吳美諭，游升東，李月，殷華

云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500

1817 年，鎘（cadmium, Cd）被德國科學(xué)家F.Stromeyer和K.S.L.Hermann發(fā)現(xiàn)后，被廣泛用于工業(yè)生產(chǎn)，至今為止Cd的利用與人類生活密不可分，但Cd被開發(fā)和加工的過程中會(huì)給生產(chǎn)環(huán)境和生態(tài)環(huán)境帶來污染[1]。

Cd是銀白色有光澤的二價(jià)重金屬，具有韌性和延展性，它對(duì)人體來說是一種非必需且有毒的元素，且因其生物半衰期長(zhǎng)，具有較強(qiáng)的生物效應(yīng)，可通過直接接觸或通過食物鏈積聚在人體體內(nèi)，對(duì)健康影響較大，特別是對(duì)神經(jīng)的毒性作用，因Cd可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system, CNS）的形態(tài)變化和功能異常，會(huì)導(dǎo)致記憶力減退和智力發(fā)育遲緩等[2]，可誘發(fā)阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等CNS疾病[3]。

有調(diào)查發(fā)現(xiàn)[4]，在甲殼動(dòng)物、海藻、谷物、蔬菜等食品中發(fā)現(xiàn)大量的鎘，吸煙也是染鎘的重要來源[5]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)[6,7]，職業(yè)鎘接觸者染鎘中毒后的最初表現(xiàn)為頭痛、頭暈的類神經(jīng)癥狀，隨后出現(xiàn)記憶力下降、記憶力下降、易激惹、攻擊性行為等神經(jīng)功能障礙癥狀。有研究[8]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)染鎘90天后的大鼠血腦屏障被破壞，Cd進(jìn)入CNS并累積，造成神經(jīng)細(xì)胞毒性損傷和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能損傷，表現(xiàn)出神經(jīng)行為活動(dòng)紊亂[9]。

圖1 Cd的神經(jīng)損傷機(jī)制

1 Cd的神經(jīng)損傷機(jī)制（見圖1）

1.1 Cd2+打亂細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)[10]機(jī)體內(nèi)環(huán)境中普遍有Ca2+的存在，Ca2+的穩(wěn)態(tài)是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要條件，Ca2+參與了神經(jīng)傳導(dǎo)、遞質(zhì)釋放等生理過程，且與神經(jīng)元的生長(zhǎng)和軸突的延長(zhǎng)都有密切關(guān)系。因Cd2+與Ca2+的半徑相似，通過占據(jù)Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，競(jìng)爭(zhēng)Ca2+的ATPase結(jié)合位點(diǎn)，抑制其活性，阻止Ca2+外流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，且Cd2+可替代Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，直接或間接激活某些與鈣相關(guān)的酶類及信號(hào)傳導(dǎo)通路，干擾正常的胞內(nèi)信號(hào)傳遞系統(tǒng)[11]。因Cd2+也能取代Ca2+與肌動(dòng)蛋白、微管、微絲相結(jié)合，破壞細(xì)胞骨架，對(duì)細(xì)胞形態(tài)、功能及神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長(zhǎng)有不利影響。

1.2 金屬硫蛋白的參與 金屬硫蛋白（metallothionein，MT）是一類具有高誘導(dǎo)特性的低分子量金屬結(jié)合蛋白，普遍存在于生物體內(nèi)，其結(jié)構(gòu)高度保守，易與鎘、鋅和銅結(jié)合[6]。當(dāng)生物體大量染鎘后，體內(nèi)的MT與鎘結(jié)合成復(fù)合物，在體內(nèi)蓄積，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常功能。

1.3 氧化應(yīng)激損傷 Salem等通過實(shí)驗(yàn)證明了Cd暴露改變了大鼠腦內(nèi)的抗氧化酶活性并誘導(dǎo)了氧化性DNA損傷，且認(rèn)為氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷與脂質(zhì)過氧化密切相關(guān)。Agnihotri等以0.1、0.5、1.0、2.0 mg/L氯化鎘喂食瑞士白鼠，發(fā)現(xiàn)鼠腦中蓄積的丙二醛最多，顯示腦對(duì)Cd所致氧化應(yīng)激的抵抗最為脆弱。這也進(jìn)一步說明了氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)細(xì)胞帶來的不良影響。

1.4 細(xì)胞凋亡 Cd能調(diào)控線粒體通路相關(guān)基因，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，Hossain等報(bào)道Cd暴露通過線粒體通路引起少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，引起核濃縮、在核小體間斷裂，Bax由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)移至線粒體表面，CytC釋放，Caspase-9和3激活。

1.5 相關(guān)信號(hào)通路的參與 Fas/Fas L信號(hào)通路是參與細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵通路，袁燕等[7]以PC12細(xì)胞為觀察對(duì)象，發(fā)現(xiàn)Cd可通過Fas/FasL信號(hào)通路誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡，使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，對(duì)此過程中受損的PC12細(xì)胞具有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)染鎘的大鼠海馬區(qū)細(xì)胞磷酸化p38（MAPK）表達(dá)增高，使用p38抑制劑后，Cd對(duì)細(xì)胞活性損傷加重，這說明了MAPK信號(hào)通路參與了Cd作用的神經(jīng)毒性。另外，Cd可降低神經(jīng)細(xì)胞mTOR通路的上游因子的活化水平，進(jìn)一步增高神經(jīng)細(xì)胞凋亡率，加劇胞核形態(tài)改變[8]。

2 某些中藥提取物可以幫助修復(fù)重金屬誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷

2.1 蟲草素 蟲草素（cordycepin）是指從蛹蟲草原漿液中分離得到的一種核苷類化合物，具有抗炎、抗菌和提高免疫力等藥理活性[10]。蛹蟲草作為一種真菌吸附劑，被作為重金屬的生物治理法備受關(guān)注。蟲草素可影響CNS的功能[10]，對(duì)不同因素刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用，包括重金屬染毒導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷。姜新[10]等在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，蟲草素可減少細(xì)胞氧化應(yīng)激，通過內(nèi)源性以及fas受體途徑抑制caspase-3的激活而抑制細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。

2.2 雷公藤紅素 雷公藤紅素（tripterine），是中藥雷公藤的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、抗氧化和抗凋亡等多種生物保護(hù)效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，在Cd誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)中，雷公藤紅素可以顯著減弱神經(jīng)細(xì)胞Caspase-3的活化，提高細(xì)胞存活率，減輕細(xì)胞的形態(tài)改變程度和減少核斷裂。

2.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇（resveratrol）是中藥大黃、虎杖等的主要活性成分，也存在于花生、葡萄等常見食物中。白藜蘆醇具有神經(jīng)性保護(hù)作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了白藜蘆醇可以通過NOX2-ROS依賴的Akt-Erk通路抗Cd誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.4 蕨麻多糖 蕨麻多糖（potentilla anserine polysaccharide, PAP）是蕨麻的活性成分之一，具有抗氧化、抗缺氧的作用，因其抗氧化藥效，可緩解Cd毒所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，故其對(duì)神經(jīng)也具有保護(hù)作用。PAP能拮抗Cd誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡，因Cd神經(jīng)毒性還與細(xì)胞凋亡相關(guān)，PAP還可以一定程度上減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

3 結(jié)語和展望

本文簡(jiǎn)單介紹了Cd對(duì)神經(jīng)帶來的不良影響，以及鎘的毒性機(jī)制，簡(jiǎn)要介紹了蟲草素、雷公藤、白藜蘆醇對(duì)Cd誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的積極作用。中藥是中華文化的智慧寶庫，在歷史長(zhǎng)河中對(duì)中華民族的健康發(fā)展發(fā)揮著不可替代的作用，在防治疾病方面有許多西藥無法比擬的優(yōu)勢(shì)，中藥提取物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的優(yōu)勢(shì)也逐漸被重視，為臨床治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病提供了更多的思路和選擇，開發(fā)更多的中藥提取物作為重金屬解毒劑必將成為未來神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的趨勢(shì)。