李旭娟，蔣斌勛，胡華，蔡巍

（樹蘭（杭州）醫(yī)院，浙江 杭州 310003）

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epato lenticular degeneration，HLD），又稱“Wilson病”，該疾病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。銅離子蓄積于體內(nèi)，在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起肝硬化進(jìn)行性加重、錐體外系癥狀、腎損害、精神癥狀及角膜色素沉著等并發(fā)癥，早期積極治療可減輕各器官損害[1]。本病臨床表現(xiàn)多樣化，早期無特異性表現(xiàn)，誤診率高，如不及時治療可導(dǎo)致死亡。現(xiàn)以抑郁為首發(fā)癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃?例作如下報道。

1 病例介紹

患者，女，30歲，因“情緒欠佳、反應(yīng)遲鈍伴睡眠差1年余前”于2020年3月23日入本院。1年前因工作壓力大，漸起情緒及睡眠欠佳，做事興趣下降，反應(yīng)遲鈍，外院診斷為抑郁癥，給予文拉法辛膠囊及喹硫平等藥物治療，療效欠佳。本院以抑郁癥收住入院。患者反應(yīng)遲鈍，無法控制自己的身體，刷牙、說話、吃飯、走路均遲緩，自我評價低，有消極想法，因不能勝任工作而辭職在家。入院體檢：呼吸17次/min，脈搏 104次/min，體溫 36.4℃，血壓 110/78mmHg，無疼痛，意識清，精神軟，心肺無殊，腹軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常，四肢無明顯水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢肌張力高呈齒輪樣，右上肢輕微姿勢性震顫，四肢腱反射未引出，雙側(cè)巴氏征（-），雙側(cè)指鼻試驗（-）。精神檢查：意識清，定向全，問答切題，接觸對答合作，語音正常，語速慢，衣著適時，生活自理。邏輯思維正常，未引出幻覺及妄想。計算能力下降，智能正常，注意力欠集中，記憶力正常?；颊咔楦谢顒优c內(nèi)心體驗協(xié)調(diào)一致，但情緒低落，興趣和精力下降，反應(yīng)遲鈍，睡眠障礙，意志活動減退，有消極想法，自知力完整。輔助檢查：超敏C反應(yīng)蛋白（+），白細(xì)胞計數(shù)升高（10.4×109/L），中性粒細(xì)胞升高（占 72.5%）。銅藍(lán)蛋白（CER）＜0.023g/L降低。 生化全套：AST/ALT降低（0.8），γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）升高（49U/L），總膽汁酸（TBA）升高（28.1μmol/L），高密度脂蛋白（HDL）升高（2.45mmol/L）。24小時尿量 1.2L，尿銅升高（398.4μg/24小時）。頭顱 MR平掃＋增強＋彌散（3.0T）示：兩側(cè)外囊缺血性改變，兩側(cè)半卵圓中心及兩側(cè)額頂葉散在少許缺血性改變。 超聲示肝彌漫性病變。凝血功能常規(guī)檢查+D-二聚體：凝血酶時間升高（17.7秒），纖維蛋白原降低（1.89g/L）。入院后發(fā)現(xiàn)患者日常動作極緩慢，追問病史發(fā)現(xiàn)患者2019年1月因習(xí)慣性流產(chǎn)在外院確診為肝豆?fàn)詈俗冃裕枚€丁二酸膠囊、肝豆靈片、谷胱甘肽片、葡萄糖酸鋅片驅(qū)銅治療后痊愈，順產(chǎn)一女嬰，后未復(fù)查。結(jié)合本次病史、體格檢查及實驗室檢查，入院診斷考慮為肝豆?fàn)詈俗冃运戮裾系K （抑郁綜合征），肝豆?fàn)詈俗冃运洛F體外系損傷，肝硬化。聯(lián)合會診后予二巰丁二酸膠囊2片、2次/d，肝豆靈片4片、3次/d，谷胱甘肽片2片、3次/d，葡萄糖酸鋅片4片、3次/d驅(qū)銅治療；美多巴片1/4片、2次/d逐漸加量控制錐體外系反應(yīng)；彌可保針0.5μg靜脈輸注，1次/d，營養(yǎng)神經(jīng)；米那普侖片25mg，2次/d抗抑郁治療，并給予護(hù)胃、補液等營養(yǎng)支持治療。患者情緒有所好轉(zhuǎn)，但運動癥狀改善不明顯，言語、動作、反應(yīng)仍明顯遲緩，洗漱時間延長達(dá)1小時，吞咽困難，飲水嗆咳，抑郁情緒更明顯。行腦深部電刺激術(shù)（Deep Brain Stimu1ation，DBS）治療后患者運動癥狀明顯好轉(zhuǎn)，日常生活速度基本正常，手無震顫，抑郁情緒明顯改善。遂安置腦深部永久起搏器，術(shù)后予利奈唑胺+美羅培南預(yù)防感染，甲強龍抗排異，并給予護(hù)胃補液等對癥治療。術(shù)后患者無頭暈、頭痛等不適，無明顯發(fā)熱及排異反應(yīng)。復(fù)查微量元素銅（Tu）11.88mmoL（正常），微量元素鐵（Fe）降低（6.01mmoL）。24 小時尿銅294μg，24小時尿量2.8L，較入院時降低，銅藍(lán)蛋白：0.02g/L，DBS顱腦MR定位成功。四肢肌力V級，肌張力無明顯改度。開機后病情穩(wěn)定，停用美多巴治療。出院隨訪3個月無明顯錐體外系反應(yīng)，無不良反應(yīng)，情緒穩(wěn)定，工作自如。2020年7月病情波動，表現(xiàn)為步態(tài)緩慢、反應(yīng)遲鈍、進(jìn)食困難、尿頻，患者較恐懼，擔(dān)心手術(shù)失敗，調(diào)節(jié)儀器參數(shù)刺激模式、電壓、頻率和脈寬等參數(shù)后至目前情緒穩(wěn)定，無運動障礙，能正常生活和工作。

2 討論

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD），又稱“威爾遜?。╓ilson’s disease，WD）”，是一種由于常染色體肝豆?fàn)罨颍ˋTP7B基因）突變導(dǎo)致銅代謝障礙引起的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病[2]。絕大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見兩代連續(xù)發(fā)病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，編碼一種1411個氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或消失，使血清銅藍(lán)蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，過量的銅在體內(nèi)蓄積，俗稱“銅中毒病”。根據(jù)《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》[3]可以明確診斷。本病雖為罕見病，但在中國較多見，同時也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵要早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。該病因早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，易誤診。韓命龍等[4]回訪56例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊甙l(fā)現(xiàn)，首次就醫(yī)誤診率高達(dá)73.5%，其中誤診為帕金森氏病11例、急性肝炎6例、舞蹈病8例、腎炎5例、精神分裂癥4例、抑郁癥3例。肝豆?fàn)詈俗冃员憩F(xiàn)主要分為肝型和腦型，大多數(shù)病例表現(xiàn)為肝型，如出現(xiàn)急性或慢性肝炎、肝硬化、暴發(fā)性肝功能衰竭等。本例屬于腦型，影響舌肌功能會造成咀嚼慢、吞咽困難、言語含糊、聲音低下、流口水，以及精神癥狀方面表現(xiàn)為抑郁、注意力下降、記憶力減退，嚴(yán)重者發(fā)展為癡呆。

治療以肝移植或終生藥物治療為主[5]，肝型患者行肝臟移植手術(shù)治療效果較好，腦型及其他類型主要以藥物治療為主，效果欠佳，預(yù)后較差。近幾年來，隨著DBS在治療帕金森病上獲得成功[6-7]，該技術(shù)也應(yīng)用于治療肝豆?fàn)詈俗冃阅X型，但目前研究較少。有報道顯示，針對藥物治療效果不佳的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊卟捎肈BS治療難治性震顫和肌張力障礙療效明確[8-9]。

在國外，DBS用于治療帕金森已有大約50年的歷史。DBS是通過立體定向方法進(jìn)行精確定位、在腦內(nèi)特定的靶點植入刺激電極進(jìn)行高頻電刺激，從而改變相應(yīng)核團(tuán)興奮性以達(dá)到改善帕金森癥狀、控制癲癇發(fā)作、緩解疼痛的一種神經(jīng)外科療法[10]。近年來，DBS不僅在帕金森治療方面取得了較好的療效，在強迫癥、神經(jīng)性厭食癥、難治性抑郁癥[11]等精神疾病方面也同樣具有優(yōu)勢。本例在常規(guī)驅(qū)銅、抗抑郁、抗帕金森等藥物治療后效果欠佳，神經(jīng)癥狀逐漸加重，故采用了DBS治療?；颊吒味?fàn)詈俗冃运录毙藻F體外系損傷臨床表現(xiàn)為肌張力障礙，是腦基底節(jié)區(qū)域發(fā)生病變，也就是“豆?fàn)詈俗冃浴保蔬x擇丘腦底核作為腦深部電刺激靶點。開機后即停用帕金森藥，術(shù)后恢復(fù)快，無明顯不良反應(yīng)，患者抑郁情緒也隨之改變。這一結(jié)果提示DBS可以快速、有效地改善患者肌張力障礙和精神癥狀。 DBS是一項新的醫(yī)療技術(shù)，具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、可逆、可調(diào)節(jié)等優(yōu)點，對運動障礙的療效有目共睹，將來會越來越多地應(yīng)用于難治性、嚴(yán)重失能等精神疾病的治療中。但目前仍面臨著許多問題，如靶點的選擇及靶點的精準(zhǔn)定位較困難，遠(yuǎn)期療效也有待于進(jìn)一步觀察和考證。