何亞菲，林文華

心血管疾病是全球患病率、病死率最高的疾病。2015年，全球大約有4.2億人患有心血管疾病，2 000萬人死于心血管疾病。研究人員不斷探索及研制新型藥物，以便尋找到一種可以獲得持久治療效果的治療方法。缺血性心臟病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓是心血管疾病領(lǐng)域最具代表性的疾病。全球大約有2 300萬人患有心力衰竭，治療心力衰竭的目標(biāo)是改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低死亡率[1]。目前心力衰竭的治療有了較大的進(jìn)展，多采用抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)為靶點的神經(jīng)體液模式[2]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過影響RAAS成為治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，通過改善心肌重塑、延緩心力衰竭發(fā)展明顯降低了心力衰竭發(fā)病率、死亡率。雖然心力衰竭的治療有了極大的發(fā)展，心力衰竭仍然保持較高的發(fā)病率、死亡率，醫(yī)療支出仍較高。因此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點非常重要，在一個具有里程碑式意義的臨床試驗 PARAGIDM-HF中，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan，前身LCZ696)與心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案依那普利相比，可顯著改善射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人的預(yù)后[3]。2015年7月美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥上市，2015年11月歐盟批準(zhǔn)該藥上市，2016年被納入歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭指南，2017年7月該藥進(jìn)入中國市場，用于心力衰竭的治療。本研究闡述沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制及其在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

1.1 抑制RAAS RAAS系統(tǒng)激活在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，RAAS系統(tǒng)被激活后血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化，即細(xì)胞和組織的重塑。心肌上血管緊張素Ⅱ通過各種途徑使新的收縮蛋白合成增加，細(xì)胞外的醛固酮刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化。血管中平滑肌細(xì)胞增生，管腔狹窄，同時降低血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一

氧化氮的能力，使血管舒張受影響，這些因素長期作用，加重心肌損傷，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)體液機(jī)制，形成惡性循環(huán)。ACEI能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，改善和延緩心室重塑，同時抑制緩激肽降解，使具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素生成增多，同時具有抗組織增生的作用，降低心力衰竭病人代償性神經(jīng)體液的不利影響，限制心肌、小血管的重塑，維護(hù)心肌，推遲心力衰竭的進(jìn)展，降低遠(yuǎn)期死亡率[4]。ARB阻斷RAS效應(yīng)與ACEI相關(guān)，但缺少抑制緩激肽作用，避免緩激肽蓄積的副作用，如干咳、血管性水腫，因此，ARB效果不完全等同于ACEI。

1.2 抑制腦啡肽酶(NEP) 利鈉肽系統(tǒng)包括心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)。ANP主要儲存于心房，心室肌內(nèi)也有少量表達(dá)。當(dāng)心房壓力增高，房壁受牽引時，ANP分泌增加，其生理作用為擴(kuò)張血管，增加排鈉，對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水鈉潴留效應(yīng)。正常人BNP主要儲存于心室肌內(nèi)，其分泌量隨心室充盈壓的高低變化，其生理作用與ANP類似。CNP主要位于血管系統(tǒng)。心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌內(nèi)不僅BNP分泌增加，ANP分泌也明顯增加，血漿中ANP及BNP水平升高，其增高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。心力衰竭狀態(tài)下，循環(huán)中的ANP及BNP降解很快，生理效應(yīng)明顯減弱[4]。第一個被應(yīng)用的外源性利鈉肽-重組人BNP(奈西立肽)，能發(fā)揮排鈉、利尿、擴(kuò)血管等改善心力衰竭的有益作用，經(jīng)大規(guī)模隨機(jī)對照試驗證實其雖不能改善預(yù)后，但抑制利鈉肽代謝仍是合理的治療靶點。NEP是一種負(fù)責(zé)分解代謝血管活性肽的含鋅金屬肽酶，存在于許多組織，以腎臟居多。NEP參與許多其他具有血管活性和腎臟作用底物的代謝，可將內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ水解為無活性產(chǎn)物[5]。NEP具有抑制血管緊張素、緩激肽、內(nèi)皮素降解的作用，通過體液因子的改變改善心力衰竭癥狀[6]。

沙庫巴曲纈沙坦是一類血管緊張素Ⅱ受體ARNI類藥物，由纈沙坦和沙庫巴曲以1∶1混合制成，進(jìn)入體內(nèi)后分解為兩部分[7]，沙庫巴曲代謝為有活性的ARNI，即LBQ657。NEP有降解利鈉肽的作用，因此，利鈉肽水平升高，進(jìn)而通過體內(nèi)神經(jīng)體液平衡發(fā)揮降低血壓、維持水鈉平衡、改善心肌重塑的作用[8]。

2 沙庫巴曲纈沙坦與心力衰竭

2.1 沙庫巴曲纈沙坦與舒張性心力衰竭 關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療方面安全性和有效性的最早臨床數(shù)據(jù)來自PARAMOUNT(ARNI和ARB在舒張性心力衰竭管理方面的前瞻性比較)試驗[9]。PARAMOUNT研究入選了301例心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高的舒張性心力衰竭病人，這項Ⅱ期雙盲臨床研究比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦在心力衰竭病人治療中對體內(nèi)NT-proBNP水平變化的影響。研究對象分為沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組，治療12周時沙庫巴曲纈沙坦組NT-proBNP水平顯著下降(P=0.005)，36周時，沙庫巴曲纈沙坦組病人左房內(nèi)徑、左房容積較纈沙坦組顯著縮小，說明沙庫巴曲纈沙坦治療左室舒張性心力衰竭有效，并能改善心力衰竭病人的心肌重構(gòu)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PARAGON-HF研究[10]是一項前瞻性對照Ⅲ期臨床試驗，在舒張性心力衰竭病人中將沙庫巴曲纈沙坦與心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案、依那普利進(jìn)行比較，來尋找沙庫巴曲纈沙坦在舒張性心力衰竭治療中更多的心臟保護(hù)作用。該研究入選4 829例舒張性心力衰竭病人，主要終點是心血管病死亡或因心力衰竭住院，2014年7月開始，2019年3月結(jié)束，研究結(jié)果將于不久后對外公布。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦與舒張性心力衰竭的Ⅲ期臨床試驗還有PARALLAX(2017年7月—2019年12月)、PERSPECTIVE(2016年9月—2021年7月)，其研究結(jié)論備受期待，以期為沙庫巴曲纈沙坦在舒張性心力衰竭治療中提供更多的循證學(xué)依據(jù)。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦與收縮性心力衰竭 PARADIGM-HF研究[11]是一項大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗，納入8 442例研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%(后期修改成≤35%)、BNP或者NT-proBNP升高，隨機(jī)分為沙庫巴曲纈沙坦200 mg 每天2次組和依那普利10 mg每天2次組。研究的主要終點指標(biāo)為因心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭導(dǎo)致的再入院。這項研究在27個月中期隨訪后因沙庫巴曲纈沙坦組顯著的心血管疾病獲益提前終止。研究分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦較依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(HR=0.8，P<0.001)、心力衰竭住院(HR=0.79，P<0.001)、全因死亡風(fēng)險(HR=0.84，P<0.001)，改善心力衰竭癥狀提高活動耐力(P=0．001)。沙庫巴曲纈沙坦組低血壓的發(fā)生率較依那普利組高(P<0.001)，但兩組因低血壓不能耐受繼續(xù)治療的病人差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血管性水腫發(fā)生例數(shù)在沙庫巴曲纈沙坦組較多，但是兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。對各組數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析表明，沙庫巴曲纈沙坦能更有效地延緩心力衰竭病人的病情進(jìn)展。越來越多的分析均證實沙庫巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭治療中所顯示的臨床獲益獨立于性別、年齡、地域及心力衰竭病因(缺血性及非缺血性)。正在進(jìn)行的多項臨床研究將繼續(xù)評估沙庫巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭的安全性、有效性以及其在急性心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭、左心輔助裝置心力衰竭治療中對臨床癥狀及活動耐量、生物標(biāo)記物、心肌重構(gòu)參數(shù)的影響。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦與心肌梗死 心肌梗死是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的常見病因，心肌梗死后心肌重塑是心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的病理生理學(xué)原因。通過動物實驗證實，沙庫巴曲纈沙坦較纈沙坦能更有效地改善心肌重塑、LVEF[12]。ARNI能抑制心肌肥大、心肌纖維化、抑制局部心肌β受體的轉(zhuǎn)化生長，這一系列的作用可能是通過沙庫巴曲纈沙坦的部分代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的[13]。這些研究結(jié)果鼓舞著研究人員繼續(xù)進(jìn)行沙庫巴曲纈沙坦如何在心肌梗死后短期內(nèi)對心臟進(jìn)行保護(hù)的機(jī)制研究。近期發(fā)表的1項研究采用系統(tǒng)生物學(xué)方法闡述沙庫巴曲纈沙坦在心肌重塑過程中的作用，為了研究心肌梗死后心室重塑的機(jī)制，建立心肌梗死動物豬模型，然后提取心肌梗死轉(zhuǎn)錄基因組學(xué)，通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析顯示，沙庫巴曲和纈沙坦在抑制心肌細(xì)胞死亡、左室細(xì)胞外基質(zhì)重塑方面起著協(xié)同作用。纈沙坦能改善心肌重塑，沙庫巴曲能抑制心肌細(xì)胞凋亡、肥大并改善心肌收縮功能[14]。另外一項通過心肌梗死小鼠動物實驗證實，沙庫巴曲纈沙坦能明顯抑制心肌梗死后促炎因子、金屬基質(zhì)蛋白酶-9、醛固酮分泌，同時促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放[15]。上述動物實驗研究均證實，沙庫巴曲纈沙坦在心肌梗死后發(fā)揮保護(hù)作用，臨床試驗?zāi)芊裼猩鲜鼋Y(jié)論，需關(guān)注PARADISE-AMI(2016年4月—2019年7月)的研究結(jié)果。

2.4 沙庫巴曲纈沙坦與高血壓 在PARADIGM-HF研究之前，最早的關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的研究是在高血壓病人中進(jìn)行的一項Ⅲ期臨床研究[16]。該試驗首次比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦、AHU377降壓療效，試驗納入1 328例輕中度高血壓病人，研究分析顯示，經(jīng)過8周治療后沙庫巴曲纈沙坦組病人血壓水平下降的同時，并沒有出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫及其他不良反應(yīng)；不同劑量沙庫巴曲纈沙坦組病人的平均舒張壓水平均有明顯下降，下降程度呈劑量依賴性；沙庫巴曲纈沙坦(200 mg和400 mg)組病人舒張壓水平較纈沙坦組和AHU377組顯著降低。1項類似的研究入選389例年齡≥18歲的亞洲輕中度高血壓病人，隨機(jī)分為沙庫巴曲纈沙坦100 mg組、沙庫巴曲纈沙坦200 mg組、沙庫巴曲纈沙坦400 mg組和安慰劑組，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦的降壓效果呈劑量依賴型，且入選對象沒有出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫[3]。1項小型臨床研究納入35例收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或者舒張壓≥110 mmHg亞洲高血壓病人(平均收縮壓173.4 mmHg，平均舒張壓112.4 mmHg)，服用沙庫巴曲纈沙坦治療8周后，結(jié)果顯示平均收縮壓、舒張壓分別下降35.3 mmHg、22.1 mmHg[17]。沙庫巴曲纈沙坦亦被證實對于單用氨氯地平收縮壓不能控制在理想水平的病人，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合氨氯地平的治療方案可能是一種較好的選擇[18]。PARAMETER研究首次證明，沙庫巴曲纈沙坦在降低老年性收縮期高血壓病人的收縮壓水平方面優(yōu)于奧美沙坦[19]。

2.5 沙庫巴曲纈沙坦與其他心血管系統(tǒng)疾病的臨床研究 PARENT試驗[20]研究了沙庫巴曲纈沙坦對比ACEI/ARB降低植入CardioMEMS裝置的心力衰竭病人肺動脈壓力的效果。PRIME試驗是一項隨機(jī)對照臨床研究，評估LVEF值在25%～50%合并缺血性二尖瓣反流的心力衰竭病人應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的治療效果，并進(jìn)行12個月的隨訪觀察[21]。到目前為止，并沒有確切的醫(yī)療措施被證實能改善心力衰竭病人的二尖瓣反流狀態(tài)，研究者希望沙庫巴曲纈沙坦的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)能為心力衰竭病人的二尖瓣反流提供有效的治療證據(jù)。PARADOR研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究，對比沙庫巴曲纈沙坦和依那普利在收縮性心力衰竭治療過程中對血管內(nèi)皮功能的影響[22]。沙庫巴曲纈沙坦在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)方面的作用被寄予厚望，研究者希望通過研究證實沙庫巴曲纈沙坦能有效改善內(nèi)皮功能。

3 小 結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦標(biāo)志著心血管疾病特別是心力衰竭的治療進(jìn)入了新時代。目前相關(guān)研究的主要目的集中在ARNI在心力衰竭領(lǐng)域的治療作用，但是ARNI在其他心血管疾病危險因素方面，比如高血壓病的治療方面也發(fā)揮了讓人期許的治療作用。沙庫巴曲纈沙坦在心肌重構(gòu)、血管功能、內(nèi)皮功能失調(diào)方面的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究來證實。大量的臨床研究正在進(jìn)行，這些研究將會進(jìn)一步明確沙庫巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭治療中的地位，其他的臨床獲益能否擴(kuò)展至心血管疾病治療的其他領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索。