張 楊，殷諾雅，楊仁君，梁小星，王維娜，郭 恒，沈 素（.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥學部，北京 00050；2.中國科學院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境化學與生態(tài)毒理學國家重點實驗室，北京 00085；3.中國科學院大學資源與環(huán)境學院，北京 00049）

慢性乙型肝炎（乙肝）病 毒（hepatitis B virus，HBV）感染是嚴重危害人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題，中國是慢性HBV感染的高發(fā)區(qū)。據(jù)流行病學調(diào)查顯示，我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者約2000萬例[1]。2014年中國一項流行病學調(diào)查顯示，育齡女性HBV感染率在6%～8%[2]。妊娠合并CHB易導致原有肝病加重、妊娠并發(fā)癥及病死率升高；同時還會對圍產(chǎn)期HBV的傳播及母嬰結局產(chǎn)生重大影響[3]。

母嬰傳播是HBV感染的主要途徑之一，主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，大多是在分娩時新生兒接觸HBV陽性母親的血液和體液所致[2]。盡管我國自2010年采用聯(lián)合免疫策略后已顯著降低了HBV母嬰傳播率，但仍有5%～10% HBsAg陽性母親所分娩的新生兒發(fā)生免疫失敗[4]。而新生兒一旦感染HBV，90%以上會發(fā)展為慢性HBV感染[2]。研究表明，妊娠女性高病毒載量是HBV母嬰傳播的高危因素，HBV DNA水平較高（＞106IU·mL-1）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播[5]。在HBV陽性孕婦中，高病毒載量的可達14.8%～54.8%[6]。因此，有必要在妊娠期通過有效、安全的抗病毒治療來降低高病毒載量母體血清HBV DNA水平，從而降低胎兒感染HBV的風險。

目前，臨床使用的抗乙肝病毒藥物包括干擾素和核苷（酸）類似 物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）。妊娠期母體特異的免疫狀態(tài)、藥物對胎兒及母體的安全性等問題無疑增加了抗HBV治療的困難。干擾素包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素，由于抗病毒應答率低（＜20%），且可抑制胎兒生長，因此不推薦在妊娠期使用[7]。目前上市的NAs有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯，該類藥物具有對HBV抑制率高、使用方便、不良反應少等優(yōu)點，在臨床上應用較廣。然而，NAs的大型臨床試驗均將妊娠期女性排除在外，因此也未被批準在這類人群中使用，目前也缺乏在妊娠女性中開展某種NAs安全性的大規(guī)模前瞻性研究。然而慢性HBV感染的育齡期女性在妊娠期可能需要繼續(xù)使用NAs治療，使用NAs治療的女性也可能出現(xiàn)意外懷孕，因此迫切需要了解NAs在妊娠患者中的安全性。為此，本文就NAs在妊娠期乙肝患者中的安全性研究進展進行了歸納和總結，旨為臨床治療和相關研究提供參考。

1 拉米夫定

拉米夫定是第一個被批準用于抗HBV的NAs，美國FDA將其歸為妊娠C級藥物。最初人們擔憂妊娠期使用拉米夫定可能會對胎兒產(chǎn)生不利影響，因為在臨床前的動物實驗中發(fā)現(xiàn)拉米夫定可透過妊娠家兔和大鼠的胎盤[8]。研究[8]表明，大鼠和家兔口服拉米夫定（相當于成人劑量的約130和160倍）后，未觀察到致畸性；但家兔暴露劑量與人類相似時，有觀察到早期胚胎死亡。

拉米夫定可自由通過人體胎盤，羊水中的藥物濃度是母體血藥濃度的5倍[9]。這種高濃度拉米夫定暴露對胎兒的影響受到人們的廣泛關注。然而，由于拉米夫定在HIV陽性的妊娠女性中廣泛應用，盡管有一些不良事件的報道，但均與聯(lián)合使用其他藥物有關，并不能證實為拉米夫定單獨的作用[10]，因此，有學者嘗試將其用 于妊娠期慢性乙肝患者。2009年，Xu等[11]設計了一項隨機對照、雙盲、多中心的臨床研究，56例治療組女性自妊娠31周開始至產(chǎn)后4周每日服用拉米夫定100 mg，另有59例女性進行安慰劑對照治療，結果顯示，拉米夫定治療組未觀察到明顯不良事件發(fā)生。Brown等[12]開展的Meta分析納入了26項研究，共計3622例妊娠患者，研究結果顯示，與未進行抗病毒治療的對照組比較，拉米夫定治療組的新生兒先天畸形、早產(chǎn) 和Apgar評分無顯著差異。然而，Pan等[13]開展的研究表明，與未用藥的對照組比較，妊娠中期、妊娠晚期使用拉米夫定的治療組雖然在新生兒不良事件、出生體重、身高及Apgar評分方面無顯著差異，但160例治療組女性的新生兒出現(xiàn)了5例先天性缺陷；而89例未用藥的對照組女性的新生兒未出現(xiàn)先天性缺陷。目前，鑒于拉米夫定較高的羊水濃度，其在妊娠早期的臨床研究非常有限。Tomasiewicz等[14]報道了一例慢性乙肝患者由于意外懷孕在妊娠早期服用了6周的拉米夫定（日劑量為150 mg），其所產(chǎn)新生兒并未出現(xiàn)先天畸形和不良事件。He等[15]回顧性研究了產(chǎn)前篩查新診斷為慢性乙肝的27例女性在妊娠早期使用拉米夫定直至產(chǎn)后28周，結果表明，與未用藥的對照組相比，使用拉米夫定治療組在出生體重和身高、Apgar評分、不良事件及出生缺陷等方面均無顯著差異。

拉米夫定在妊娠女性HIV感染和HBV感染中已有廣泛應用。根據(jù)美國妊娠期抗病毒治療注冊中心（antiretroviral pregnancy registry，APR）報告的數(shù)據(jù)，妊娠早期暴露于拉米夫定4763例，出生缺陷數(shù)145，發(fā)生率為3.0%；妊娠中晚期暴露于拉米夫定7 326例，出生缺陷數(shù)209，發(fā)生率2.9%；目前的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)拉米夫定使用者所產(chǎn)新生兒畸形率增加[16]。由于在普通成人HBV感染治療中目前仍有一些不良反應出現(xiàn)，拉米夫定在妊娠期尤其是妊娠早期慢性乙肝患者中的安全性尚需更多大樣本研究。

2 阿德福韋酯

阿德福韋酯口服后在體內(nèi)快速轉化為阿德福韋發(fā)揮作用，美國FDA將其歸為妊娠C級藥物。動物研究結果表明，大鼠和家兔口服阿德福韋酯（相當于成人劑量的23倍和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用[8]。但妊娠大鼠靜脈注射阿德福韋酯（相當于成人劑量的38倍），胚胎毒性和胎鼠畸形的發(fā)生率增加；而在靜脈注射劑量相當于人體暴露量的12倍時，卻未見此不良影響[8]。在妊娠小鼠體內(nèi)腹腔注射阿德福韋后，出現(xiàn)了劑量相關的低出生體重、新生胎鼠死亡和嚴重的胸腺淋巴組織衰竭[17]。

目前缺乏阿德福韋酯在人類妊娠期使用的對照研究。根據(jù)APR報告的數(shù)據(jù)，妊娠早期、中晚期分別暴露于阿德福韋酯55例和2例，未發(fā)現(xiàn)嬰兒畸形[16]。由于目前阿德福韋酯在人類妊娠期的安全性數(shù)據(jù)較為匱乏，因此并不推薦其在妊娠期使用。

3 恩替卡韋

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，美國FDA將其歸為妊娠C級藥物。動物研究結果表明，大鼠和家兔口服恩替卡韋（相當于成人劑量的28倍和212倍），未發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性[8]。妊娠期大鼠服用劑量達到母體毒性劑量（超過成人劑量的2500倍）時，胎鼠發(fā)育表現(xiàn)為嚴重的智力遲緩；妊娠期家兔、大鼠的用藥量分別相當于成人劑量的883倍、3100倍時，可見胚胎毒性作用[8]。

目前缺乏恩替卡韋在人類妊娠期使用的對照研究數(shù)據(jù)。在日本，有一例女性在妊娠中期（孕第13周）連續(xù)服用恩替卡韋32 d的案例報道，最后所產(chǎn)新生兒并未出現(xiàn)畸形和異常[18]。根據(jù)APR報告的數(shù)據(jù)，妊娠早期暴露于恩替卡韋58例，發(fā)現(xiàn)2例嬰兒畸形；妊娠中晚期暴露于恩替卡韋2例，未發(fā)現(xiàn)嬰兒畸形[16]。鑒于目前恩替卡韋在人類妊娠期的安全性數(shù)據(jù)較少，因此并不推薦其在妊娠期使用。

4 替比夫定

替比夫定屬于胸腺嘧啶核苷類似物，美國FDA將其歸為妊娠B級藥物。以大鼠和家兔為模型進行的臨床前研究顯示，替比夫定可透過二者的胎盤屏障；在發(fā)育毒性研究中，大鼠和家兔分別暴露于 日劑量高達1000 mg·kg-1的替比夫定后，動物胚胎發(fā)育并未觀察到異常[2]。研究表明，家兔日劑量為1000 mg·kg-1時，流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率輕微增加[19]。

Han等[20]開展的一項前瞻性研究中，治療組135例患者從妊娠第20～32周開始給予替比夫定（日劑量為600 mg），結果顯示，與94例不接受藥物治療的對照組相比，替比夫定治療組在出生體重和身高、Apgar評分、不良事件等方面均無顯著差異，且隨訪也未發(fā)現(xiàn)新生兒在發(fā)育過程中有異常。Pan等[21]開展的前瞻性研究也取得了類似的結果。2016年一項Pooled分析[22]納入了18項研究，共計1739例妊娠患者，研究結果顯示，替比夫定治療組的的先天畸形率（3.6/1000）與未接受藥物治療的對照組先天畸形率（3.0/1000）無顯著差異。為了降低HBV母嬰傳播率，我國相關指南[2]推薦替比夫定可作為妊娠中晚期（孕24～28周后）抗HBV感染治療藥物之一。而該藥在妊娠早期的臨床研究數(shù)據(jù)相對較少。He等[15]回顧性研究了產(chǎn)前篩查新診斷為慢性乙肝的32例女性在妊娠早期使用替比夫定直至產(chǎn)后28周，結果表明，與未用藥的對照組相比，替比夫定治療組在出生體重和身高、Apgar評分、不良事件及出生缺陷等方面均無顯著差異。

根據(jù)APR報告的數(shù)據(jù)，妊娠早期暴露于替比夫定61例，發(fā)現(xiàn)2例嬰兒畸形；妊娠中晚期暴露于替比夫定11例，未發(fā)現(xiàn)嬰兒畸形[16]。目前，替比夫定是亞太地區(qū)、美國和加拿大等地專業(yè)指南推薦的妊娠期可選用的抗HBV感染治療藥物之一[23]。然而，Liu等[24]在研究中觀察到86例曾經(jīng)或妊娠早期服用替比夫定的女性，6.7%出現(xiàn)死胎或流產(chǎn)、1.1%出現(xiàn)異位妊娠；52例新生兒中，先天畸形率為3.8%；雖然該研究存在未設立對照組的缺陷，但其研究結果仍需要引起我們的關注。

5 替諾福韋酯

替諾福韋酯口服后可快速水解為替諾福韋發(fā)揮藥效，美國FDA將其歸為妊娠B級藥物[25]。研究顯示，替諾福韋可以透過妊娠恒河猴的胎盤屏障；妊娠恒河猴在妊娠第20～150 d期間皮下注射替諾福韋，胚胎發(fā)育正常，總體體重、頭臀長和胎猴骨孔隙度低于年齡相當?shù)膶φ战M[26]。以恒河猴為模型的動物實驗[26]顯示，孕期給予高劑量的替諾福韋酯（日劑量30 mg·kg-1）不會影響胚胎在子宮內(nèi)生長；即使在妊娠早期、妊娠中期給予替諾福韋酯，超聲檢查結果顯示胚胎發(fā)育也正常。臨床前研究分別給予大鼠和家兔高達人類劑量的14倍和19倍劑量，未見替諾福韋對生育力和胚胎有影響[8]。

替諾福韋可通過被動擴散的方式透過人體的胎盤屏障，臍帶血和母親血漿的藥物濃度比為0.6～1.0[27]。Pan等[28]開展的一項隨機、雙盲研究共納入200例研究對象，分為替諾福韋酯用藥組（孕30～32周至分娩后4周）和未抗病毒治療組，研究結果提示從孕周、分娩方式、出生體重和身高、Apgar評分、28周嬰兒的體重、身高及頭圍等方面比較新生兒和嬰兒的生長發(fā)育，兩組間無顯著差異。Chen等[29]開展的研究納入了118例研究對象，從孕30～32周開始，56例對照組女性不給予藥物治療，62例試驗組女性給予替諾福韋酯（日劑量300 mg）直至產(chǎn)后4周，研究結果顯示兩組新生兒出生時Apgar評分均正常，均未發(fā)現(xiàn)顯著的先天出生缺陷；兩組在早產(chǎn)率及0、6個月、12個月的生長發(fā)育指標、血鈣和血肌酐方面均無顯著差異。一項Meta分析[12]納入了4個關于替諾福韋酯的臨床研究，結果顯示，與未進行抗病毒治療的對照組比較，替諾福韋酯治療組的新生兒先天畸形、早產(chǎn)和Apgar評分無顯著差異。

根據(jù)APR報告的數(shù)據(jù)，妊娠早期暴露于替諾福韋3229例，發(fā)現(xiàn)嬰兒出生缺陷75例，發(fā)生率為2.3%；妊娠中晚期暴露于替諾福韋1480例，發(fā)現(xiàn)嬰兒出生缺陷30例，發(fā)生率為2.0%；與未暴露者相比，替諾福韋暴露人群的出生缺陷發(fā)生率并未增加[16]。鑒于其良好的安全性數(shù)據(jù)，多國指南均推薦替諾福韋酯可在妊娠晚期服用以降低HBV母嬰傳播率[23]。然而，也有研究[30]表明妊娠期應用替諾福韋酯，其新生兒會出現(xiàn)骨密度減低，這種骨密度減低是否會影響其身高或增加骨骼疾病的發(fā)生率尚無長期隨訪的資料。

6 展望

女性在抗HBV治療期間意外妊娠，往往面臨著在妊娠期間是繼續(xù)治療還是停止治療的艱難抉擇，此時需要綜合權衡對母體和胎兒的影響。從母體的角度考慮，需要關注停止治療對肝病本身預后是否有不利影響；從胎兒的角度考慮，需要關注治療藥物的暴露量對胚胎發(fā)育是否有毒性風險。目前尚未批準任何HBV治療藥物用于妊娠期，但替諾福韋酯、替比夫定和拉米夫定在妊娠期乙肝患者中臨床使用的研究數(shù)據(jù)逐年增多。然而，相關研究多為回顧性研究或小樣本前瞻性研究，尚無妊娠期使用NAs抗病毒治療安全性的大樣本臨床研究；研究時限多集中在妊娠中后期，對妊娠早期使用NAs抗病毒治療的研究較少。

2003年起，APR以自愿報告的方式開始收集妊娠期抗HBV藥物暴露的新生兒先天畸形的信息，信息主要來源于相關的臨床研究和回顧性報告，為NAs在妊娠期的使用提供了部分參考信息。但是，該中心的數(shù)據(jù)也存在一定的局限性：1）收集的信息來源于自愿報告，而且這些信息未經(jīng)核實，沒法追溯和確認出生缺陷的診斷；2）雖然有新產(chǎn)兒出生缺陷的數(shù)據(jù)，但缺乏母體自然流產(chǎn)的數(shù)據(jù)；3）長期隨訪有限，無法獲知后期新生兒是否存在發(fā)育遲緩等情況。

目前而言，所有NAs在妊娠期使用仍然存在潛在的風險，只是部分藥物的安全性研究數(shù)據(jù)或使用經(jīng)驗相對充分?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，替諾福韋酯、替比夫定和拉米夫定是妊娠期相對風險較低的NAs。需要注意的是，雖然已有的研究暫時沒有觀察到上述藥物明顯的安全性問題，但考慮到多數(shù)研究關注的重點僅僅是藥物的致畸性且樣本量不大，我們?nèi)孕杈鐽As對孕婦及嬰兒的其他潛在風險，尤其是長遠的影響。因此，妊娠期使用NAs抗病毒治療的安全性仍需更多長期、大樣本、多中心的臨床試驗來進一步研究。