羅晴蓉 李運飛 邊 林 張麗芳

1)長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000 2)長治醫(yī)學(xué)院附屬長治市人民醫(yī)院，山西 長治 046000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)即各種原因引起的腦組織血供突然中斷，并由此發(fā)生缺血缺氧性壞死，進而呈現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的一組臨床綜合征。其發(fā)病率偏高，約占腦卒中的69.6%～70.8%，具有高發(fā)和易復(fù)發(fā)的特點，嚴(yán)重威脅人們的健康[1]。所有AIS患者均應(yīng)及時識別、治療，這需要臨床醫(yī)師及所有醫(yī)療機構(gòu)密切配合、熟練掌握AIS救治方法。目前臨床上常用的醫(yī)治措施有溶栓、抗血小板藥物及血管內(nèi)治療等，其中rt-PA靜脈溶栓治療(intravenous thrombolysis，IVT)是一種高效并普遍適用于AIS患者的治療方法，rt-PA是一種血栓溶解藥物，其主要成分是糖蛋白，擁有526個氨基酸，纖維蛋白主要與其賴氨酸殘基結(jié)合，并將與纖維蛋白聯(lián)結(jié)的纖溶酶原激活為纖溶酶，而纖溶酶是溶解血栓的主要成分，因此達到血流再通的目的。所以rt-PA在AIS患者救治過程中具有很大優(yōu)勢，IVT不僅具有方便、快捷的優(yōu)點，還可以及時恢復(fù)患者腦血流灌注，盡量挽救患者神經(jīng)功能缺損癥狀，對于改善病情有很大幫助。但IVT仍存在一定風(fēng)險，可導(dǎo)致HT，輕則出現(xiàn)皮下出血，嚴(yán)重者出現(xiàn)內(nèi)臟及顱內(nèi)出血，更嚴(yán)重時則會給患者帶來生命危險。從而限制了IVT的臨床應(yīng)用[2]。因此接診AIS患者早期合理的預(yù)測靜脈rt-PA溶栓預(yù)后具有重要意義，不僅可以及時挽救患者生命，還能夠改善患者預(yù)后。這就需要通過大量臨床實踐來實現(xiàn)，只有提高臨床醫(yī)師決策、預(yù)判能力才能更大化使患者從中獲益。

1 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的機制

溶栓后繼發(fā)出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)目前被廣泛接受的定義為：腦梗死后初次頭顱CT/MRI未見出血，復(fù)查頭顱CT/MRI時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血[3]，或依據(jù)初次頭顱CT/MRI能夠明確的出血性梗死[4]。大腦的微血管完整性在很大程度上取決于以下3個組成部分：即由內(nèi)皮細(xì)胞形成的血管壁；內(nèi)皮緊密連接提供的血腦屏障(blood brain barrier，BBB)；以及襯有內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜[5]。IVT后HT發(fā)生的病理生理機制較為復(fù)雜，國內(nèi)外暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為rt-PA誘導(dǎo)產(chǎn)生HT破壞的主要結(jié)構(gòu)是基底膜[6]，AIS后缺血使內(nèi)皮細(xì)胞受損、基底膜降解，致使神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)及機能破壞，血液內(nèi)的成分(包括血細(xì)胞)逐漸滲出，從而導(dǎo)致HT。再灌注損傷(reperfusion injury，R/I)發(fā)生在嚴(yán)重腦損傷和血管損傷后血管重建延遲時，因此當(dāng)氧合血恢復(fù)時，缺血損傷增加。R/I可增加病灶大小，加重血屏障破壞，導(dǎo)致腦水腫和出血。炎癥是腦卒中后R/I發(fā)生的主要機制。腦卒中后免疫反應(yīng)包括膠質(zhì)細(xì)胞異常活化、外周血白細(xì)胞浸潤、腦缺血細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)分子。參與這種反應(yīng)的炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和一些免疫分子效應(yīng)物，如基質(zhì)金屬蛋白酶-9、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、一氧化氮和活性氧[7]，在介導(dǎo)對腦毛細(xì)血管的基底層的侵襲中起主要作用[8]。此外溶栓、抗血小板、抗凝等藥物的運用，可破壞凝血系統(tǒng)功能而增添HT的風(fēng)險[9]。

2 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素

為了盡量防止IVT后HT發(fā)生，眾多學(xué)者及團隊針對能夠影響HT的危險因素進行了研究，但結(jié)果并不完全相同。既往研究發(fā)現(xiàn)，IVT后HT的危險因素包括：年齡、入院時美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分 (National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、入院高血糖水平、早期血壓升高、接受溶栓時間窗、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、凝血功能異常等[10-14]。近年來關(guān)于IVT后HT的相關(guān)危險因素有了許多新發(fā)現(xiàn)：王彩玲等[15]研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前收縮壓、總膽固醇(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(APoB)、D-二聚體(DD)、血小板分布寬度、鈉離子與IVT后繼發(fā)HT有關(guān)，而LDL-C、DD則是IVT后繼發(fā)HT的獨立危險因素；YU等[16]研究發(fā)現(xiàn)病變側(cè)的動脈鈣化體積與IVT后HT有關(guān)。鈣化血管的數(shù)量越多，預(yù)后不良的風(fēng)險就越大；WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)吸煙、活化部分凝血活酶時間延長、低纖維蛋白原水平和低血小板計數(shù)與IVT后HT風(fēng)險相關(guān)。GE等[18]研究發(fā)現(xiàn)溶栓后2 h NIHSS評分及心房顫動是IVT后HT的危險因素，年齡、高脂血癥不是HT顯著的獨立預(yù)測因子，但與IVT后HT相關(guān)。SZEGEDI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PAL-1 5G/5G基因型與IVT后繼發(fā)HT顯著相關(guān)。EI等[20]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死體積與溶栓后HT顯著相關(guān)，劉勇林[21]等發(fā)現(xiàn)不對稱皮層血管征可以預(yù)測急性腦梗死IVT后HT。

3 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測模型

盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多可能與HT相關(guān)的因素，但單個危險因素仍缺乏相關(guān)證據(jù)來預(yù)測HT的風(fēng)險。長期以來，主要依賴臨床經(jīng)驗辨別腦卒中后HT的高危個體，缺乏客觀依據(jù)。要提高預(yù)測的準(zhǔn)確度需研發(fā)綜合的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險預(yù)測模型(量表)。既往研究出多個模型用于預(yù)測IVT后HT的發(fā)生。常用的包括：HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS、ISCORE、DRAGON、SPAN-100、THRIVE等，這些模型大部分來自西方國家。

3.1常用預(yù)測模型

3.1.1 溶栓后出血(hemorrhage after thrombolysis，HAT)模型：HAT模型是2008年LOU等[22]應(yīng)用美國國立神經(jīng)疾病及卒中研究院(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)數(shù)據(jù)庫制定的HT預(yù)測模型，其納入了400例AIS后溶栓患者。該模型變量包含：溶栓前 NIHSS評分、入院時基線血糖≥11.1 mmol/L或者既往糖尿病史、初次頭顱CT明顯低密度灶。其優(yōu)點是實用、快速、易于復(fù)制且可對IVT后HT進行合理的危險分層，該模型第一次納入影像學(xué)檢查作為標(biāo)準(zhǔn)，缺點是研究病例數(shù)過少。

3.1.2 多中心卒中調(diào)查(multicenter stroke survey，MSS)模型：MSS模型是2008年由CUCCHIARA等[23]利用多中心rt-PA卒中調(diào)研小組的數(shù)據(jù)研發(fā)的預(yù)測模型，該模型納入1205例患者，其外部驗證ROC 曲線下面積為 0.69。該模型變量包括：年齡>60歲、NIHSS評分>10、葡萄糖>8.325 mmol/L、血小板計數(shù)<150 000個/mm3。其優(yōu)勢在于預(yù)測變量簡單、易于收集，不足之處為缺少影像資料。

3.1.3 SEDAN (baseline blood sugar，early infarct signs，hyper dense cerebra lartery sign on admission CT，age，NIHSS on admission，SEDAN)模型：SEDAN 模型是2012年由芬蘭以及瑞士研究者[24]納入赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院的974例患者制訂的預(yù)測模型。其外部驗證中ROC下面積為 0.77。此模型變量包含：基線血糖值、年齡、基線 NIHSS 評分、大腦中動脈的高密度征、CT的初期缺血征象。該模型納入了影像學(xué)因素，然而樣本量較小。

3.1.4 卒中安全治療及癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(safe implementation of treatments in stroke，SITS)模型：SITS模型是2012年基于歐洲(瑞典、英國等)數(shù)據(jù)庫共納入31672例病例建立的預(yù)測模型[25]，該模型受試者 ROC 曲線下面積為0.70。該模型變量包括：體重、年齡、基線 NIHSS、基線血糖值、基線收縮壓、溶栓時間窗、溶栓前抗血小板聚集藥物使用狀況、既往高血壓病史。該研究涵蓋內(nèi)容比較全面，但無影像學(xué)資料。

3.1.5 GRASPS(glucose at presentation，race，age，sex，systolic blood pressure at presentation，severity of stroke at presentation，GRASPS)模型：GRASPS模型是2012年由加拿大與美國學(xué)者共同制訂的預(yù)測模型[26]，該研究共納入10 242例患者，其在外部驗證中 ROC 曲線下面積為 0.68。該模型變量包括：性別、年齡、種族、基線血糖水平、基線收縮壓水平和基線 NIHSS評分。其研究內(nèi)容劃分較為細(xì)致，該模型提出了性別、種族差異，但同時忽略了影像學(xué)因素。

3.1.6 IScore(ischemic stroke predictive risk score，IScore)模型：IScore模型是加拿大學(xué)者研發(fā)用于AIS患者入院后早期預(yù)測短期和長期死亡風(fēng)險(30 d和1 a)的模型[27]，同時該模型也能預(yù)測靜脈溶栓后臨床結(jié)局和出血風(fēng)險，可指示臨床治療決策，分值越低，溶栓預(yù)后越好，出血可能性越小。該模型變量包括：年齡、性別、卒中嚴(yán)重性、卒中亞型、危險因素(房顫、慢性心衰、心梗史、當(dāng)前吸煙)、伴隨疾病(癌癥、腎臟透析)、院前殘疾、入院時血糖。該模型涵蓋內(nèi)容全面，不足之處仍缺乏影像學(xué)資料。

3.1.7 血管事件健康風(fēng)險匯總評分(totaled health risks in vascular events score，THRIVE)：THRIVE[28]最初主要用于評估IVT后患者的臨床結(jié)局及死亡風(fēng)險。2013年FLINT等[29]利用來自于VISTA(虛擬國際卒中試驗檔案)的患者驗證了此評分對IVT后HT有較好的預(yù)測效果。此模型變量包括：NIHSS評分、年齡、高血壓病、糖尿病、心房顫動。該模型操作簡便，但涵蓋變量較少。

3.1.8 使用年齡和NIHSS評分的卒中預(yù)后(stroke prognostication using age and nih stroke scale，SPAN-100)模型[30]：SPAN-100模型的研究對象源自NINDS數(shù)據(jù)庫，包含2個變量：NIHSS評分及年齡，兩項相加≥100分為陽性，<100分為陰性，以預(yù)測溶栓后臨床反應(yīng)和HT的風(fēng)險。該模型使用方便，但涉及變量過少。

上述預(yù)測模型均可能存在涉及因素不全、樣本量不夠等方面的問題，在此基礎(chǔ)上，近幾年衍生出了幾種新的預(yù)測模型，以期更加全面的預(yù)測溶栓后出血風(fēng)險。

3.2新預(yù)測模型

3.2.1 意大利的STARTING-SICH諾模圖：STARTING-SICH諾模圖[31]是2017年CAPPELLARI等在一個大的SITS-ISTR隊列中開發(fā)和內(nèi)部驗證的第一個諾模圖，用于預(yù)測IVT后HT的風(fēng)險。該模型變量包含：溶栓開始時間、年齡、收縮壓、NIHSS評分、血糖值、單用阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷合用、華法林治療(INR<1.7)、當(dāng)前梗死征象、高密度動脈征。該模型涵蓋變量廣泛，但由于華法林治療的患者被排除在靜脈溶栓研究的主要試驗之外，因此在這一人群中發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的絕對風(fēng)險仍存在爭議，仍需進一步驗證。

3.2.2 泰國SICHscore模型：SICHscore模型[32]是2017年LOKESKRAWEE等在西方各個國家預(yù)測模型基礎(chǔ)上建立的預(yù)測模型，該模型共納入1172例患者。其變量包括：瓣膜性心臟病、使用阿司匹林、溶栓前收縮壓≥140mmHg、NIHSS評分(10～20分、>20分)、血小板計數(shù)<2.5×105cell/mm3、溶栓期間靜脈內(nèi)使用降血壓藥物。該模型來源于泰國，旨在為東南亞國家提供更可靠的預(yù)測模型，但此模型仍缺乏影像學(xué)資料。

3.2.3 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院MODEL模型[15]：MODEL模型[15]是王彩玲等對盛京醫(yī)院行IVT的AIS患者出血轉(zhuǎn)化危險因素進行統(tǒng)計后擬合的新預(yù)測模型，其變量包括：溶栓前 NIHSS評分、LDL-C、DD。此模型操作便捷，但該研究僅為一個單中心回顧性研究，樣本量較少，并且單一評估指數(shù)可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，仍需要加大樣本量進一步確認(rèn)。

3.2.4 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院腦梗死患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血列線圖模型[33]：靜脈溶栓后顱內(nèi)出血列線圖模型[33]是在2019年收集?？卺t(yī)院行IVT患者的臨床資料，利用Logistic回歸分析整合出AIS患者IVT后HT的獨立危險因素，新建的列線圖預(yù)測模型，該模型綜合評估腦梗死患者IVT后顱內(nèi)出血的發(fā)生率，能夠提高對AIS患者IVT后繼發(fā)HT的診斷效能。其變量包括：年齡、給藥時間、大面積腦梗死、溶栓前NIHSS評分、溶栓時合并用藥、腦白質(zhì)疏松癥。該模型簡單易懂，仍需臨床大量驗證。

4 各預(yù)測模型的臨床運用

AIS患者靜脈rt-PA溶栓后HT的產(chǎn)生有多種要素造成，除以往公認(rèn)的危險因素外，目前已有越來越多的學(xué)者提出新的危險因素，表明控制HT的發(fā)生仍需要不斷探索、綜合考慮。每一個HT預(yù)測模型的提出必須經(jīng)過大量臨床驗證，有許多學(xué)者對這些模型進行了驗證，但所得結(jié)論不一，LOKESKRAWEE等[32]認(rèn)為，SICHscore預(yù)測效果優(yōu)于HAT、MSS、SITS、SEDAN、GRASPS；MISAR等[34]研究發(fā)現(xiàn)HAT、DRAGON模型具有最高的預(yù)測價值；VANHOOFF等[35]研究發(fā)現(xiàn)MMS、HAT、SITS、IScore、SEDAN、和GRASPS評分在臨床實踐中均具有足夠的預(yù)測價值；SUNG等[36]認(rèn)為，HAT、SITS均能合理預(yù)測HT，GRASPS和SPAN-100預(yù)測能力較差；王彩玲等[15]等比較了MODEL、MSS、GRASPS、THRIVE，發(fā)現(xiàn)預(yù)測能力由強至弱為：MODEL、THRIVE、MSS、THRIVE。各個溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型效能不一，目前仍無法評判出最優(yōu)預(yù)測模型，這需要繼續(xù)大量臨床驗證找到預(yù)測價值更高的模型，在此基礎(chǔ)上建立更加完善的預(yù)測模型指導(dǎo)臨床工作。