馬新強(qiáng) 趙 默 甄恩迪 武樹(shù)超

1)南陽(yáng)市中心醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000 2)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473000

癲癇是腦神經(jīng)元異常放電引起的慢性神經(jīng)疾病，多表現(xiàn)為感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知損傷等，屬于神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病和多發(fā)病。據(jù)調(diào)查[1]顯示，中國(guó)每年新發(fā)癲癇病例約40萬(wàn)，且多數(shù)為癲癇部分發(fā)作患者。癲癇給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)估計(jì)全球癲癇疾病費(fèi)用總額占所有疾病費(fèi)用的1%，在精神類疾病中僅次于抑郁、酒精中毒和腦血管病。4～8歲是癲癇高發(fā)年齡，且女孩發(fā)病率高于男孩，青春期以后發(fā)病率又逐漸降低[2]。癲癇的病情復(fù)雜，極易反復(fù)發(fā)作，兒童處于大腦發(fā)育成熟階段，癲癇發(fā)作導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于病理狀態(tài)，嚴(yán)重影響腦功能發(fā)育和損傷認(rèn)知功能[3]。目前，癲癇疾病的治療主要以藥物控制為主，其治療目的不僅需要減少癲癇發(fā)作頻率和程度，更需改善認(rèn)知功能，保證治療的安全性[4]。70%癲癇患者在接受有效的藥物治療后能夠進(jìn)入緩解期，但依然存在約1/3患者需要通過(guò)手術(shù)或聯(lián)合用藥控制疾病進(jìn)展。丙戊酸鈉和托吡酯是目前應(yīng)用最為廣泛的廣譜抗癲癇藥物，但臨床上多采用單一用藥方案，關(guān)于聯(lián)合用藥的研究相對(duì)較少[5]。

雖然癲癇治療方案和藥物在不斷更新，但癲癇的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，多項(xiàng)細(xì)胞因子參與該病的發(fā)生過(guò)程，檢測(cè)各生物學(xué)指標(biāo)變化有助于判斷疾病的治療情況。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神經(jīng)及其內(nèi)分泌細(xì)胞中一種特異性烯醇化酶，具有調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程的作用，可作為判斷神經(jīng)損傷程度的參考物。癲癇發(fā)作過(guò)程中神經(jīng)系統(tǒng)異常放電，造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，NSE被大量釋放引起血中水平升高[6]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，高水平Hcy能夠削弱血管內(nèi)皮上一氧化氮的活性，提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，影響腦內(nèi)皮細(xì)胞的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[7]。神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)是廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)多肽，具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，參與神經(jīng)元放電活動(dòng)的調(diào)控過(guò)程[8]。本研究選取2017-01—2018-12南陽(yáng)中心醫(yī)院診治的102例部分發(fā)作性癲癇患兒，分析丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療小兒部分發(fā)作性癲癇的臨床效果，觀察其對(duì)患者腦電圖、血清NSE、Hcy、NPY水平及患兒認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國(guó)際抗癲聯(lián)盟關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床癥狀和CT等檢查確診；(2)年齡5～16歲，意識(shí)清晰；(3)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)作2次以上；(4)首次接受治療，臨床資料完整；(5)患兒家屬自愿加入并積極配合研究，簽署知情同意書；(6)研究資料經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)智力障礙、精神類疾病及顱內(nèi)占位病變患兒；(2)心、肝、腎等功能障礙者；(3)言語(yǔ)表達(dá)障礙，不能獨(dú)立完成量表評(píng)定者；(4)已接受抗癲癇治療，或未按要求接受藥物治療者；(5)既往存在藥物過(guò)敏史患兒。

1．2治療方法單藥組給予丙戊酸鈉(四環(huán)制藥，H20010595)，初始1周按20 mg·kg-1·d-1給藥，1周后調(diào)整為30 mg·kg-1·d-1，根據(jù)患兒癥狀可酌情調(diào)節(jié)藥物劑量，共服用3個(gè)月。聯(lián)合組給予丙戊酸鈉的同時(shí)加用托吡酯(西安楊森，H20020555)，初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，之后根據(jù)患兒病情每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，最大劑量為4.0～8.0 mg·kg-1·d-1，共服用3個(gè)月。

1．3觀察指標(biāo)

1．3．1 腦電圖情況：檢測(cè)治療前后腦電圖指標(biāo)，根據(jù)癲癇放電指數(shù)改變判斷腦電圖改善情況，正常：無(wú)癲癇樣放電情況；好轉(zhuǎn)：癲癇樣放電減少50%以上；無(wú)效：癲癇樣放電減少，但減少幅度小于50%；加重：癲癇樣放電次數(shù)增加。

1．3．2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集治療前后患兒空腹靜脈血4 mL，按3 500 r/min離心分離血清，置于-20 ℃保存待檢。標(biāo)本采集后1周內(nèi)檢測(cè)血清NSE、Hcy、NPY水平，其中NSE、Hcy應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑購(gòu)自Sigma公司；NPY采用羅氏全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，相關(guān)試劑購(gòu)自上海泰康生物公司。

1．3．3 認(rèn)知功能狀況：采用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)評(píng)價(jià)治療前后患兒認(rèn)知功能，內(nèi)容包括視空間、注意、語(yǔ)言、定向、抽象思維等維度，共30分，分值越高說(shuō)明認(rèn)知功能越好。

1．4不良反應(yīng)記錄治療過(guò)程中2組頭暈、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

本例患者的臨床表現(xiàn)、心電圖特征以及病情進(jìn)展都符合de Winter綜合征的表現(xiàn)，在臨床工作中及時(shí)發(fā)現(xiàn)并深刻認(rèn)識(shí)這種特殊的心電現(xiàn)象，對(duì)挽救患者生命具有重要意義。該心電圖表現(xiàn)易被誤診為前壁心肌缺血，從而導(dǎo)致再灌注時(shí)間明顯延遲。因此，臨床醫(yī)生或心電圖工作者如果發(fā)現(xiàn)有此種心電圖特征，建議立即行急診冠脈造影及再灌注治療。

2 結(jié)果

2．12組腦電圖改善情況比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒腦電圖改善率為86.79%(46/53)，單藥組改善率為69.39%(34/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2．22組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較治療前，2組患兒血清NSE、Hcy、NPY水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，聯(lián)合組血清NPY水平高于單藥組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2．32組治療前后認(rèn)知功能情況比較治療前，聯(lián)合組與單藥組患兒各維度MoCA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒視空間、注意、語(yǔ)言、定向以及MoCA總分均顯著高于單藥組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組腦電圖改善情況比較 [n(%)]Table 1 Comparison of improvement of EEG in2 groups [n(%)]

表2 2組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較 (分，Table 2 Comparison of NSE，Hcy and NPY levels before and after treatment in 2

表3 2組治療前后認(rèn)知功能情況比較 (分，Table 3 Comparison of cognitive function before and after treatment in 2

2．42組不良反應(yīng)情況比較聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.98%(9/53)，單藥組為12.24%(6/49)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

癲癇是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)疾病，腦外傷、自身免疫紊亂、中樞神經(jīng)感染等均是癲癇發(fā)作的常見(jiàn)誘因[9-10]。兒童是癲癇的高發(fā)人群，小兒癲癇患病率是成人的10～15倍，且50%左右成人癲癇患者在小兒時(shí)期發(fā)病。癲癇反復(fù)發(fā)作不僅影響患兒生理和心理健康，同時(shí)會(huì)患兒家庭也帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[11]，因此選擇合理、正規(guī)的抗癲癇方案具有重要意義。

表4 2組不良反應(yīng)情況比較 [n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions in 2 groups [n(%)]

癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，神經(jīng)遞質(zhì)γ-羥基丁酸(GABA)表達(dá)失衡和部分神經(jīng)元興奮持續(xù)升高是癲癇發(fā)作的主要因素[12]。丙戊酸鈉是臨床治療癲癇的常用藥物，可通過(guò)降低神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平，阻礙神經(jīng)電流傳導(dǎo)；而丙戊酸鈉還可作用于GABA受體，抑制GABA與受體的結(jié)合，從而達(dá)到抗癲癇作用[13]。托吡酯屬于新型抗癲癇藥物，不僅能夠影響GABA活性，降低腦神經(jīng)生物電的傳導(dǎo)；還可以選擇性阻斷Na+和K+離子通道，避免離子在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外同步流動(dòng)，抑制異常腦電活動(dòng)的發(fā)生[14]。目前，雖已有研究闡述了丙戊酸鈉和托吡酯在癲癇治療方面的效果，但研究對(duì)象主要為成年人，且以單獨(dú)用藥為主，而關(guān)于兩者聯(lián)合用藥在小兒癲癇治療效果的報(bào)道較少[15-16]。

腦電圖是記錄顱內(nèi)局部神經(jīng)元放電活動(dòng)的可靠指標(biāo)，神經(jīng)元陣發(fā)性放電是癲癇發(fā)作的重要臨床表現(xiàn)[17]。認(rèn)知功能是評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)、記憶力、判斷力和社會(huì)活動(dòng)等功能的指標(biāo)依據(jù)，癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元異常放電，損害中樞神經(jīng)細(xì)胞，造成認(rèn)知功能障礙；抗癲癇藥物在抑制癇樣放電的同時(shí)也可能會(huì)對(duì)大腦正常生物放電活動(dòng)進(jìn)行抑制，進(jìn)而損害患者正常認(rèn)知功能。如何癲癇疾病治療過(guò)程中保護(hù)和改善認(rèn)知功能，逐漸受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，同時(shí)進(jìn)行了大量研究[18-20]。本研究顯示聯(lián)合組治療后腦電圖改善率可達(dá)80%以上，明顯高于單藥組；提示丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療能更有效改善部分發(fā)作性癲癇患兒腦電圖狀況。治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒視空間、注意、語(yǔ)言、定向、MoCA評(píng)分均明顯高于單藥組，說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能的改善程度優(yōu)于單獨(dú)用藥，其作用可能是由于聯(lián)合用藥能更有效抑制腦神經(jīng)異常放電活動(dòng)，糾正異常放電引起的神經(jīng)損傷，從而極大改善部分發(fā)作性癲癇患兒認(rèn)知功能。

癲癇發(fā)作會(huì)造成神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)損傷因子水平異常。NSE是糖酵解過(guò)程中的重要酶類，主要存在于神經(jīng)元及其內(nèi)分泌細(xì)胞中，參與糖酵解的調(diào)解過(guò)程，是神經(jīng)損傷的標(biāo)志物[21-22]。Hcy是一種含硫氨基酸，主要參與機(jī)體能量代謝和甲基化反應(yīng)過(guò)程。有研究[23]發(fā)現(xiàn)Hcy是神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)交流的關(guān)鍵載體，在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平與腦細(xì)胞功能存在密切關(guān)聯(lián)。NPY是神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在的多肽物質(zhì)，一方面能減少神經(jīng)元釋放谷氨酸，調(diào)節(jié)海馬區(qū)異常放電活動(dòng)；另一方面，NPY能降低神經(jīng)元細(xì)胞Ca+濃度，抑制神經(jīng)慢波發(fā)放，從而發(fā)揮抗癲癇作用[24-25]。本研究中治療后聯(lián)合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，血清NPY水平高于單藥組，而2組不良反應(yīng)情況無(wú)明顯差異，說(shuō)明丙戊酸鈉和托吡酯聯(lián)合用藥可有效改善癲癇引起的神經(jīng)損傷，其機(jī)制可能是聯(lián)合用藥對(duì)腦神經(jīng)異常放電的抑制作用較強(qiáng)，減少了癲癇發(fā)作次數(shù)，從而降低NSE、Hcy的表達(dá)和提高NPY水平。

丙戊酸鈉聯(lián)合托吡酯治療小兒部分發(fā)作性癲癇的效果顯著，可有效改善患兒腦電圖情況和認(rèn)知功能，降低血清NSE、Hcy、NPY表達(dá)，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究不足之處在于樣本量較少，且缺乏遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況觀察，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差。