王鵬 陳康寅

300211 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者心血管事件發(fā)生率較健康人群顯著升高，腎小球?yàn)V過率下降被認(rèn)為是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。這種CKD所致的器質(zhì)性心臟病和隨后產(chǎn)生的心功能障礙被定義為心腎綜合征4型[2]，心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是其最為嚴(yán)重的臨床結(jié)局。流行病學(xué)研究顯示，美國(guó)CKD患者死亡原因的50%可歸咎于心血管事件，其中40%為SCD[3]；西班牙未接受透析治療的CKD4～5期患者，SCD發(fā)生率為16%[4]；而日本16%～27%的透析患者最終死因?yàn)镾CD，存在明確心血管病且接受介入治療者的SCD發(fā)生率更高達(dá)74%[5]。

CKD所致SCD的主要原因包括室性快速性心律失常、緩慢型心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)[6]。室性快速性心律失常與緩慢型心律失常在CKD所致SCD中占主導(dǎo)地位。過去觀點(diǎn)認(rèn)為，室性快速性心律失常在CKD患者中更為常見，但近年來隨著植入式循環(huán)記錄儀的應(yīng)用[7]以及針對(duì)CKD動(dòng)物模型研究的深入[8]，緩慢型心律失常在CKD所致SCD中的作用也越來越受到重視。

CKD本身及治療過程對(duì)機(jī)體代謝和心血管系統(tǒng)的影響，使傳統(tǒng)的SCD危險(xiǎn)因素不足以解釋CKD人群的SCD高發(fā)生率。本文將從CKD對(duì)心血管系統(tǒng)的影響、全身代謝狀況的改變和透析治療時(shí)透析液和透析間隔對(duì)心臟的效應(yīng)三方面入手，探討CKD與SCD之間的關(guān)系。

1 CKD對(duì)心血管系統(tǒng)的直接作用

CKD會(huì)直接導(dǎo)致心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變，左心室肥大、心肌纖維化和血管鈣化[9]是其特征性表現(xiàn)。CKD患者的鈣磷代謝紊亂被認(rèn)為在上述結(jié)構(gòu)改變中占據(jù)重要地位。左心室肥大導(dǎo)致心臟機(jī)械功能障礙，心肌纖維化使得心臟電傳導(dǎo)功能障礙，血管鈣化則令血管痙攣與心肌缺血易于發(fā)生。上述變化會(huì)誘發(fā)致命性心律失常的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致SCD。

1.1 尿毒癥性心肌病

CKD患者所出現(xiàn)的特征性左心室肥大與心肌纖維化又被稱為尿毒癥性心肌病(uremic cardiomyopathy)[9]。其實(shí)，CKD對(duì)心臟的影響不是從尿毒癥期才開始的。針對(duì)CKD患者的超聲心動(dòng)圖和心肌磁共振顯像顯示，CKD患者左心室肥大發(fā)生率為30%，到了終末期腎病階段，其發(fā)生率躍升至72%[1，10]。過去觀點(diǎn)認(rèn)為CKD患者左室射血分?jǐn)?shù)降低與SCD密切相關(guān)，但近年來的研究顯示CKD所致SCD患者中僅25%出現(xiàn)了射血分?jǐn)?shù)下降[11]。事實(shí)上，左心室質(zhì)量指數(shù)似乎比左室射血分?jǐn)?shù)更能預(yù)測(cè)SCD的發(fā)生。

CKD患者常出現(xiàn)礦物質(zhì)代謝紊亂，特別是鈣磷代謝紊亂。這種由CKD所導(dǎo)致的代謝異常，被認(rèn)為是CKD患者左心室肥大的重要因素。其中，由鈣磷代謝紊亂所造成的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)水平升高在其中起到了關(guān)鍵作用。FGF-23被認(rèn)為是左心室肥大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

FGF-23屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族，是體內(nèi)磷代謝的調(diào)節(jié)激素。FGF-23對(duì)FGF受體親和力較低，需要膜結(jié)合αKlotho蛋白作為輔因子，使1c型FGF受體可以針對(duì)性地結(jié)合FGF-23。受體結(jié)合并激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，近端小管的刷狀緣上的2a與2c型鈉依賴型磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外化(externalization)被阻斷，導(dǎo)致磷重吸收減少，尿磷增加。FGF-23還可以阻斷1α-羥基酶并提高2，4-羥基酶活性。這導(dǎo)致了1，25-二羥基維生素D合成減少、降解增加，最終導(dǎo)致腸道磷吸收的減少。最后，F(xiàn)GF-23還可以降低血清甲狀旁腺激素水平并阻斷其分泌，從而減少磷酸鹽釋放到血液循環(huán)中。

雖然高磷血癥僅出現(xiàn)在CKD晚期，但血清FGF-23水平在疾病早期就已開始升高，在透析患者中達(dá)到極高水平。FGF-23通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號(hào)(calcineurin/NFAT)通路使得分離出來的心肌細(xì)胞肥大，動(dòng)物體內(nèi)注射FGF-23也可出現(xiàn)左心室肥大。但過去的觀點(diǎn)認(rèn)為心肌細(xì)胞缺乏FGF受體且不存在FGF-23的輔因子αKlotho蛋白，最近研究證實(shí)心肌細(xì)胞存在FGFR4[12]且游離的αKlotho蛋白殘端[13]也可發(fā)揮作用，使得FGF-23在左心室肥大中的作用進(jìn)一步清晰。

FGF-23與心臟的相互作用可能是雙向的，升高的FGF-23可直接誘導(dǎo)心肌肥大的發(fā)生，最終導(dǎo)致左心室肥大；另一方面，心功能不全與循環(huán)衰竭導(dǎo)致骨組織缺氧，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)的表達(dá)，HIF1α的激活使骨組織釋放FGF-23，最終造成惡性循環(huán)[14]。我們通過部分急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者繼發(fā)的急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)這一極端示例來觀察心功能不全與循環(huán)衰竭對(duì)FGF-23的作用。針對(duì)心臟手術(shù)后或重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)ADHF患者的研究顯示，ADHF患者的FGF-23水平激增[15-16]，血清中激增的FGF-23并非來自心肌而是來自骨組織[17]。FGF-23早期上升的患者更容易發(fā)生AKI。因此，F(xiàn)GF-23可被認(rèn)為是確定組織灌注不良的一個(gè)敏感指標(biāo)。心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生目前已有多種預(yù)測(cè)因素，如術(shù)前血清尿酸水平[18]、腎損傷分子1、鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白[19]等，F(xiàn)GF-23水平對(duì)AKI的預(yù)測(cè)作用仍需進(jìn)一步研究。

除左心室肥厚外，尿毒癥心肌病的另一大特征是心肌纖維化[10-11]，CKD患者心肌纖維化并不能用血壓升高和左心室肥大來解釋。有證據(jù)表明，高磷血癥可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，可能通過誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞從血管遷移至心肌組織，并向成肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致殘余心肌細(xì)胞肥大，增加心肌纖維化。典型的CKD患者表現(xiàn)為彌漫性心肌纖維化，毛細(xì)血管和心肌細(xì)胞之間有膠原沉積，導(dǎo)致心室適應(yīng)不良性肥厚進(jìn)而造成心臟擴(kuò)大。心肌纖維化引起的心肌細(xì)胞相對(duì)缺氧使心肌更易發(fā)生缺血和室性心律失常。

1.2 血管鈣化

血管鈣化是CKD患者的另一大表現(xiàn)，與普通冠心病人群纖維性斑塊不同，CKD患者常表現(xiàn)為鈣化斑塊[10]。具體到組織層面，CKD患者主要表現(xiàn)為中膜厚度明顯增加而內(nèi)膜變化不明顯[10]。血管鈣化主要由礦物質(zhì)代謝紊亂使血管平滑肌細(xì)胞構(gòu)型改變與損傷所致[20]。

CKD患者常常處在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和高磷酸血癥的狀態(tài)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)已被證實(shí)與血管鈣化密切相關(guān)[21]。高磷血癥可直接誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈和全身血管鈣化、心臟瓣膜鈣化、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和凋亡。高磷血癥通過直接作用于血管平滑肌細(xì)胞的Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PiT-1，升高細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽水平，激活與骨形成相關(guān)的基因表達(dá)，從而促進(jìn)血管鈣化。此外，高磷血癥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也有毒性并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，高磷狀態(tài)釋放具有強(qiáng)促凝作用的內(nèi)皮膜微粒，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。這種對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用也依賴于PiT-1[9]。

血管鈣化的關(guān)鍵后果是動(dòng)脈血管僵硬度(arterial stiffness)增加，特別是主動(dòng)脈張力的下降，這會(huì)引起脈壓和脈搏波速度顯著升高。動(dòng)脈血管僵硬度增加還會(huì)給心臟和血管床帶來高壓和劇烈的壓力變化，從而加重微血管損傷。高脈壓也會(huì)導(dǎo)致收縮期左心室后負(fù)荷的增加和舒張期冠狀動(dòng)脈灌注的減少，所有這些都與CKD已知的心血管并發(fā)癥有關(guān)，如心力衰竭、心肌缺血和心律失常。

2 CKD對(duì)心血管系統(tǒng)的間接影響

CKD對(duì)心血管系統(tǒng)的影響除了本身鈣磷代謝紊亂的直接作用外，還通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及炎癥與氧化應(yīng)激間接影響心血管功能。

2.1 RAAS異常

CKD患者左心室肥大除鈣磷代謝因素外，也與RAAS異常所導(dǎo)致的負(fù)荷過度密切相關(guān)。RAAS的激活增加了血管阻力并使血管內(nèi)容積擴(kuò)張，導(dǎo)致心肌肥厚、血管平滑肌增生、炎癥與氧化應(yīng)激和心肌纖維化[1]。具體可分為后負(fù)荷相關(guān)與前負(fù)荷相關(guān)因素[10]。

后負(fù)荷相關(guān)因素包括動(dòng)脈硬化、外周動(dòng)脈血管阻力增加和收縮期高血壓，可導(dǎo)致左心室向心性肥厚。前負(fù)荷因素主要包括血容量擴(kuò)張導(dǎo)致容量超載、心肌細(xì)胞長(zhǎng)度延長(zhǎng)和左心室偏心或不對(duì)稱肥厚。在這一背景下，RAAS在心臟中的激活、機(jī)械應(yīng)力后的非血管緊張素Ⅱ依賴通路、氧化應(yīng)激以及黃嘌呤氧化酶的激活也發(fā)揮了重要作用。心臟體積的變化可以延長(zhǎng)心室去極化與復(fù)極化時(shí)間，從而增加心律失常的發(fā)生。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)異常

交感神經(jīng)的過度活躍在疾病演進(jìn)過程中起重要作用[6，22-23]。交感神經(jīng)張力的增加通過鈉重吸收的滯留、腎血流量的減少和RAAS的激活而改變腎功能[23]。心率變異性是指竇性心律RR間期的變異性，可用來評(píng)估交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。心率變異性降低(低頻率)意味著交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)，研究顯示其是CKD患者SCD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[22]。

近年來，緩慢性心律失常在CKD所致SCD中的地位不斷上升[21，24]。研究者觀察到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在SCD前，交感神經(jīng)系統(tǒng)張力突然降低[21]。針對(duì)大鼠的研究[8]顯示，皮下神經(jīng)活性可用來衡量體內(nèi)的交感神經(jīng)活動(dòng)，其增強(qiáng)意味著交感神經(jīng)張力升高，與正常大鼠相比，CKD大鼠的基線心率和交感神經(jīng)活性降低。所有CKD大鼠均因竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯(2～3度)加重(n=6)和/或室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)(n=3)引起的SCD死亡。因此，CKD大鼠交感神經(jīng)張力的突然降低先于房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常和SCD。在大鼠中的研究與透析患者體內(nèi)所植入的循環(huán)記錄儀記錄的結(jié)果[25]相一致，提示SCD之前人與動(dòng)物模型均發(fā)生了嚴(yán)重的緩慢性心律失常[7，22]。交感神經(jīng)張力降低的原因目前仍無明確結(jié)論，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]和尸檢結(jié)果[10]提示了心臟神經(jīng)支配部位的鈣化和纖維化，這些部位的神經(jīng)沿小動(dòng)脈傳導(dǎo)，CKD晚期患者可能出現(xiàn)了交感神經(jīng)退縮(sympathetic withdrawal)，交感神經(jīng)放電的突然減少以及竇房結(jié)對(duì)去甲腎上腺素反應(yīng)性的降低可能促進(jìn)了房室傳導(dǎo)阻滯和心動(dòng)過緩的發(fā)生。

2.3 炎癥與氧化應(yīng)激

炎癥狀態(tài)是CKD所致SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，炎癥標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的升高與左心室質(zhì)量指數(shù)升高密切相關(guān)[26]。血清中炎癥標(biāo)記物升高與腎功能下降密切相關(guān)，前者通過調(diào)節(jié)離子通道功能和提高交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性使室性心律失常易于發(fā)生。內(nèi)皮功能障礙則主要是內(nèi)皮型一氧化氮利用率降低與炎癥所致氧化應(yīng)激導(dǎo)致。在尿毒癥患者的高密度脂蛋白顆粒中，對(duì)稱二甲基精氨酸將生理高密度脂蛋白轉(zhuǎn)化為具有促炎活性和能降低一氧化氮活性的異常脂蛋白[10]。

在CKD患者中，高濃度的炎癥因子會(huì)導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，從而加速血管粥樣硬化和鈣化。高濃度炎癥因子對(duì)氧化應(yīng)激的影響復(fù)雜，我們?cè)囉酶哐装Y環(huán)境下血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高與熱休克蛋白27(heat shock protein，HSP27)水平的下降來概述高濃度的炎癥因子環(huán)境下有害因素的增多與保護(hù)性因素的減少對(duì)氧化應(yīng)激的作用。Hcy是心臟組織中N-甲基-D-天冬氨酸受體的激動(dòng)劑，這種受體的激活增加了細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，導(dǎo)致細(xì)胞過度興奮。此外，Hcy誘導(dǎo)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，激活降解細(xì)胞膜蛋白的基質(zhì)金屬蛋白酶。高水平的Hcy常見于CKD患者，并與動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件和心血管死亡相關(guān)[3]。HSP27是熱休克蛋白家族中的一員，該家族蛋白在蛋白質(zhì)的折疊和展開、多蛋白復(fù)合物的組裝、蛋白質(zhì)進(jìn)入正確的亞細(xì)胞間隔的運(yùn)輸和分揀、細(xì)胞周期控制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和凋亡等方面起著至關(guān)重要的作用，HSP27作為該家族的一員，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可以抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌損傷，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。氧化應(yīng)激使HSP27水平降低，這與血清氧化低密度脂蛋白和頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量呈明顯負(fù)相關(guān)[27]。

3 血液透析治療時(shí)的病理生理變化是SCD的誘發(fā)因素

CKD所致SCD在血液透析長(zhǎng)周期休息中發(fā)生率更高，每周接受3次血液透析的患者常會(huì)經(jīng)歷2個(gè)24 h的短周期和1個(gè)48 h的長(zhǎng)周期休息，患者在長(zhǎng)周期中更易發(fā)生SCD[25]。心電圖上QT間期延長(zhǎng)是致命性室性心律失常的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，QT間期受透析液中鈣和鉀濃度差異的影響。與高鈣組(3.5 mEq/L)和高鉀組(3.0 mEq/L)透析液相比，低鈣組(2.5 mEq/L)和低鉀組(2.0 mEq/L)透析后QT間期較長(zhǎng)。血液透析期間，鈣的變化與QT間期的變化呈顯著的線性負(fù)相關(guān)，而鉀的變化對(duì)QT間期的影響不如鈣明顯，這表明在血液透析患者中，鈣離子的轉(zhuǎn)移比鉀離子的轉(zhuǎn)移對(duì)QT間期延長(zhǎng)的影響更大。值得注意的是，即使鈣離子水平在血液透析后趨于正常，QT間期在血液透析后4 h仍較長(zhǎng)。這些表明，鈣梯度的變化可能對(duì)QT間期延長(zhǎng)有更大的影響。據(jù)報(bào)道，透析液鈣濃度<2.5 mEq/L與SCD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍相關(guān)。較低的透析液鈣濃度可能增加離子化鈣的梯度，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，進(jìn)而增加致命性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，低鈣透析液的使用以及鉀和液體的過度積累和快速交換可能是透析期間SCD風(fēng)險(xiǎn)增加的誘因。高碳酸氫鹽透析液引起的代謝性堿中毒與低鉀血癥、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和QT間期延長(zhǎng)有關(guān)。無論鈣和鉀濃度如何，使用含有高碳酸氫鹽的透析液，QT間期的變化持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[5]。

4 總結(jié)與展望

CKD所致SCD涉及因素眾多，機(jī)制復(fù)雜。更多新療法與新藥物可能隨著對(duì)CKD所致SCD機(jī)制理解的不斷深入而涌現(xiàn)，如增加透析次數(shù)及使用更適宜電解質(zhì)濃度的透析液是否可以減少SCD風(fēng)險(xiǎn)，以及針對(duì)αKlotho蛋白殘端與FGF-23的結(jié)合能否開發(fā)出新藥以減輕左心室肥大和心肌纖維化均是今后研究的方向。我們相信，深入了解CKD所致SCD機(jī)制可為降低此類患者的心血管并發(fā)癥發(fā)生率做出貢獻(xiàn)。

利益沖突：無