王悅璇，劉秀均

·綜述·

順鉑的作用靶點(diǎn)及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

王悅璇，劉秀均

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室

癌癥已成為全球第二大死因。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)，2018 年全球新診斷的癌癥病例為 1810 萬(wàn)例，全球死亡人數(shù)為 960 萬(wàn)[1]。順鉑是 1978 年 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)用于癌癥治療的鉑類化合物，常用于治療多種類型的癌癥，包括卵巢癌、睪丸癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌和肺癌等[2-4]，具有抗癌譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、利于臨床聯(lián)合用藥等特點(diǎn)。然而，順鉑的耐藥性大大限制了它的臨床應(yīng)用。因此，我們期待通過增強(qiáng)順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用以及減少腫瘤對(duì)順鉑的耐藥來進(jìn)一步提高順鉑的臨床價(jià)值。

1 順鉑的作用機(jī)制

順鉑的抗腫瘤作用與 DNA 損傷和 DNA 合成的抑制相關(guān)。順鉑與 DNA 相互作用形成 DNA 加合物，導(dǎo)致 DNA 鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，激活多種信號(hào)通路，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[5-6]。

1.1 順鉑導(dǎo)致 DNA 損傷

順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞質(zhì)中，其氯原子被水分子取代。該取代產(chǎn)物是有效的親電試劑，可以與包括蛋白質(zhì)上的巰基和核酸上的硝基供體原子在內(nèi)的親核試劑反應(yīng)。順鉑與親核 DNA 中的嘌呤堿基 N7 位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)形成蛋白質(zhì)-DNA 復(fù)合物以及 DNA-DNA 鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)加合物[7]。這些加合物可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的 DNA 損傷。

如果 DNA 損傷無(wú)法修復(fù)，細(xì)胞就會(huì)死亡（通常是凋亡）。細(xì)胞凋亡是 ATP 依賴的“程序性細(xì)胞死亡”。共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）和 ATM/RAD3 相關(guān)蛋白（ATR）是將順鉑誘導(dǎo)的 DNA 損傷與凋亡連接的主要級(jí)聯(lián)信號(hào)，可使絲氨酸 20 和絲氨酸 15 上的 TP53 蛋白磷酸化。激活的 TP53 通過核和細(xì)胞質(zhì)機(jī)制發(fā)揮作用，改變線粒體外膜通透性或激活死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[8]。

1.2 順鉑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是順鉑常見的細(xì)胞毒性機(jī)制。順鉑通過形成活性氧（ROS）如羥基自由基、超氧化物等（取決于順鉑濃度和作用時(shí)間）來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[9]。ROS 被認(rèn)為是導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、巰基消耗等引起 DNA 損傷并因此導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的原因。線粒體是氧化應(yīng)激最重要的靶點(diǎn)之一，ROS 可能影響線粒體的呼吸功能，引起細(xì)胞功能障礙[10]。ROS 與 Bcl-2 相關(guān)蛋白（Bax）和 Ca2+導(dǎo)致線粒體 DNA（mtDNA）損傷和線粒體通透性改變，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體的破裂[11]。線粒體破裂釋放細(xì)胞色素 C（Cyt C）和半胱天冬酶（caspase），caspase與細(xì)胞溶質(zhì)中的凋亡蛋白酶激活因子 1（Apaf-1）和三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合形成凋亡體復(fù)合物，激活 caspase-9[12]。隨后啟動(dòng)半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

順鉑也可能通過 II 型跨膜蛋白 Fas 配體（FasL）導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[13]。氧化應(yīng)激激活/系統(tǒng)，促進(jìn) Fas 相關(guān)死亡域（FADD）和 caspase-8 形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（death inducing signaling complex，DISC）[14]，這種復(fù)合物可激活 caspase-8，隨后激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

氧化應(yīng)激影響腫瘤抑制蛋白 p53的翻譯后修飾，在順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用。P53 由兩種不同的激酶即共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變蛋白（ATM）和 RAD3 相關(guān)蛋白（ATR）激活。順鉑激活 ATR 激酶，然后通過絲氨酸-15 磷酸化激活 p53，隨后激活 p21、Mdm2 和 GADD45 基因，使細(xì)胞周期停滯并通過影響 DNA 修復(fù)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。P53 可通過不同的機(jī)制直接引起細(xì)胞凋亡，例如：flce 樣抑制蛋白（FLIP）的降解，直接結(jié)合和抵消特大 B 細(xì)胞淋巴瘤（Bcl-xL）的抗細(xì)胞凋亡功能，過表達(dá)磷酸酶和張力蛋白（PTEN）同源物、p53 活性物質(zhì)（PUMA、PIDD 和 MAPK 蛋白家族）導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。

1.3 順鉑影響 microRNAs 的調(diào)控

MicroRNAs（miRNAs）是一類具有 19 ~ 24 個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼 RNA小分子，通過與靶 mRNA 的 30 個(gè)非編碼區(qū)堿基配對(duì)來調(diào)控基因表達(dá)，從而在細(xì)胞分化、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和血管生成等多種重要的細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。順鉑通過介導(dǎo) miR-124 和 miR-142 的高表達(dá)來抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞的自噬，從而促進(jìn) NSCLC 細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。

1.4 順鉑激活 PKC 磷酸化

蛋白激酶 C 是存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由鈣激活的磷脂依賴性絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。PKCδ 是新的 PKC 亞家族，在多種組織中廣泛表達(dá)與過多的細(xì)胞過程有關(guān)，包括增殖和凋亡。研究表明順鉑可通過 PKCδ 磷酸化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。PKCδ 還可以作為一種抗凋亡因子發(fā)揮作用，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。PKCδ 雙重作用的機(jī)制尚不清楚，但可能與 PKCδ 的磷酸化狀態(tài)和下游底物有關(guān)[18]。

2 順鉑的耐藥機(jī)制

順鉑耐藥可能通過降低細(xì)胞對(duì)藥物的攝取、藥物的失活、通過細(xì)胞硫醇進(jìn)行藥物解毒、改變藥物靶標(biāo)和修復(fù)受損 DNA 等途徑產(chǎn)生的?；謴?fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性可能是提高順鉑抗腫瘤作用的新思路。

2.1 細(xì)胞內(nèi)順鉑的累積減少

2.1.1 攝入減少 銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（CTR1）和銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（CTR2）是介導(dǎo)順鉑在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被攝取的質(zhì)膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[19]。CTR1 位于腎小管細(xì)胞的基底外側(cè)，這是順鉑的攝取部位。順鉑引發(fā)CTR1 的快速降解，順鉑的流入減少，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)順鉑的抗性[20]。

與 CTR1 不同，CTR2 的缺乏可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)順鉑的攝取從而增強(qiáng)其對(duì)卵巢癌細(xì)胞的毒性。值得注意的是，CTR1 表達(dá)升高的卵巢癌患者對(duì)鉑類治療敏感，而CTR2 表達(dá)高的卵巢癌患者對(duì)順鉑不敏感[21]。

2.1.2 外排增加 大量抗癌藥物通過 ATP 酶結(jié)合盒（ABC）家族產(chǎn)生多藥耐藥性。多藥耐藥基因 1（MDR1）是 ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中研究最多的成員，對(duì)調(diào)節(jié)鉑類藥物的外排很重要。在宮頸癌 HeLa 細(xì)胞中，在順鉑刺激下，MDR1 表達(dá)迅速增加，從而降低順鉑的細(xì)胞毒性[22]。ATP7A/B 是銅轉(zhuǎn)運(yùn) ATP 酶，可調(diào)節(jié)人體組織中銅的穩(wěn)態(tài)。ATP7A/B 是鉑類藥物敏感性的重要決定因素。有研究表明，在致瘤成纖維細(xì)胞中下調(diào) ATP7A 可抑制腫瘤發(fā)生，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的化學(xué)敏感性。相反，ATP7A 表達(dá)的增加使卵巢癌 OV2008 細(xì)胞對(duì)鉑類藥物（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）產(chǎn)生耐藥[23]。此外，ATP7B 在幾種順鉑耐藥的癌細(xì)胞中高表達(dá)，且 ATP7B 的表達(dá)升高與耐藥性增加相關(guān)。

2.2 DNA 修復(fù)增加

在不同的 DNA 損傷修復(fù)（DDR）途徑中，核苷酸切除修復(fù)（NER）是去除臨床上廣泛應(yīng)用的鉑類抗癌藥物形成的鏈內(nèi) DNA 交聯(lián)的關(guān)鍵途徑。NER 主要負(fù)責(zé)修復(fù)大體積的共價(jià) DNA 錯(cuò)配。NER 過程涉及不同的結(jié)構(gòu)特異性 DNA 修復(fù)核酸內(nèi)切酶，在識(shí)別損傷后去除錯(cuò)配的短單鏈 DNA 片段，并用合成新的 DNA 鏈填充間隙[24]。NER 缺陷的細(xì)胞對(duì)鉑類藥物高度敏感，即 NER 與不同腫瘤類型的順鉑耐藥性密切相關(guān)。大量研究支持這個(gè)觀點(diǎn)，并在卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌中得到證實(shí)。在順鉑耐藥腫瘤中已經(jīng)注意到 NER 成分如 XPA、ERCC1 或 ERCC1-XPF 復(fù)合物的過度表達(dá)，NER 成分的高表達(dá)有助于增強(qiáng) DNA 修復(fù)。此外，ERCC1 是 NSCLC 患者中基于順鉑的輔助治療中最有用的抗性標(biāo)記[25]，且低水平的 ERCC1 與順鉑治療的 NSCLC 患者的總體存活率高相關(guān)。

錯(cuò)配修復(fù)（MMR）途徑是另一種 DNA 修復(fù)機(jī)制，可在 DNA 復(fù)制過程中處理 DNA 雙螺旋上堿基對(duì)的錯(cuò)誤插入和缺失[26]。與 NER 類似，MMR 相關(guān)蛋白主要包括mutS 同源物 2（MSH2）和 mutL 同源物 1（MLH1），均與順鉑耐藥性有關(guān)。在肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌細(xì)胞中，MSH2 的敲低降低了順鉑的敏感性，MSH2 的低表達(dá)與使用順鉑治療的患者的生存率較低相關(guān)[27]。此外，MLH1 的過表達(dá)增加了子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[28]。

順鉑引發(fā)的 DNA 損傷也可以通過修復(fù)雙鏈斷裂的同源重組機(jī)制來消除。該系統(tǒng)由兩種關(guān)鍵基因編碼，即乳腺癌 1 號(hào)基因（BRCA1）和乳腺癌 2 號(hào)基因（BRCA2），它們?cè)谶z傳性乳腺癌和卵巢癌中經(jīng)常發(fā)生突變。BRCA1 已經(jīng)被用作對(duì)鉑類療法的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物[29]。

2.3 對(duì)抗順鉑毒性

還原型谷胱甘肽（GSH）、金屬硫蛋白（MT）和其他具有親核特性的細(xì)胞質(zhì)“清除劑”對(duì)順鉑具有螯合作用，從而減少了順鉑的積累和細(xì)胞毒活性。GSH 是細(xì)胞中維持氧化還原狀態(tài)的含量最豐富的抗氧化劑，GSH 過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥[30]。與正常 A549 腫瘤細(xì)胞相比，在鉑抗性 A549 腫瘤細(xì)胞上觀察到 GSH 的增加[31]。抑制 GSH 的表達(dá)可使膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)順鉑敏感，而 N-乙酰半胱氨酸（GSH 誘導(dǎo)劑）可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[32]。

與 GSH 相似，MT 過表達(dá)與順鉑耐藥性相關(guān)[33]。除了 GSH、MT 之外，富含半胱氨酸的低分子蛋白質(zhì)是另一種關(guān)鍵的解毒劑，通過隔離和排泄有毒金屬以發(fā)揮其解毒作用。

2.4 細(xì)胞凋亡的逃逸

順鉑誘導(dǎo)不可修復(fù)的 DNA 損傷，激活具有促凋亡作用的多分支信號(hào)傳導(dǎo)通路，順鉑的耐藥性與這種復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)組成部分的遺傳和表觀遺傳改變有關(guān)。其中，最主要的機(jī)制是 TP53 的失活。據(jù)報(bào)道，攜帶野生型 TP53 的卵巢癌患者比 TP53 突變的患者更有可能從基于順鉑的化學(xué)療法中獲益[34]。

Bcl-2 蛋白家族由抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1）以及促凋亡分子（如 Bax、Bak 和 BH3 結(jié)構(gòu)域分子）組成。Bcl-2 與 Bax 蛋白在細(xì)胞中的比例是決定細(xì)胞凋亡敏感性的重要因素之一。癌癥患者中，Bcl-2 水平高于 Bax 時(shí)，抗凋亡作用可被上調(diào)，使得癌細(xì)胞缺乏細(xì)胞凋亡能力，從而能夠逃避凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性[35-36]。

2.5 長(zhǎng)鏈非編碼 RNA與順鉑耐藥

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類長(zhǎng)度超過 200 nt 的 RNA 分子，它們并不編碼蛋白。研究表明， lncRNA 在多種腫瘤細(xì)胞中均異常表達(dá)，并通過多種機(jī)制進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。lncRNAs 可以從表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平表達(dá)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。一些 lncRNA 分子，如 UCA1、HOTAIR、AK126698、MEG3、H19 和 ROR 等已被證實(shí)與順鉑的耐藥有關(guān)。UCA1 在舌鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)顯著增強(qiáng)，UCA1 基因敲除后可顯著增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[37]。亦有研究顯示，HOTAIR 介導(dǎo)的肺腺癌順鉑耐藥機(jī)制可能是通過 p21 基因表達(dá)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和 G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，AK126698 通過 Wnt 信號(hào)通路調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌對(duì)順鉑耐藥。然而，肺腺癌順鉑耐藥的 lncRNA 有待進(jìn)一步挖掘，其機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[38]。

2.6 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與順鉑耐藥

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞分化為運(yùn)動(dòng)的間充質(zhì)細(xì)胞并增強(qiáng)細(xì)胞侵襲性的過程。腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性與 EMT 的發(fā)展密切相關(guān)。Cx 基因，包括 Cx43，是腫瘤抑制基因。Cx43 在順鉑耐藥的 A549 細(xì)胞（A549/CDDP）中高表達(dá)可逆轉(zhuǎn)間充質(zhì)表型，使得 A549/CDDP 細(xì)胞對(duì) CDDP 再度敏感[39]。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 SOX8 蛋白的過表達(dá)誘導(dǎo)了舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥[40]。

2.7 熱休克蛋白促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥

熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一類廣泛存在的、用來保護(hù)機(jī)體自身的熱應(yīng)激蛋白質(zhì)，其與腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥性密切相關(guān)。HSP90 抑制劑能增強(qiáng)順鉑對(duì)轉(zhuǎn)移性膀胱癌 BCIC 的細(xì)胞毒性[41]。抑制 HSP70 的表達(dá)，亦可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞 HeLa229 的凋亡，提高宮頸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。在卵巢癌 CI3K 及 OV2008 細(xì)胞內(nèi) HSP27 基因表達(dá)的強(qiáng)弱可影響其對(duì)順鉑的敏感度，敲除 HSP27 基因可提高卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[42]。

2.8 自噬影響腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性

細(xì)胞自噬參與生物的生長(zhǎng)以及發(fā)育過程，細(xì)胞自噬異常易引起腫瘤發(fā)生。有研究報(bào)道，自噬相關(guān)蛋白 ATG9a、ATG7 等的表達(dá)可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性[43-44]。

3 結(jié)語(yǔ)

順鉑以其抗瘤譜廣、療效顯著成為治療多種實(shí)體瘤的臨床一線用藥。近年來，隨著對(duì)順鉑研究的不斷深入，其在細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)和耐藥機(jī)制也越來越明確，改變單一通路無(wú)法恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。針對(duì)順鉑的作用靶點(diǎn)和耐藥機(jī)制，我們可以通過尋找順鉑的佐劑，對(duì)順鉑相關(guān)的信號(hào)通路產(chǎn)生激活或者抑制作用來提高腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性。順鉑未來也可能與其他類型的療法（例如放療、其他化療、靶向療法、免疫治療等）組合使用，增加順鉑的細(xì)胞毒性或補(bǔ)償?shù)挚箼C(jī)制，進(jìn)而使順鉑在臨床上產(chǎn)生更高的應(yīng)用價(jià)值。

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·協(xié)會(huì)之窗·

藥品安全合作聯(lián)盟召開換屆會(huì)議

日前，藥品安全合作聯(lián)盟（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)盟）第二屆換屆會(huì)在京舉行。聯(lián)盟秘書長(zhǎng)張文虎主持會(huì)議，名譽(yù)理事長(zhǎng)白慧良、理事長(zhǎng)李少麗，副理事長(zhǎng)張耀華、張冀湘、潘廣成、康韋、吳朝暉、陳仙霞、付明仲、曹立亞、張曉樂等參加了會(huì)議。中國(guó)藥學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)非處方藥物協(xié)會(huì)、中國(guó)中藥協(xié)會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)、南方所、北京醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)、中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥信息學(xué)會(huì)、中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)、廣東省食品藥品打假協(xié)會(huì)等派代表參加了會(huì)議。受新冠肺炎疫情影響，本次會(huì)議采用視頻會(huì)議的形式召開，部分人員在中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)會(huì)議室參加了此次會(huì)議，成員單位的到會(huì)率超過80%。

會(huì)議聽取了聯(lián)盟第二屆理事會(huì)理事長(zhǎng)李少麗關(guān)于本屆理事會(huì)三年來的工作匯報(bào)，并由白慧良名譽(yù)理事長(zhǎng)對(duì)本次換屆情況進(jìn)行了說明，選舉產(chǎn)生聯(lián)盟第三屆理事長(zhǎng)，最后由新任理事長(zhǎng)潘廣成提出了新一屆理事會(huì)的工作思路和規(guī)劃。

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.016

“十三五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)（2018ZX09711001-009-003）

劉秀均，Email：liuxiujun2000@163.com

2020-01-14