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高海拔低氧環(huán)境下的微循環(huán)變化※

2020-01-09 02:20蔣白麗綜述李占全3審校
關(guān)鍵詞:組織細(xì)胞毛細(xì)血管低氧

蔣白麗綜述;湯 鋒,李占全,3審校

(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心,西寧 810001;2.青海省人民醫(yī)院,西寧 810007;3.青海大學(xué)附屬醫(yī)院,西寧 810001)

高海拔地區(qū)具有低氧的環(huán)境特點(diǎn),而機(jī)體為適應(yīng)新環(huán)境必然會(huì)從多方面做出調(diào)整,微循環(huán)會(huì)隨之發(fā)生哪些改變成為學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。雖然高海拔低氧是微循環(huán)改變的使動(dòng)因素,但是對(duì)它們的變化及機(jī)制的研究結(jié)論不一。為更系統(tǒng)地闡釋高海拔低氧環(huán)境下的微循環(huán)變化及機(jī)制,本文就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1.高海拔低氧適應(yīng)者的微循環(huán)生理特點(diǎn)及機(jī)制

有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為,高海拔低氧環(huán)境不適宜人類(lèi)居住,而安第斯高原上的安第斯人,青藏高原上的藏族人,以及塞米恩高原上的埃塞俄比亞人經(jīng)過(guò)自然選擇生存了下來(lái)。其中,藏族人在高海拔地區(qū)生活時(shí)間最長(zhǎng),對(duì)低氧的耐受性最強(qiáng),是高海拔低氧適應(yīng)最好的人群。目前研究表明藏族人的動(dòng)脈氧含量并不比上升到同海拔高度的平原人高,在逐步暴露于低壓低氧環(huán)境時(shí),他們表現(xiàn)出更強(qiáng)的血管舒縮運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)血管控制,以維持微循環(huán)流量,從而實(shí)現(xiàn)組織氧合,更好地適應(yīng)低氧[1,2],故低氧適應(yīng)的機(jī)制更傾向于被忽視的微循環(huán)功能的差異。藏族人在低氧環(huán)境下由肺表面活性物質(zhì)層、肺泡上皮細(xì)胞層、上皮基底膜、基質(zhì)層、毛細(xì)血管的基膜層和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層構(gòu)成的氣-血屏障的換氣功能增強(qiáng)。藏族人微血管舒張,能夠維持舌下毛細(xì)血管密度和微循環(huán)血流不變[3]。此外藏族后裔夏爾巴人表現(xiàn)出較高的氧卸載率,使得他們具有持續(xù)性的外周微循環(huán)灌注[4]。說(shuō)明高海拔低氧適應(yīng)人群有持續(xù)的微循環(huán)灌注,這種持續(xù)灌注在高海拔低氧適應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。適應(yīng)人群在低氧環(huán)境下不會(huì)發(fā)生明顯的交感神經(jīng)興奮,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不被激活,故循環(huán)血量和血壓無(wú)明顯變化,血管保持舒張狀態(tài),微循環(huán)灌注通暢,無(wú)腺苷、乳酸等代謝產(chǎn)物的堆積。是什么原因致使高海拔適應(yīng)人群擁有這樣的微循環(huán)特點(diǎn)?有研究認(rèn)為,藏族人體內(nèi)較高的NO水平是其保持較低的肺動(dòng)脈壓和持續(xù)的微循環(huán)灌注的主要機(jī)制之一[6]。通過(guò)一個(gè)具有四類(lèi)代表性阻力血管的分支微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算模型,可以預(yù)測(cè)內(nèi)皮衍生NO對(duì)微血管壓力-流量響應(yīng)的影響,在缺氧或缺血期間,NO的缺乏會(huì)導(dǎo)致在給定的血管壓力下所有級(jí)別的血管直徑減小[7]。宮內(nèi)環(huán)境相對(duì)缺氧,推測(cè)在高海拔低氧地區(qū)妊娠,胎兒缺氧會(huì)加劇,而事實(shí)上高海拔地區(qū)的胎兒依然可以發(fā)育良好,足月分娩,原因在于胎兒可以通過(guò)增加NO的產(chǎn)生來(lái)適應(yīng)母體和胎盤(pán)的低氧血癥[8]。內(nèi)源性的CO是一種與NO相似的生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)物質(zhì)。低氧可瞬間增加血紅素氧合酶-1基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致CO和膽紅素的產(chǎn)生增加。CO在血管系統(tǒng)中具有血管舒張,抗血管平滑肌、血管外基質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞增殖和抗炎特性,而膽紅素是一種抗氧化劑,它們可以協(xié)同增強(qiáng)機(jī)體對(duì)低氧的耐受能力[9]。高海拔低氧適應(yīng)人群除了舒張微循環(huán)血管之外,增加組織細(xì)胞供氧的另一個(gè)策略是增加微血管密度。為了明確高海拔自然缺氧環(huán)境下胎兒微循環(huán)的變化特征,利用暗視野成像技術(shù)觀(guān)察了出生在秘魯?shù)淖阍陆】敌律鷥旱钠つw微循環(huán)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)新生兒的血管密度明顯增加[10]。此外,藏族人較低水平的血紅蛋白保障了血液流變學(xué)及動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定(維持微循環(huán)持續(xù)灌注)。上述微循環(huán)模式均有助于增加高海拔低氧適應(yīng)者組織細(xì)胞的供氧。為了進(jìn)一步尋找藏族低氧適應(yīng)的機(jī)制,格日力課題組對(duì)高海拔世居藏族進(jìn)行基因測(cè)序后發(fā)現(xiàn)EGLN1、EPAS1、PPARA這三個(gè)關(guān)鍵性的低氧調(diào)節(jié)基因[11],是高海拔低氧適應(yīng)者微循環(huán)變化的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

2.高海拔低氧失適應(yīng)者的微循環(huán)生理特點(diǎn)及機(jī)制

2.1 急性高原病(AMS)

環(huán)境低氧導(dǎo)致肺泡氣氧分壓降低,經(jīng)過(guò)肺換氣后肺毛細(xì)血管內(nèi)紅細(xì)胞所攜帶的氧含量下降,因此通過(guò)體循環(huán)到達(dá)組織細(xì)胞的氧含量也隨之下降。絕大多數(shù)人會(huì)啟動(dòng)一系列代償機(jī)制來(lái)適應(yīng)低氧環(huán)境,適度的微循環(huán)改變可以使機(jī)體更好地適應(yīng)低氧環(huán)境。而部分人的微循環(huán)改變超出生理范疇達(dá)到病理水平,短時(shí)間內(nèi)形成微循環(huán)障礙,出現(xiàn)AMS。

2.1.1 高原肺水腫(HAPE)

HAPE是高原低氧引發(fā)的肺毛細(xì)血管壓力升高、肺血?dú)饨粨Q屏障通透性增加所致的肺泡液生成過(guò)多、重吸收減少的一種非心源性肺水腫[12]。正常時(shí)肺毛細(xì)血管壓平均為7 mmHg、血漿膠體滲透壓為25 mmHg,而肺部的組織液靜水壓和膠體滲透壓都很低,故肺毛細(xì)血管的有效濾過(guò)壓為負(fù)值,這一負(fù)壓有利于毛細(xì)血管和肺泡的氣體交換。HAPE患者肺動(dòng)脈壓在進(jìn)入高原數(shù)小時(shí)后迅速增加,平均肺動(dòng)脈壓介于35~55 mmHg[13],而肺毛細(xì)血管壓介于20~26 mmHg[14]。升高的肺毛細(xì)血管壓致使肺毛細(xì)血管組織液生成增加,嚴(yán)重影響肺換氣,進(jìn)而使動(dòng)脈血含氧量降低,致組織器官毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的氧供急劇下降。低氧時(shí)細(xì)胞ATP生成減少,難以維持鈉鉀泵的正常運(yùn)轉(zhuǎn),加之氧自由基生成增加,損害了氣血屏障的完整性,進(jìn)一步加重了肺換氣功能障礙,最終引發(fā)HAPE,此時(shí)低氧所致的肺泡上皮細(xì)胞鈉通道和水通道功能障礙影響肺泡液的重吸收,這對(duì)于HAPE患者來(lái)說(shuō)屬于疊加損害。由此可見(jiàn),HAPE的使動(dòng)因素為低氧所引發(fā)的肺動(dòng)脈壓升高。肺動(dòng)脈壓升高一方面是由于低氧刺激交感神經(jīng)使之興奮,通過(guò)釋放腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)引發(fā)肺血管平滑肌內(nèi)鈣離子升高,繼而使肺循環(huán)微動(dòng)脈收縮,致肺毛細(xì)血管壓升高[15]。另一方面是由于低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)引發(fā)的血管活性物質(zhì)異常,其中HAPE患者舒血管因子NO水平明顯降低引發(fā)肺血管收縮所致[16]。研究證實(shí)HAPE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的縮血管因子內(nèi)皮素-1(Endothelin,ET-1)水平升高[17,18]??梢?jiàn)HAPE是高壓介導(dǎo)的滲透型肺水腫,而隨著缺氧的繼續(xù),肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞受損,開(kāi)始出現(xiàn)非感染性炎癥反應(yīng),這也是在高原肺水腫患者的肺泡灌洗液中檢測(cè)到炎性介質(zhì)的原因,可見(jiàn)炎癥不是引發(fā)HAPE的初始病因,但是炎癥介質(zhì)的加入可進(jìn)一步增加毛細(xì)血管的通透性,加重HAPE患者缺氧。這一觀(guān)點(diǎn)目前仍存在爭(zhēng)議。

2.1.2 高原腦水腫(HACE)

HACE是在急性缺氧條件下,腦毛細(xì)血管靜水壓升高及血腦屏障通透性增加所致的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。腦的氧耗占全身氧耗的20%,腦組織的代謝以有氧代謝為主,同時(shí)腦組織中的氧和能量的儲(chǔ)備很少,故對(duì)缺氧的耐受性最差。因腦血流可以自身調(diào)節(jié),故低氧時(shí)神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)其腦微循環(huán)血流影響不大,但對(duì)體液調(diào)節(jié)敏感性較強(qiáng)。當(dāng)機(jī)體吸入的氧分壓降低時(shí),去氧血紅蛋白的含量升高,可以通過(guò)何爾登效應(yīng)結(jié)合更多的CO2但卻不易釋放,致使血液中CO2的含量增加,低氧和高二氧化碳均可通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放NO,對(duì)微動(dòng)脈有較強(qiáng)的舒張作用,使腦毛細(xì)血管灌注增加,致腦毛細(xì)血管靜水壓升高,引發(fā)血管源性腦水腫[19,20]。低氧同樣可以使ATP的生成減少、氧自由基的產(chǎn)生增加,損害血腦屏障,加重血管源性腦水腫,嚴(yán)重時(shí)會(huì)并發(fā)腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞水腫[21]。而胼胝體中的含鐵血黃素沉積被認(rèn)為是HACE患者血腦屏障受損后的微出血所致,是低氧所致血腦屏障受損的最客觀(guān)證據(jù)[22]。但近期也有學(xué)者提出HACE是由于腦微循環(huán)靜脈流出受限所致[23]??傊?,不論是腦血管源性水腫還是腦實(shí)質(zhì)水腫,均會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高,升高的顱內(nèi)壓壓迫微靜脈,血液回流受限進(jìn)一步增加腦毛細(xì)血管靜水壓,故靜脈流出受限也參與急性腦水腫的發(fā)病。亦有研究表明微循環(huán)部位的炎癥反應(yīng)同樣也參與了HACE。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,低氧會(huì)伴隨著炎癥和活性氧生成、腦內(nèi)白細(xì)胞的聚集,抗炎藥物和過(guò)表達(dá)抗氧化基因均可減輕大鼠缺氧相關(guān)的腦水腫[24]。而在人體內(nèi)目前尚無(wú)直接證據(jù)表明炎癥參與HACE的發(fā)病,Song等[25]檢測(cè)了志愿者進(jìn)入高原前后的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α、白介素-1β和白介素-6的水平,推測(cè)炎癥可能通過(guò)破壞血腦屏障參與HACE的形成。因此,對(duì)于HACE患者來(lái)說(shuō),降低低氧所致的顱內(nèi)高壓,改善腦內(nèi)微循環(huán)是治療的重點(diǎn)。

2.2 慢性高原病(CMS)

CMS是長(zhǎng)期生活在海拔高度2 500米以上地區(qū)的移居者或部分世居者,對(duì)高原低氧環(huán)境逐漸失去習(xí)服而發(fā)生的臨床綜合征,主要以紅細(xì)胞增多、低氧血癥為主要臨床特征,常伴有肺動(dòng)脈高壓。CMS患者通過(guò)逐漸增加氧氣的載體,即紅細(xì)胞的數(shù)量來(lái)緩解缺氧。初期無(wú)任何癥狀,但隨著紅細(xì)胞數(shù)量的不斷增多,微循環(huán)出現(xiàn)血流緩慢甚至斷流。CMS患者微循環(huán)發(fā)生障礙,是并發(fā)全身多種癥狀和體征的病理基礎(chǔ)。僅從微循環(huán)障礙的角度出發(fā),也不難理解為什么CMS的患者會(huì)出現(xiàn)血栓和出血共存的現(xiàn)象,及為什么CMS患者的血小板較正常對(duì)照者減少[26]。臨床研究顯示,CMS患者微循環(huán)管袢數(shù)目增多,管袢畸形比例均顯著增多。血流速度在大部管袢均減慢,嚴(yán)重者出現(xiàn)血流停滯,紅細(xì)胞呈積聚狀[27]。CMS患者的尸檢顯示,心肌內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生腫脹;肺毛細(xì)血管高度擴(kuò)張淤血,肺泡壁增厚,間質(zhì)小血管彈力纖維明顯增多,肺動(dòng)脈平滑肌增生,中層毛細(xì)血管增生及出血;腦底及軟腦膜的血管擴(kuò)張充血或血管破裂,并有腦內(nèi)點(diǎn)狀或片狀出血,腦細(xì)胞腫脹,間質(zhì)水腫;胃粘膜水腫,有點(diǎn)狀或片狀出血[28,29]。綜上所述,不論是在CMS的活體還是離體組織中我們均可以發(fā)現(xiàn)其發(fā)生了明顯的微循環(huán)障礙。微循環(huán)主要受循環(huán)血量、血粘度和血管壁舒縮的影響。其中,血液的高粘滯性是影響微循環(huán)有效灌注的重要因素之一,這是探討微循環(huán)改變機(jī)制時(shí)不容忽視的問(wèn)題。血粘度升高則微循環(huán)阻力加大,血液流速減慢至微循環(huán)時(shí)可能出現(xiàn)斷流現(xiàn)象。而紅細(xì)胞壓積、形態(tài)和紅細(xì)胞的聚集性及變形性的改變是引起血粘度升高的關(guān)鍵因素。血液粘度隨紅細(xì)胞比容、聚集性的增高及變形性的降低而升高。血液流變學(xué)研究顯示,CMS患者全血呈高粘滯狀態(tài),紅細(xì)胞壓積、聚集性明顯升高,變形性下降,表明CMS患者存在嚴(yán)重的微循環(huán)障礙[30,31]。在CMS的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),模擬高原缺氧一周和兩周時(shí),大鼠紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生代償性改變以利于高原習(xí)服;缺氧三周時(shí),大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞凋亡率及紅細(xì)胞變形指數(shù)等指標(biāo)出現(xiàn)轉(zhuǎn)折點(diǎn),提示此時(shí)紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能出現(xiàn)失代償;缺氧四周時(shí),紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的變化導(dǎo)致大鼠毛細(xì)血管內(nèi)滯留過(guò)多變形性下降的紅細(xì)胞,增加了血栓形成的概率,導(dǎo)致大鼠微循環(huán)障礙,從而加重組織細(xì)胞缺氧狀態(tài)[32]。CMS患者紅細(xì)胞比容增加,聚集性升高,變形性下降,全身呈高粘滯狀態(tài),微循環(huán)血流緩慢,加之缺氧的組織細(xì)胞、受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞、變形性差極易發(fā)生溶血的紅細(xì)胞,共同激活機(jī)體內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)極易形成微循環(huán)血栓,嚴(yán)重影響微循環(huán)灌注[33]。在此過(guò)程中,會(huì)消耗部分血小板,這也正是CMS患者體內(nèi)血小板較正常對(duì)照者偏低的主要原因之一。另外,因微循環(huán)內(nèi)血液還可以經(jīng)過(guò)受損的內(nèi)皮細(xì)胞外滲,使CMS患者同時(shí)出現(xiàn)血栓和出血并存現(xiàn)象。導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧,刺激機(jī)體產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞,使血液變得更加黏稠,進(jìn)一步加重了微循環(huán)障礙,如此往復(fù),機(jī)體陷入“低氧→組織細(xì)胞缺氧→紅細(xì)胞增多→微循環(huán)障礙→組織細(xì)胞缺氧→紅細(xì)胞增多”的惡性循環(huán)之中。但此時(shí)微循環(huán)會(huì)通過(guò)增加微血管的數(shù)量來(lái)緩解組織細(xì)胞缺氧,研究發(fā)現(xiàn)CMS患者骨髓中促紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管生成因子(VEGF)表達(dá)升高,微血管密度增加,提示EPO和VEGF參與CMS患者新生血管生成[34,35]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明紅細(xì)胞增多癥的雄性大鼠冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的小動(dòng)脈顯著增加。但是增加的小動(dòng)脈并不能完全緩解微循環(huán)灌注所致的組織細(xì)胞缺氧[36]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠皮層微血管新生明顯并出現(xiàn)正常的血流[37]。可見(jiàn),CMS的微循環(huán)變化以紅細(xì)胞增殖和微血管增生為突出特點(diǎn)。而發(fā)生上述微循環(huán)改變的機(jī)制為在低氧條件下HIF與低氧反應(yīng)原件(HRE)結(jié)合,啟動(dòng)下游基因EPO、VEGF的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控微循環(huán)的變化。

3.展望

高海拔低氧所致的微循環(huán)變化是急慢性高原病的病理基礎(chǔ),在低氧所致疾病機(jī)制研究中占有重要地位。因此,高海拔低氧環(huán)境下的微循環(huán)變化更值得進(jìn)一步探討。對(duì)于此項(xiàng)研究,大批科研工作者反復(fù)考察低氧信號(hào)調(diào)控通路上的各個(gè)編碼基因的功能及相互作用,而忽略了在轉(zhuǎn)錄前后具有重要調(diào)控作用的非編碼RNA比如微小RNA(microRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)在高海拔低氧調(diào)控中的作用,它們可能通過(guò)與低氧調(diào)控基因相互作用參與調(diào)控高海拔低氧所致的微循環(huán)變化,從這個(gè)方面出發(fā)來(lái)揭示高海拔低氧環(huán)境下的微循環(huán)變化不失為一個(gè)新思路。

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