曹志剛 馮海霞 李亞斌 馬中睿 李 姣 王紅霞 楊佳麗 陳 寧

甘肅省康復中心，甘肅 蘭州 730000

重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury，STBI)[1]后患者病死率和致死率均高，救治成功的患者中仍有70%伴有昏迷及嚴重的意識障礙，給患者、其家庭和社會造成了巨大的負擔。最常見的STBI后遺癥包括運動和認知障礙以及意識障礙，其康復是一個熱門的醫(yī)學和社會問題[2]。隨著醫(yī)學水平的發(fā)展和新的研究理論與康復方法的不斷更新，STBI患者的生理病理狀態(tài)在臨床上得到改善，但是后期促進伴有意識障礙患者的促醒及意識恢復更為重要。促進腦損傷后意識障礙患者功能恢復的干預措施有藥物、物理療法、神經調控和功能神經外科等方法[3-4]。盡管在治療嚴重創(chuàng)傷性腦損傷的效果方面取得了重大進展，但目前尚無系統(tǒng)的治療和康復標準。侵入性和非侵入性神經調節(jié)在神經和精神疾病治療中的應用呈指數級增長，人們對非侵入性神經調節(jié)也越來越重視[5]。非侵入性神經調節(jié)技術如重復性經顱磁刺激和經顱直流電刺激等，在改善抑郁癥癥狀、疼痛、失語癥、運動障礙、卒中、多發(fā)性硬化癥、癲癇、意識障礙、阿爾茨海默癥、耳鳴、精神分裂癥、藥物濫用、成癮等神經和精神疾病中的治療潛力[6-7]。神經調節(jié)的治療研究也取得了一定的進展，從既往的單個大腦區(qū)域為目標靶點的刺激已經轉換到整個大腦網絡為目標的整體調控治療，進一步對顱腦損傷后的大腦整體神經恢復起到了更好的促進作用[8]。此外，無創(chuàng)神經調節(jié)中的積極臨床效果可能是由相關的腦網絡和刺激目標之間的復雜相互作用造成的，非侵入性神經調控技術在促進患者意識水平恢復方面得到了一定的應用[9]。因此侵入性和非侵入性神經調控技術的治療作用在STBI后伴有意識障礙的患者中具有重要的臨床應用價值[10]。本文對基于神經調控機制的重型顱腦損傷后意識障礙促醒治療研究進展進行綜述。

1 中樞神經調控技術

1．1腦深部電刺激(deepbrainstimulation，DBS)DBS系統(tǒng)通過外科手術植入的電極組成，電極與一個脈沖發(fā)生器相連，脈沖發(fā)生器通常位于鎖骨下方，其目的是向組織中傳入電流，電荷流產生的電場作用于附近軸突的膜離子通道使神經元去極化[11]?；咨窠浌?jié)是位于大腦底部的神經元核，可以整合處理主要來自大腦皮質的感覺輸入，以在腦損傷后的運動和認知功能中進行神經調節(jié)[12]。通過深部腦刺激促進了基底神經元的活動與代謝，增加全腦網絡的神經元活性，最后使其受影響的功能得以恢復[13]。認知控制還依賴于前額皮質(PFC)投影到腹側內囊/腹側紋狀體(VCVS)中的區(qū)域。WIDGE等[14]證明了DBS的部分作用在VCVS可以通過PFC來增強認知控制提高人類受試者在認知中的表現(xiàn)，同時還能增加內側和外側PFC的波(5～8 Hz)振蕩。因此DBS對顱腦損傷后伴有意識障礙患者的意識水平恢復具有一定的促進作用。

1．2經顱磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)TMS是利用電磁感應原理，磁信號可以無衰減地透過顱骨在大腦中產生足夠的電場，能夠讓神經元產生動作電位而刺激腦神經組織[15]，可以達到調控皮層興奮性的作用。最小意識狀態(tài)(MCS，minimally conscious state)患者在接受rTMS治療后患者大腦網絡的有效連通性明顯增強，從而證明rTMS可能改善MCS患者的意識水平[16]。NARO等[17]報道，經使用10HZrTMS刺激患者背外側前額葉區(qū)，rTMS誘導出一個短暫的大腦功能連接的顯著改善，部分患者恢復了皮層區(qū)域的神經網絡連通性，神經性行為變化水平提高。RUIZ等[18]研究證明TMS有利于意識障礙患者運動功能和促醒的恢復治療，還可進一步了解大腦維持意識的能力及皮層整合和皮層分化之間的聯(lián)系。SHIN等[19]發(fā)現(xiàn)，10HZrTMS治療能改善腦損傷后意識障礙患者的皮質興奮性及功能網絡重組，對意識障礙患者有可能的促醒作用。TMS對意識障礙患者的促醒作用也可能促進神經元之間的軸突修復，通過激活受損腦區(qū)的神經元和周圍神經通路的代償作用使大腦各腦區(qū)重新連接恢復[20]。

1．3經顱直流電刺激(trans-cranialdirectcurrentstimulation，tDCS)tDCS是由緊貼于頭皮對應的大腦功能區(qū)的電極產生微弱直流電(通常1～2.5 mA)，通過去極化或超極化靜息膜電位調節(jié)神經元自發(fā)放電速率從而改變大腦皮質興奮性和影響局部腦血流[21]。重型顱腦損傷后意識障礙是由局部病灶所導致的繼發(fā)性顱腦損傷后影響腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)，而保持腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)和腦血流量(CBF，cerebral blood flow)是防治和減少繼發(fā)性腦損傷的關鍵[22]。ZHENG等[23]報道tDCS可調節(jié)區(qū)域腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)變化，還可以改變皮質興奮性。因此對于重度顱腦損傷、腦卒中后等大腦網絡、CBF/CPP功能下降或失調導致的意識障礙患者而言，tDCS是一種有效的治療手段。

1．4經顱交流電流刺激(transcranialalternating-currentstimulation，tACS)tACS是一種非侵入性的腦刺激技術，采用振蕩電刺激，促進特定頻段的神經活動，加強對皮質神經振蕩活動的增強和可塑性以及形成大規(guī)模的皮質-皮質下神經網絡的連接[24]。NARO等[25]應用tACS調節(jié)伽馬帶的大腦神經振蕩模式，以評估意識障礙患者的剩余大腦網絡連接，tACS能夠特異性地調節(jié)所有MCS參與者和部分UWS患者的大規(guī)模皮層有效連接和興奮性，雖然tACS在每次實驗過程中或實驗結束后都沒有引起昏迷恢復量表(CRS-R)的顯著變化，但腦電圖參數發(fā)生了一些變化。

2 外周神經調控技術

2．1迷走神經電刺激(vagusnervestimulation，VNS)VNS系統(tǒng)是由一個脈沖發(fā)生器、一個刺激電極組成，脈沖發(fā)生器通過導線到達刺激電極向迷走神經周期性的發(fā)出電脈沖，陰極感應產生動作電位激活多種神經元，還可以通過各種途徑傳播到大腦[26]。與丘腦-皮質軸對意識的重要作用相一致，研究[27]表明在局限于刺激期的深部丘腦刺激后，患者行為反應性增強。在此，筆者提出以迷走神經刺激為基礎，激活丘腦皮質網絡。迷走神經攜帶軀體和內臟傳出神經和傳入神經其分布在整個中樞神經系統(tǒng)。無論是單突觸還是通過孤束核(NTS)，迷走神經還直接調節(jié)腦干的活動，并通過NTS到達中縫背核、丘腦、杏仁核和海馬體。在人類中，迷走神經刺激增加了前腦、丘腦和網狀結構的新陳代謝[28]。最近一項研究[29]表明，外科迷走神經刺激具有調節(jié)大規(guī)模人類大腦活動和緩解意識障礙的治療潛力。同年另一項研究顯示，經皮無創(chuàng)耳廓迷走神經刺激改善一個意識障礙患者病例的臨床情況和大腦功能網絡[30]。這些結果表明，刺激迷走神經促進了皮層信號的傳播，并引起大腦代謝活動的增加，從而導致行為改善。因此，加強對大腦的迷走神經刺激輸入有助于恢復意識，即使處于植物狀態(tài)多年之后[31]。

2．2正中神經電刺激(mediannervestimulation，MNS)MNS是一種無創(chuàng)神經調節(jié)療法，其使用一對固定在腕部皮膚上的扁平金屬圓盤電極產生電場，并通過神經軸突產生電流[32]，也就是通過自下而上的神經傳導機制，MNS可以調控大腦神經元的可塑性。正中神經電刺激雖然屬于周圍電刺激，但在國外已經有多個研究證明正中神經電刺激對意識障礙患者或持續(xù)植物狀態(tài)下的患者，有較好的促醒作用[33]。針對大面積腦梗死引起的意識障礙患者采用正中神經電刺激治療，可以起到很好的促醒作用，最終使患者各項功能得到改善并減少并發(fā)癥。

3 其他神經調控技術

3．1低強度聚焦超聲(lowintensityfocusedultrasound，LIFU)研究發(fā)現(xiàn)聲能會影響細胞電興奮組織的活動，包括肌肉、周圍神經和中樞神經系統(tǒng)[34]。LIFU技術可以在不影響介入組織的情況下，通過人類顱骨聚焦于大腦深層結構，同時還可以顯示出較高的大腦空間精度。也可以在沒有損傷的情況下誘導大腦神經元興奮或者抑制[35]。2017年，SANGUINETTI等[36]在健康志愿者的右額下回(rIFG)中發(fā)現(xiàn)，LIFU刺激后大腦中的有關情緒調節(jié)的功能網絡發(fā)生了明顯的變化，首次證明了LIFU神經調節(jié)影響人類神經網絡活動。

3．2硬膜外皮質刺激(extraduralcorticalstimulation，ECS)硬膜外皮質刺激技術可以在不損傷大腦神經組織和引起大腦出血等情況下，可以安全準確地達到長期刺激大腦受損部位的目的，從而促進大腦神經細胞的興奮性增加大腦局部腦血流量?？梢杂行Ц纳颇X卒中后患者的運動、精神意識水平[37]。目前認為硬膜外皮質刺激的可能機制如以下幾點：(1)促進神經可塑性性，硬膜外皮質刺激可以長期持續(xù)地對大腦皮質進行興奮、抑制調節(jié)。COLMENREZ等[38]研究發(fā)現(xiàn)硬膜外皮質刺激后的大腦皮質、神經膠質細胞(GFAP/星形膠質細胞和小膠質細胞)發(fā)生顯著效應，神經元數量顯著增加。(2)有利于病灶周圍的結構功能代償：刺激后大腦受損區(qū)域的神經網絡可以加強與周圍大腦網絡之間的神經側路聯(lián)系，促進神經元突觸信息傳遞增強，增加周圍幸存皮質的神經細胞數量，進而增加神經營養(yǎng)因子的分泌[39]。(3)增強大腦神網絡的整體水平：大腦中的神經傳導并不是某個單一的神經傳導通路，而是通過大腦整體之間的信息傳遞與協(xié)助進行的。然而硬膜外皮質刺激就可以達到“激活大腦神經網絡”的潛在作用[40]。(4)增加大腦皮質區(qū)域向下傳導的感覺輸入、通過半球間抑制達到雙側大腦半球功能的平衡等。

4 總結與展望

目前，針對重型顱腦損傷后意識障礙患者的促醒治療在神經調控方面雖然取得了一定的治療效果，但國內外研究現(xiàn)狀暫時還沒有一套成熟的治療體系，多數治療仍采用綜合的康復治療手段。對于近幾年新出現(xiàn)的康復治療技術和方法仍需要進一步更精準的去評估其療效，探討其治療機制。顱腦損傷后的意識障礙嚴重阻礙了患者的康復進程及今后的生活水平。對于這類患者要聯(lián)合神經電生理及神經影像學檢查做到客觀精準的評估后，結合目前的神經調控技術，在必要的藥物基礎上制定具體的治療刺激方案并聯(lián)合傳統(tǒng)的康復治療手段，最終致力于形成完整的康復治療體系，為腦損傷后伴有意識障礙患者的康復治療發(fā)揮重要作用。