肖乾坤，王曉倩，陳奎生，孫淼淼

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科、河南省腫瘤病理重點實驗室，河南 鄭州450052)

趨化因子是細胞分泌的細胞因子或信號蛋白，相對分子質量8 000～10 000，包含4個對其結構完整性至關重要的半胱氨酸殘基。根據(jù)這些半胱氨酸殘基的數(shù)量和排列方式的不同可將趨化因子分為4類：CC、CXC、XC和CX3C[1]。白介素-8(interleukin-8，IL-8)又稱為CXCL8，是CXC趨化因子亞家族一種典型的趨化性細胞因子，主要由單核巨噬細胞分泌。IL-8不僅在炎癥性疾病中廣泛存在，還參與到多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中。隨著近年來對IL-8研究的深入，有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌、結腸癌等腫瘤中IL-8表達較高，并且參與到腫瘤的發(fā)生、轉移和免疫逃逸過程中，針對IL-8信號傳導通路的藥物研究也取得了極大的進展[2-3]。本文主要從IL-8的來源，IL-8與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，IL-8與腫瘤治療等幾個方面進行綜述。

1 IL-8及其受體的結構與來源

1.1 IL-8的結構與來源IL-8最早在細菌脂多糖刺激后的單核巨噬細胞上清液中被發(fā)現(xiàn)，并于1987年正式命名為IL-8[4]。IL-8基因位于4q13-q21區(qū)域，長度為5.1 kb，其蛋白相對分子質量約為8 000～10 000[5]。IL-8在生理狀態(tài)下幾乎檢測不到，但是當受到外界條件刺激時，其表達水平會迅速上調(diào)10～100倍[6]。IL-8主要由單核巨噬細胞分泌，成熟的 IL-8 根據(jù)其相對分子質量可分為4種，其中編碼72個氨基酸的IL-8活性最強。IL-8也可由其他細胞分泌，在合適的環(huán)境壓力等刺激下，多種細胞(如中性粒細胞、內(nèi)皮細胞、纖維細胞和一些腫瘤細胞)也能分泌IL-8[7]。

1.2 IL-8受體的結構與來源IL-8主要依賴于其與特定細胞表面G蛋白偶聯(lián)受體特異性結合發(fā)揮相應作用。IL-8受體主要分為2類：CXCR1和CXCR2。這2種受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，主要在內(nèi)皮細胞、上皮細胞、白細胞和神經(jīng)元細胞上表達，在某些腫瘤細胞和腫瘤相關間質細胞表面也有表達[8-9]。它們由相對分子質量59 000和67 000的2個亞單位組成，基因位于2q33-q36區(qū)域[10]。其中受體CXCR1可以結合IL-6和IL-8，受體CXCR2可以高效結合IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-7和IL-8等[11]。

2 IL-8與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

2.1 IL-8與腫瘤的發(fā)生炎癥是腫瘤發(fā)生的原因之一，不可控的炎癥反應往往與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，而IL-8是最常見的促炎因子之一，這可能預示著IL-8與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。細胞生存的微環(huán)境會受到炎癥因子的影響而發(fā)生改變，微環(huán)境的變化可能會導致細胞的異常增殖或致癌、抑癌基因的突變，進而引起腫瘤的發(fā)生[12]。

2.2 IL-8與腫瘤的發(fā)展IL-8與腫瘤細胞的增殖和轉移關系密切。腫瘤細胞的增殖和轉移是影響腫瘤患者生存期的重要原因之一，也是患者術后腫瘤復發(fā)的一個重要因素。尹德剛等[13]在對IL-8與肺腺癌關系的研究中指出，IL-8與瘤塊的大小和淋巴結的轉移程度均成正相關，這證實了IL-8能促進肺腺癌的發(fā)展過程；Jia等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的宮頸癌HeLa細胞相比，外源性IL-8處理的宮頸癌HeLa細胞的遷移和增殖效率有所提高。

IL-8與腫瘤血管生成關系密切。腫瘤組織中新血管的生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)的同時，也為腫瘤細胞的轉移提供了轉移通道。Jin等[15]發(fā)現(xiàn)，結直腸癌細胞分泌的IL-8能夠通過激活Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子3信號傳導通路，促進腫瘤血管生成，從而促進了腫瘤細胞在患者體內(nèi)的轉移。

IL-8與上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程關系密切。EMT過程與細胞的轉移和侵襲能力有關。龐雪利等[16]在對IL-8與EMT關系的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑促進乳腺癌細胞EMT的發(fā)生，提高乳腺癌細胞的轉移和侵襲能力。在對腎細胞癌的研究中也發(fā)現(xiàn)了IL-8通過激活蛋白激酶B細胞信號傳導通路促進EMT的證據(jù)[17]。這些證據(jù)都揭示了IL-8在某些腫瘤中能通過促進EMT影響腫瘤的發(fā)展。

IL-8與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中關系密切。由于MMPs能降解細胞外基質中的蛋白成分，在腫瘤的轉移中發(fā)揮重要作用。MMP-9可以通過激活血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體2信號傳導通路以及降解層黏連蛋白等基膜或基質外成分促進新血管生成和腫瘤的浸潤轉移[18-20]。IL-8可能通過上調(diào)MMP-9的表達參與到胃癌的轉移過程中，敲低IL-8受體的表達能下調(diào)MMP-9的表達，從而降低胃癌細胞的侵襲[21]。牟成金等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，敲低IL-8后乳腺癌細胞中MMP-2、MMP-9表達顯著降低，乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力也顯著降低。

3 IL-8與抗腫瘤治療

IL-8在某些腫瘤的發(fā)生和轉移中發(fā)揮著重要作用，靶向IL-8及其信號傳導通路治療相關腫瘤成為當今研究熱點之一。靶向IL-8治療腫瘤的基礎研究取得了豐碩的成果，抗IL-8藥物單獨使用或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在動物實驗和Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出有效性[23-24]。

3.1 IL-8與腫瘤細胞的免疫逃逸腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸的主要機制有2個，分別是髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressorcells,MDSC)的聚集和T細胞中程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)的信號傳導。MDSC被認為是腫瘤患者體內(nèi)重要的T細胞免疫抑制成分。研究[25]發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的IL-8有助于MDSC的趨化性募集及其功能調(diào)控。Asfaha等[26]發(fā)現(xiàn)在結腸癌中IL-8能將MDSC招募到腫瘤組織中，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。抑制IL-8的表達或阻斷IL-8信號傳導通路有利于減少MDSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集，能夠在一定程度上抑制腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，協(xié)助化療藥物或免疫細胞發(fā)揮免疫作用。Dominguez等[24]研究發(fā)現(xiàn)中和IL-8后能顯著減少腫瘤部位MDSC的募集，增強了三陰性乳腺癌細胞對自然殺傷細胞和抗原特異性T細胞發(fā)揮免疫效應的敏感性。

3.2 IL-8與化療隨著近年來化療藥物的廣泛使用，乳腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤的耐藥問題越來越突出，而在耐藥的多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了高水平表達的IL-8，中和IL-8后發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞對化療藥物的敏感性增加。Chen等[27]發(fā)現(xiàn)將骨髓間充質干細胞與急性髓系白血病細胞共培養(yǎng)后，能保護白血病細胞免受化療藥物依托泊苷引起的細胞死亡，此外還發(fā)現(xiàn)使用IL-8抗體抑制IL-8活性后，增加了白血病細胞對化療藥物依托泊苷的敏感性，細胞死亡增加，這說明了IL-8可以參與到腫瘤耐藥過程中。Pasquier等[28]在探究手術壓力影響卵巢癌細胞的化療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞的化療耐藥性通過自分泌IL-8環(huán)的建立而持續(xù)存在。還有研究[29-30]指出敲除IL-8基因后，鉑類藥物敏感株和耐藥株均表現(xiàn)出對鉑類藥物的敏感性增加，IL-8還可以通過調(diào)節(jié)耐藥相關基因和多種抗凋亡基因的表達介導腫瘤的耐藥。這些相關研究證實了IL-8在腫瘤細胞的耐藥過程中發(fā)揮著重要作用。

3.3 IL-8單克隆抗體與抗腫瘤治療為靶向阻斷IL-8信號傳導從而 抑制其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，IL-8單克隆抗體的研究成為近年的研究熱點，其中Humax-IL8和ABX-IL8研究較多。Dominguez等[24]研究發(fā)現(xiàn)使用Humax-IL8和多西紫杉醇的組合要比單獨使用其中一種藥物治療腫瘤效果更顯著，聯(lián)合治療方案顯著減少了三陰性乳腺癌腫瘤微環(huán)境中抑制性細胞的聚集，這提示Humax-IL8在腫瘤治療中能發(fā)揮抑癌作用。此外，已有學者[31]對Humax-IL8在局部晚期實體瘤患者Ⅰ期臨床試驗中的安全性及免疫檢測進行研究。有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，ABX-IL8在體內(nèi)試驗中能抑制腫瘤生長、血管生成和人黑色素瘤的轉移。Mian等[34]研究了ABX-IL8在體外和小鼠模型體內(nèi)對膀胱移行細胞癌生長的影響，結果發(fā)現(xiàn)，ABX-IL8阻斷IL-8可顯著抑制MMP-2和MMP-9的轉錄和表達，并且顯著抑制裸鼠原位模型中腫瘤的生長，這些結果提示ABX-IL8可作為一種治療膀胱癌和其他實體腫瘤的藥物。

3.4 沉默IL-8基因與抗腫瘤治療除常用的免疫療法之外，基因沉默治療在多種腫瘤中也得到廣泛應用。孫夢奎等[35]在探究沉默IL-8基因對腫瘤干細胞生物學特性和耐藥性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，沉默IL-8基因能顯著抑制激素非依賴前列腺癌干細胞的自我更新和體外成瘤能力，增加細胞對多西他賽的化療敏感性。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，使用脂質體小干擾RNA沉默IL-8基因可抑制腫瘤的生長，并能增加腫瘤細胞對化療藥物紫杉醇的藥物敏感性。上述結果提示，小干擾RNA沉默IL-8基因后可抑制腫瘤的進展，并且能夠增加對化療藥物的敏感性，可以與化療藥物聯(lián)合使用以增加化療藥物的臨床效果。

4 結語與展望

綜上所述，IL-8參與到炎癥反應中，并可能通過改變微環(huán)境的成分誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，IL-8還可以通過促進血管生成、EMT過程、上調(diào)MMP-9的表達、抑制抗腫瘤免疫應答等途徑促進腫瘤的發(fā)展。IL-8小分子抑制劑或單克隆抗體能有效阻斷IL-8/IL-8受體信號傳導通路，單獨或聯(lián)合其他療法能顯著抑制腫瘤的生長。近年來，腫瘤耐藥問題的發(fā)生越來越突出，常用腫瘤藥物的療效逐漸減弱，腫瘤來源的IL-8促進MDSC的趨化性聚集是腫瘤耐藥的重要原因之一，靶向阻斷IL-8信號傳導通路能有效改善腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，發(fā)揮抗腫瘤作用。這提示我們或許可以通過抑制腫瘤微環(huán)境中具有募集MDSC作用的細胞或細胞因子的信號傳導途徑來減弱腫瘤的耐藥，這也給我們解決腫瘤耐藥問題提供了新的思路。