型或程度較輕而難以引起重視。臨床上除了5項篩查(壓力覺、震動覺、踝反射、痛覺和溫度覺)、密歇根篩查量表(Michigan neuropathy screening instrument,MNSI)和多倫多臨床評分(Toronto clinical scoring system,TCSS)等可用于DPN的初篩之外[5]，更多的是運用其他的輔助檢查提高臨床診斷率。神經(jīng)電生理檢查是目前評估DPN的可靠方法，包括神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity,NCV)、體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potential,SEP)、皮膚交感反應(yīng)(sympathetic skin response,SSR)等。其中，NCV雖作為診斷DPN的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但早期對末梢神經(jīng)病變不敏感，晚期DPN則有時不能誘發(fā)動作電位，陰性結(jié)果也不能排除DPN，存在一定的局限性[6，7]。而SEP與NCV相似，主要檢測有髓大神經(jīng)纖維的功能，SSR則能反應(yīng)無髓小神經(jīng)纖維和自主神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能[8]。此外，角膜共聚焦顯微鏡檢測(corneal confocal microscopy,CCM)也能提高對小神經(jīng)纖維病變的診斷率[9]。高頻超聲檢查可以反映神經(jīng)的走行和形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，一定程度上彌補(bǔ)了神經(jīng)電生理檢查在神經(jīng)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)方面的不足[10]。此外，血清胱抑素C、神經(jīng)元特異性烯醇化酶均有可能與周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)。當(dāng)然，在患者僅出現(xiàn)糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)而尚未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，也需進(jìn)行相應(yīng)的常規(guī)檢查以排除早期病變，如測定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖水平等。

1.2 維生素缺乏癥 研究表明維生素B12缺乏相關(guān)能引起慢性周圍神經(jīng)病，并導(dǎo)致運動、感覺及自主神經(jīng)等功能障礙[11]。由于存在維生素B12轉(zhuǎn)運和代謝障礙的情況，目前認(rèn)為血清維生素B12水平即使正常，也不能有效反映體內(nèi)維生素B12的利用程度。但維生素B12缺乏可引起甲基化過程障礙，導(dǎo)致參與維生素B12代謝過程中的Hcy和甲基丙二酸(methylmalonic acid,MMA)水平增加。因此，可以通過檢測Hcy及MMA含量間接反映維生素B12的利用水平。同時，應(yīng)該排除葉酸缺乏等原因引起的高Hcy水平，以及血容量減少、腎功能不全、少數(shù)遺傳疾病等引起的MMA水平升高，以上情況與維生素B12缺乏癥無關(guān)。此外，也有研究表明，維生素D[12]、維生素E[13]的缺乏與慢性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生有一定的相關(guān)性，具體機(jī)制有待深入研究。

1.3 副蛋白血癥 副蛋白血癥與DSP關(guān)系密切，常見于意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)、多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性和POEMS綜合征(polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,monoclonal gammopathy and skin changes syndrome)[14]等，以出現(xiàn)肢體麻木、疼痛或步態(tài)不穩(wěn)等癥狀多見。其中，免疫固定電泳(immunofixation electrophoresis,IFE)、血清蛋白電泳(serum protein electrophoresis,SPEP)以及抗髓鞘相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)抗體檢測是目前臨床上鑒別和診斷副蛋白血癥的可靠方法，且有證據(jù)表明IFE比SPEP敏感性更高[15]。但由于副蛋白血癥的臨床表現(xiàn)多樣，引起的慢性周圍神經(jīng)病變并不僅局限于DSP這一類型，也包括了脫髓鞘性和軸索性神經(jīng)病變等。

2 慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變

慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變通常表現(xiàn)出不典型的特征，從而提示盡早進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查明確診斷。如慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)出現(xiàn)近端或遠(yuǎn)端肢體無力、共濟(jì)失調(diào)以及自主神經(jīng)功能障礙等癥狀[16]，常需與多灶性運動神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy,MMN)、進(jìn)行性脊肌萎縮癥(progressive spinal muscular atrophy,PSMA)、遺傳性運動感覺神經(jīng)病(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)、POEMS綜合征等相鑒別。研究表明，90%左右CIDP患者的腦脊液蛋白細(xì)胞分離，蛋白含量增加(>0.45 g/L)，且病情嚴(yán)重程度與蛋白含量呈正相關(guān)[17]。電生理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)速度傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯及異常波形離散；腓腸神經(jīng)活檢可見反復(fù)節(jié)段性脫髓鞘與再生形成的“洋蔥頭樣”改變，則高度提示CIDP。此外，磁共振神經(jīng)成像(magnetic resonance neurography,MRN)也越來越多地應(yīng)用于臨床，但對于CIDP的診斷仍具有一定的局限性[18]。CIDP臨床表現(xiàn)多樣可能與不同亞型有關(guān)，而不同的亞型由不同的抗體介導(dǎo)，如抗接觸蛋白-1(contactin-1,CNTN1)和抗神經(jīng)束蛋白155(neurofascin 155,NF155)抗體等，因此抗體篩查有利于診斷其類型及病因。而MMN是以運動神經(jīng)末端受累為主的進(jìn)行性周圍神經(jīng)病，臨床表現(xiàn)為慢性非對稱性遠(yuǎn)端肢體無力，以上肢為主。大部分MMN患者中抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體滴度增高，具有較高的敏感性和特異性，但目前僅作為一項輔助診斷的標(biāo)記，是否存在其他高特異性抗體尚未明確[19]。由于臨床上患者出現(xiàn)的運動受累程度不同，可能會出現(xiàn)類似DSP的非典型癥狀，病史常作為首要鑒別手段。其次，慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變的神經(jīng)電生理檢查常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或傳導(dǎo)阻滯，腦脊液檢查及抗GM1抗體也作為常規(guī)檢查；若診斷仍有困難，則常加血清血管內(nèi)皮生長因子及抗MAG抗體，甚至神經(jīng)活檢及基因檢測等[20,21]。

3 慢性軸索性多發(fā)性神經(jīng)病變

慢性特發(fā)性軸索性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic idiopathic axonal polyneuropathy,CIAP)為慢性軸索性多發(fā)性神經(jīng)病變的常見類型，臨床常表現(xiàn)為中老年人緩慢進(jìn)展的感覺或感覺運動性周圍神經(jīng)病變，單純運動性神經(jīng)病則較少見。CIAP的主要病理特點是有髓神經(jīng)纖維出現(xiàn)不同程度的軸索損害，伴或不伴有髓鞘損害，關(guān)于其是否為CIDP的軸索變異型尚有爭論，以鑒別診斷為主。對于以運動性病變?yōu)橹鞯妮S突性多發(fā)性神經(jīng)病，則以肌無力、肌萎縮及反射功能減退為主，臨床常需通過神經(jīng)電生理檢查以及神經(jīng)活檢，甚至需要基因檢測才能與HMSN等疾病相鑒別。

4 慢性單純感覺性神經(jīng)病變

慢性單純感覺性神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為感覺性共濟(jì)失調(diào)和本體感覺喪失，早期與DSP癥狀相似難以區(qū)分，常見于干燥綜合征[22]、副腫瘤性周圍神經(jīng)病[23]、HIV[24]、某些結(jié)締組織病及遺傳病[25]等。干燥綜合征作為一種自身免疫性疾病，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)[26]，神經(jīng)電生理檢查常表現(xiàn)為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及動作電位波幅異常，若有癥狀而肌電圖正常，則需考慮小纖維神經(jīng)病變的可能。臨床上可檢測風(fēng)濕免疫指標(biāo)及外分泌腺功能、唇腺活檢以及剪切波彈性成像等，以排除干燥綜合征。副腫瘤性周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，周圍神經(jīng)損害癥狀多在原發(fā)腫瘤確診前出現(xiàn)，容易漏診或誤診，因此在進(jìn)行肌電圖及神經(jīng)活檢等相關(guān)檢查的同時，也應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)檢查以排除其他病因。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)病變在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中也有一定的患病率，臨床癥狀以感覺異常和疼痛為主[27]，但其發(fā)病機(jī)制和危險因素尚不明確[28]。從肌電圖特征上看，多見軸索多發(fā)性神經(jīng)病變，也有研究發(fā)現(xiàn)存在脫髓鞘改變[29]。研究表明，在皮膚活檢中可見表皮神經(jīng)纖維密度下降和真皮神經(jīng)纖維斷裂，并在腓腸神經(jīng)活檢中發(fā)現(xiàn)磷酸化α突觸核蛋白沉積[30]。另外有研究證實，血清同型半胱氨酸是PD患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素[27]，因此，在臨床診斷PD周圍神經(jīng)病變時也需注意血清學(xué)檢查。

5 小纖維和自主神經(jīng)病變

臨床常用的神經(jīng)傳導(dǎo)速度、肌電圖等電生理檢查只能反映大纖維神經(jīng)的功能狀態(tài)，而對小纖維神經(jīng)病變(small fiber neuropathy,SFN)的敏感性差，因此SFN的診斷更復(fù)雜[31]。SFN的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失，和(或)自主神經(jīng)功能障礙(如心律失常、出汗異常、便秘及尿潴留等)。目前可用于診斷SFN的輔助檢查包括皮膚活檢、定量感覺測定(quantitative sensory test,QST)、定量催汗軸突反射測試(quantitative sudomotor axon reflex test,QSART)、接觸性熱痛誘發(fā)電位(contact heat evoked potential,CHEP)、CCM、SSR等[32]。其中，皮膚活檢是診斷SFN的主要方法，并定量分析單位長度或單位面積表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度和平均樹突長度，顯示神經(jīng)纖維的再生和修復(fù)情況、監(jiān)測病情進(jìn)展。臨床上SFN癥狀不典型，病因復(fù)雜，需與上述疾病鑒別。而自主神經(jīng)病變常伴隨SFN出現(xiàn)，但也可單獨出現(xiàn)，此時則需考慮自身免疫性自主神經(jīng)病或遺傳病等。

6 結(jié) 語

本文通過敘述慢性周圍神經(jīng)病的不同類型，表明除了典型DSP可以僅依據(jù)病史、臨床癥狀和體征診斷外，其他類型尚需依賴必要的輔助檢查。實驗室檢驗可作為初篩，神經(jīng)電生理等器械檢查則有利于確定周圍神經(jīng)病的類型。不同類型疾病需通過不同的輔助檢查明確診斷及病因，做到早診斷、早干預(yù)、早治療，才能切實提高患者生活質(zhì)量。