尚小珂 陳澍 董念國(guó) 鐘良 王斌 朱達(dá) 宋光遠(yuǎn) 廖曼 張長(zhǎng)東

心力衰竭是各種慢性結(jié)構(gòu)性或非結(jié)構(gòu)性心臟病發(fā)展到后期的共同表現(xiàn)。美國(guó)現(xiàn)有620萬例心力衰竭患者群體，并且由于人口老齡化的不斷進(jìn)展發(fā)病率持續(xù)增加［1］。針對(duì)這些患者的不良預(yù)后，已經(jīng)有許多控制心力衰竭進(jìn)展和提高心力衰竭患者生存率的治療方法。近幾年，在指南的規(guī)范藥物治療下開始出現(xiàn)一些輔助器械治療（例如心臟再同步療法、植入式監(jiān)測(cè)器、心室輔助裝置）和心臟移植等［2］。盡管如此，還需要進(jìn)一步研發(fā)新的心力衰竭器械，以解決目前仍然較高的患者死亡率（高危亞組每年20%～25%）和大量的心力衰竭住院率（美國(guó)每年＞100萬人次）［1］。

心房分流術(shù)是一種治療心力衰竭的新方法。對(duì)于許多患者而言，臨床癥狀和心臟功能受損的主要決定因素是左心房壓力升高，這被認(rèn)為是各種心臟疾病狀態(tài)的“最終共同途徑”［3］。醫(yī)源性心房分流的理論依據(jù)是從先前的小房間隔缺損自然史研究中推斷出來的，可以減少靜息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)的左心房壓力，而不會(huì)顯著降低心輸出量或?qū)е掠倚氖宜ソ呋蚍蝿?dòng)脈高壓。根據(jù)需要可以為左心房減負(fù)，新的分流實(shí)際上可以作為壓力調(diào)節(jié)器［4］。自從先天性心臟病的發(fā)紺治療和嚴(yán)重的難治性肺動(dòng)脈高壓患者的姑息治療出現(xiàn)以來，已經(jīng)知道用于創(chuàng)建這種分流術(shù)的經(jīng)導(dǎo)管技術(shù)已有數(shù)十年。

心力衰竭中最常見為左心衰竭，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性勞力性呼吸困難，其原因在于左心前負(fù)荷增加、左心房及肺靜脈壓升高導(dǎo)致肺淤血［5］。早年在Lutembacher綜合征的患者中就已發(fā)現(xiàn)，二尖瓣狹窄合并房間隔缺損患者在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)是可以耐受的，通過房間隔缺損的左向右分流可以有效地降低左心房壓力過載，房間隔缺損的存在可對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效果［6］。Dorfs等［7］發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管楔壓每增加1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心力衰竭死亡率顯著增加9%（2%～11%）?；谏鲜鲅芯堪l(fā)現(xiàn)，房間隔造口/留孔術(shù)已在臨床上應(yīng)用了數(shù)十年之久，主要針對(duì)一些新生兒房間隔依賴性復(fù)雜先天性心臟病、終末期心肌病心力衰竭及體外膜肺氧合輔助者、肺動(dòng)脈高壓晚期右心衰竭患者等，并且已有房間隔造口球囊、開窗房間隔封堵器、房間隔支架等少量應(yīng)用于臨床，但長(zhǎng)期以來并無前瞻性對(duì)照研究，由于應(yīng)用的患者往往為心力衰竭終末期或?yàn)l死階段，該類手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及獲益一直存在爭(zhēng)議［8］。

充血性左心衰竭目前根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)分為射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFpEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值狀態(tài)的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），治療策略有明顯差異，其中HFpEF一直缺少能確切改善預(yù)后的藥物治療方案，多數(shù)臨床藥物僅局限于降低心率及血壓［9］。房間隔造口既往有少量臨床應(yīng)用，但術(shù)后3個(gè)月存在相當(dāng)高（約90%）的閉合率，無法適用于臨床患者［10］。至于多大的房間隔造口直徑最為適合患者血流動(dòng)力學(xué)改善，早期業(yè)內(nèi)無明確概念。目前，基于心力衰竭器械的發(fā)展和推動(dòng)，通過HFpEF患者的人體血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)用數(shù)學(xué)建模的方法研究發(fā)現(xiàn)，8～9 mm（0.5～0.6 cm2）是房間隔分流減壓的最佳值，可使靜息時(shí)左心房壓降低30%，運(yùn)動(dòng)時(shí)降低40%，而右心房壓和肺動(dòng)脈壓無增加，體肺分流量為1.2～1.4，保證左-右分流器的生理性心房壓力梯度為2～5 mmHg［10］。2014年Sndergaard等［11］發(fā)表的關(guān)于置入心房間隔分流器械（interatrial shunt device，IASD）的First-In-Man研究，共完成11例HFpEF患者，共觀察了1個(gè)月，患者的臨床癥狀、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、6 min步行試驗(yàn)及活動(dòng)耐量、N末端B型腦鈉肽前體、肺毛細(xì)血管楔壓、心輸出量等各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善，無嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡發(fā)生。該研究首次將心房間隔分流的概念應(yīng)用于HFpEF患者中，而且是首款永久置入性心房間隔分流器械。IASD裝置是由圍繞中央開窗的兩個(gè)左右心房鎳鈦合金圓盤組成，外徑為19 mm，中央通道是8 mm，手術(shù)通過經(jīng)皮股靜脈入徑置入16 F鞘管，在X線和心內(nèi)超聲或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)下在中部卵圓窩經(jīng)中隔穿刺后，將裝置的前后盤先后釋放使其雙盤面夾持在房間隔兩側(cè)，裝置部署后，左右心房之間有一個(gè)連接，通過壓差讓血流從左心房進(jìn)入右心房。REDUCE LAP-HF研究［12］（單臂試驗(yàn)、假手術(shù)組對(duì)照）共納入66例HFpEF患者，其中64例患者成功手術(shù)，并完成了1年隨訪，置入成功率高達(dá)97.0%（64/66），沒有大的操作不良反應(yīng)；1年隨訪依然顯示良好的結(jié)果，運(yùn)動(dòng)時(shí)肺毛細(xì)血管楔壓降低明顯。基于上述試驗(yàn)表現(xiàn)出的良好效果及安全性，Corvia公司的該產(chǎn)品IASD于2016年5月獲得了CE認(rèn)證，用于治療HFpEF和HFmrEF（左心室射血分?jǐn)?shù)值40%～55%）患者。2018年Kaye等［13］發(fā)表了REDUCE LAP-HF研究3年隨訪結(jié)果，根據(jù)該研究隊(duì)列的基線人口學(xué)和心血管狀況，薈萃分析全球組慢性心力衰竭評(píng)分預(yù)測(cè)死亡率為10.2/（100人·年），而該研究隊(duì)列觀察的死亡率為3.4/（100人·年）（3年隨訪期間共6例死亡），比全球組低33%（P=0.02）。REDUCE LAPHF Ⅰ研究［14］是一項(xiàng)二期、隨機(jī)、雙盲、假對(duì)照控制、多中心臨床試驗(yàn)，納入患者被隨機(jī)（1∶1）分為IASD組和假手術(shù)組，1個(gè)月隨訪結(jié)果顯示組間紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善的差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1年隨訪結(jié)果顯示，IASD組因心力衰竭導(dǎo)致的年住院率為0.22/（患者·年），假手術(shù)組為0.63/（患者·年）（P=0.06），試驗(yàn)第1年心力衰竭住院事件的累積發(fā)生率IASD組為19%，而假手術(shù)組為41%（log-rank P=0.08），全因死亡率IASD組（1/21，4.8%）與假手術(shù)組（3/22，13.6%）差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.61）。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審批的全球多中心、擴(kuò)大的關(guān)鍵性研究REDUCE LAP-HF Ⅱ研究（NCT03088033）已經(jīng)于2017年啟動(dòng)，其結(jié)果令人期待。

以色列V-WAVE公司開發(fā)了V-Wave房間隔分流裝置，第一代產(chǎn)品是沙漏狀鎳鈦框架，部分覆蓋了自膨脹聚四氟乙烯裙作為豬三葉心包瓣膜的錨，由prolene縫合線將其縫合在一起，瓣膜的作用是防止右至左心房血流（瓣膜縫合在分流器的右心房側(cè)，當(dāng)壓力梯度變?yōu)閺挠抑磷髸r(shí)瓣膜關(guān)閉）［15］。2015年EuroIntervention發(fā)表了V-Wave的第1例人體研究結(jié)果，患者為1例70歲HFrEF患者，左心室射血分?jǐn)?shù)35%，紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，手術(shù)獲得成功，效果良好［16］。2016年Lancet發(fā)表了關(guān)于V-Wave的初期研究結(jié)果，共10例HFrEF患者完成手術(shù)，隨訪3個(gè)月，顯示該裝置具有較高的置入成功率，且未見并發(fā)癥及死亡發(fā)生，患者臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善［17］。2018年Rodés-Cabau等［18］發(fā)表V-Wave治療36例HFpEF及HFeEF患者的1年隨訪結(jié)果，手術(shù)成功率為94.7%（36/38例），在1年隨訪時(shí)間內(nèi)，靜息體肺分流量從平均的1.2∶1降到了1.1∶1，14%患者沒有心房間血流，同時(shí)伴有生物瓣膜小葉的血管翳增厚和孔徑損失，血流受阻的原因是生物瓣膜小葉的血管翳滲透；V-Wave分流器置入3個(gè)月時(shí)所有患者分流仍然是明顯的，但到12個(gè)月時(shí)，有5例（5/36，13.9%）患者的V-Wave在瓣膜處發(fā)生了堵塞，另有13例（13 /36，36.1%）發(fā)生了狹窄。房間隔分流孔的長(zhǎng)期維持可能是患者長(zhǎng)期隨訪中判斷其臨床獲益的重要標(biāo)準(zhǔn)，因此其第二代產(chǎn)品將腰部瓣膜去掉，并增加了沙漏支架的覆膜面積，目前初步臨床結(jié)果也已公布［19］。進(jìn)一步的全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、擬納入500例紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)癥狀性心力衰竭患者，其關(guān)鍵性RELIEVE-HF研究已經(jīng)啟動(dòng)并招募了第一批患者，研究結(jié)果同樣值得關(guān)注。

Occlutech公司的心房流量調(diào)節(jié)器（atrial flow regulator，AFR）是一種鎳鈦合金網(wǎng)狀裝置，由兩個(gè)扁平圓盤和一個(gè)帶有中心開窗1～2 mm的連接頸組成，中心開窗可實(shí)現(xiàn)雙向流動(dòng)，開窗尺寸為4、6、8 mm或10 mm，在房間隔造口術(shù)后經(jīng)股靜脈入徑送入10～12 F輸送系統(tǒng)，其最早設(shè)計(jì)用于肺動(dòng)脈高壓晚期右心衰竭患者及Fontan術(shù)后靜脈循環(huán)衰竭患者。2015年P(guān)atel等［20］首次將AFR用于治療一位患有嚴(yán)重且不可逆的肺動(dòng)脈高壓、右心衰竭女性患者。2017年Rajeshkumar等［21］發(fā)表AFR用于治療12例肺動(dòng)脈高壓患者的6個(gè)月觀察研究。2018年Manuri等［22］完成2例Fontan術(shù)后患者的晚期開窗治療，其通過增加心房水平右向左分流來減輕患者的右心衰竭及體循環(huán)淤血水腫癥狀，但是右向左分流會(huì)明顯降低患者的體循環(huán)氧合狀態(tài)，如缺損過大則有性命之憂。該產(chǎn)品近期開始著手于左心衰竭患者的臨床試驗(yàn)性應(yīng)用。一項(xiàng)國(guó)際試驗(yàn)PRELIEVE trial正在進(jìn)行，招募30例有癥狀的心力衰竭（HFpEF或HFrEF）且在過去12個(gè)月有一次因心力衰竭住院的患者，目前已發(fā)表3個(gè)月初步結(jié)果，1年臨床結(jié)果有待公布［8］。

HFpEF患者的左心室舒張功能和順應(yīng)性降低，若負(fù)荷過重則會(huì)將一部分壓力轉(zhuǎn)化給心房和肺，從而導(dǎo)致肺靜脈壓力的上升，尤其是在運(yùn)動(dòng)過程中，患者很容易出現(xiàn)呼吸困難、活動(dòng)耐力下降等癥狀。心房分流術(shù)通過在房間隔上穿刺一個(gè)小洞，形成分流，從而減輕心房的壓力過載，可改善患者活動(dòng)耐量，降低紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)，降低再住院率及減少因心功能惡化導(dǎo)致的死亡，且已有的研究結(jié)果顯示其并不降低反而增加了心輸出量［14］。由于目前主流心力衰竭器械治療方式價(jià)格均十分昂貴，國(guó)內(nèi)推廣較為緩慢。大量心力衰竭患者沒有得到有效治療，生存率低，迫切需要經(jīng)濟(jì)、安全、有效的治療辦法。使用房間隔分流裝置進(jìn)行的心房分流術(shù)這一新興的技術(shù)方向有效性和安全性良好，適應(yīng)證廣泛，價(jià)格預(yù)計(jì)遠(yuǎn)較傳統(tǒng)心力衰竭器械便宜，容易推廣，這項(xiàng)技術(shù)或許能成為心力衰竭尤其是HFpEF治療中的一個(gè)重要里程碑［23］。這一領(lǐng)域目前國(guó)內(nèi)已有包括杭州德諾和武漢唯柯兩家公司開發(fā)出了同類產(chǎn)品，并先后進(jìn)入了臨床早期可行性研究階段，前者通過直徑可調(diào)式支架進(jìn)行射頻消融打孔的方式，房間隔沒有置入物，后者則通過改進(jìn)器械的可回收、可更換性能進(jìn)一步改善了這項(xiàng)技術(shù)的安全性和可靠性。未來這一方向有望成為心力衰竭的一種安全有效并改善廣大患者生存現(xiàn)狀的治療方式。