首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 中國防癆協(xié)會非結(jié)核分枝桿菌分會 《中國防癆雜志》編輯委員會

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria,NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。NTM可侵犯易感者肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等組織器官，并可導(dǎo)致免疫抑制人群發(fā)生全身性播散[1-5]。近年來，NTM病呈明顯增多的趨勢，并逐步成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題[6-9]。雖然與結(jié)核分枝桿菌同為分枝桿菌屬，但NTM菌株對大多數(shù)一線抗結(jié)核藥品具有高度耐藥性，導(dǎo)致NTM病治療效果差，治療困難,相關(guān)藥物的研發(fā)十分匱乏且進(jìn)展緩慢。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)一些藥品對于NTM病具有較好的治療作用，并得到了基礎(chǔ)研究的印證，但沒有治療NTM的適應(yīng)證，也有部分藥品通過改變劑量或改變用藥途徑取得了較好的治療療效；上述幾種情況均已超出原有藥品說明書的用藥指征、用法、推薦用量、療程等，不僅缺乏規(guī)范用藥的依據(jù)，而且長期以來臨床醫(yī)生用藥承擔(dān)著較大的風(fēng)險，也給患者造成困惑。已有多個藥品被國內(nèi)外指南推薦為NTM病的治療用藥[1,5,10-11]，基于此，中國防癆協(xié)會非結(jié)核分枝桿菌專業(yè)分會、《中國防癆雜志》編輯委員會組織國內(nèi)該領(lǐng)域內(nèi)的專家進(jìn)行專題討論，并以國內(nèi)外指南或共識推薦、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、重要醫(yī)學(xué)科學(xué)研究結(jié)果為基礎(chǔ)，對長期臨床治療NTM病的實(shí)踐中已證實(shí)安全有效的藥品用法、用量、療程等進(jìn)行歸納總結(jié)，撰寫了《非結(jié)核分枝桿菌病治療藥品超說明書用法專家共識》(簡稱“《共識》”)，以指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。由于在實(shí)踐中可能將面對不同的特殊情況，且撰寫者水平有限，同時隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)或新的研究結(jié)果不斷面世，本《共識》難免存在一些不足之處，熱誠歡迎廣大讀者及業(yè)內(nèi)人士及時提出寶貴意見，以便今后不斷完善和修訂本《共識》。

第一章 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素

克拉霉素(clarithromycin，Clr)為14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作用機(jī)制為通過和細(xì)菌核糖體50S亞基的不可逆的結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生抑菌作用。用于敏感細(xì)菌所致呼吸道感染及皮膚和軟組織感染，對支原體等非典型病原體也有抑制作用，也可聯(lián)合其他藥品用于分枝桿菌感染，屬于時間依賴性抗生素[12]。

一、說明書摘要[13]

目前，該藥在我國的常見劑型主要為片劑、干混懸劑，以及緩釋片、膠囊、顆粒制劑。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：下呼吸道感染(如支氣管炎、肺炎)；上呼吸道感染(如咽炎、鼻竇炎)；皮膚及軟組織感染(如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒)；由鳥分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌引起的局部或彌散性感染。由龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌引起的局部感染?？死顾剡m用于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100個/μl的HIV感染的患者，預(yù)防由播散性鳥分枝桿菌引起的混合感染。

2.用法和用量：口服，成人常用的推薦劑量為250 mg/次，每日2次。嚴(yán)重感染時，劑量增加為500 mg/次，每日2次。療程為5～14 d，獲得性肺炎和鼻竇炎療程為6～14 d。6個月以上的兒童，每日每公斤體質(zhì)量給藥15 mg，分2次服用，具體劑量可根據(jù)感染嚴(yán)重程度遵醫(yī)囑調(diào)整給藥。

a:對于利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌，應(yīng)對以下藥品行藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)：阿米卡星、氟喹諾酮類藥品、克拉霉素、乙胺丁醇、利福布汀、鏈霉素、磺胺類藥品、異煙肼

b:對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)，應(yīng)常規(guī)對以下藥品行藥敏試驗(yàn)：阿米卡星、亞胺培南(僅偶發(fā)分枝桿菌)、多西環(huán)素、氟喹諾酮類藥品、復(fù)方新諾明、頭孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺、妥布霉素(僅龜分枝桿菌)

分枝桿菌感染患者的成人推薦劑量為500 mg/次，每日2次。對艾滋病(AIDS)患者并發(fā)播散性鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumavium-intracellulare complex,MAC)感染的治療應(yīng)持續(xù)至臨床顯效；克拉霉素應(yīng)聯(lián)合其他抗分枝桿菌藥品治療NTM感染。預(yù)防MAC感染的推薦劑量為成人500 mg/次，每日2次。

3.不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)，包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等。其他不良反應(yīng)包括口腔異味、頭痛、味覺異常和氨基轉(zhuǎn)移酶短暫性升高。有發(fā)生過敏反應(yīng)的報道，輕者為藥疹、蕁麻疹，重者為Stevens-Johnson綜合征。偶見肝功能損傷、心率校正的Q-T間期(Q-Tc間期)延長、艱難梭菌引起的假膜性腸炎。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證[1,10-11,14]

克拉霉素和阿奇霉素被認(rèn)為是近20年來治療NTM病，尤其是MAC肺病最重要的藥品之一，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種NTM病的治療。

1.NTM?。嚎死顾夭粌H是MAC肺病、播散性MAC病的基礎(chǔ)用藥之一，而且推薦其作為MAC、嗜血分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、海分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、日內(nèi)瓦分枝桿菌、對利福平敏感或耐藥a的堪薩斯分枝桿菌等緩慢生長分枝桿菌，以及膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌等快速生長分枝桿菌感染b的治療。但對于MAC、膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者，應(yīng)在治療之前對克拉霉素進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)；敏感者推薦使用。

2.預(yù)防性治療：對于HIV感染或AIDS患者，可以考慮預(yù)防性使用克拉霉素，以減少發(fā)生播散性MAC病的概率；作為CD4+T淋巴細(xì)胞<50個/μl的患者進(jìn)行預(yù)防性治療的次選藥品，推薦用法：克拉霉素1000 mg/d，分2次服用。

(二)超療程及用法

1.MAC?。簩τ诮Y(jié)節(jié)樣病灶和支氣管擴(kuò)張的MAC肺病，推薦用法：1000 mg/d，3次/周[11,14]。

2.復(fù)治、嚴(yán)重MAC肺病及其他NTM病患者：推薦克拉霉素500 mg/次，2次/d(體質(zhì)量<50 kg者為500 mg/d)，應(yīng)聯(lián)合其他藥品組成化療方案[1,10]。曾有研究報告使用1000 mg/次，2次/d的劑量，但耐受性較差[15]。

3.NTM肺病的兒科用藥[10]：(1)靜脈用藥，2次/d。1月齡至11歲劑量為每次7.5 mg/kg(最大量500 mg/次)；12～18歲為500 mg/次。(2)口服用藥，2次/d。1月齡至11歲：體質(zhì)量<8 kg，每次7.5 mg/kg；8～11 kg，62.5 mg/次；12～19 kg，125 mg/次；20～29 kg，187.5 mg/次；30～40 kg，250 mg/次。12～18歲：500 mg/次。

4.療程[1,10]：全程使用，因感染菌種及感染部位而各異，療程8周至24個月不等。治療NTM肺病推薦療程為培養(yǎng)陰性后至少12個月，總療程不定。

需要注意的是，克拉霉素與利福霉素在體內(nèi)有相互作用，必要時需調(diào)整劑量；對克拉霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏者禁用?？死顾乜梢餛-T間期延長，在與莫西沙星、氯法齊明、貝達(dá)喹啉及德拉馬尼等可引起Q-T間期延長的藥品聯(lián)用時，用藥前應(yīng)行心電圖檢查并注意Q-Tc間期的基線值，用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者心電圖的變化。

阿奇霉素

阿奇霉素(azithromycin,AZM)為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)制同克拉霉素一樣，結(jié)合核糖體50S亞基，抑制依賴RNA的蛋白質(zhì)合成。屬于時間依賴性且有較長抗生素后效應(yīng)的抗生素。阿奇霉素是社區(qū)獲得性呼吸道感染的常用藥品，也可以用于某些性傳播疾病。

一、說明書摘要[16]

目前，在我國的常見阿奇霉素劑型有片劑、干混懸劑、注射劑，以及膠囊、顆粒制劑。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：對其敏感的細(xì)菌所引起的下列感染，包括支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染，急性中耳炎，以及鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。性傳播疾病中，包括由沙眼衣原體所致的單純性生殖器感染，非多重耐藥淋球菌所致的單純性生殖器感染及由杜克嗜血桿菌引起的軟下疳。

2.用法用量：(1)口服：對沙眼衣原體、杜克嗜血桿菌或敏感淋球菌所致的性傳播疾病，僅需單次口服本品1000 mg。其他感染口服總劑量為1500 mg，每日1次服用本品500 mg，共3 d；或總劑量相同，首日服用500 mg，第2～5日每日1次口服本品250 mg。(2)靜脈滴注：治療特定病原體引起的社區(qū)獲得性肺炎時，推薦劑量為500 mg/次，1次/d，至少2 d。靜脈給藥后需繼續(xù)以阿奇霉素口服行序貫治療，500 mg/次，1次/d；靜脈及口服療程均為7～10 d。

3.不良反應(yīng)：本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。主要為腹瀉、惡心、腹痛等胃腸道反應(yīng)，皮疹、瘙癢等皮膚反應(yīng)，以及厭食、陰道炎、頭暈或呼吸困難等。偶有消化不良、胃腸脹氣、頭痛、嗜睡、支氣管痙攣及味覺異常等。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

1.NTM?。喊⑵婷顾匾彩墙?0年來治療NTM病，尤其是MAC病最重要的新藥。國內(nèi)外指南[1,10,17]均推薦其作為MAC、利福平敏感或耐藥的堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾分枝桿菌、海分枝桿菌、嗜血分枝桿菌等緩慢生長分枝桿菌，以及龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等快速生長分枝桿菌感染的一線治療方案用藥。對于利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌，需行阿奇霉素體外藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。與利福平合用時，克拉霉素、阿奇霉素的血漿濃度峰值分別減少68%和23%，而利福布汀可增加阿奇霉素的血藥濃度[10]。相對于利福平對阿奇霉素的影響，克拉霉素的血漿暴露量及巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度急劇降低[18-19]?？死顾貫榧?xì)胞色素 P450-3A(CYP3A)酶的代謝底物，與利福霉素類(尤其是利福平)合用時，將加速克拉霉素的代謝，降低組織濃度；因此，當(dāng)利福霉素需要和大環(huán)內(nèi)酯類藥品聯(lián)用時，優(yōu)先選擇阿奇霉素[20]。

2.預(yù)防性治療：(1)HIV感染/AIDS患者的預(yù)防性治療[21]。CD4+T淋巴細(xì)胞<50個/μl的患者均需要進(jìn)行預(yù)防性治療，以減少發(fā)生播散性MAC病的概率；首選阿奇霉素1200 mg(1次/周)。(2)非HIV免疫抑制患者預(yù)防播散性MAC肺病[22]。建議對已完成MAC肺病治療療程但免疫抑制狀態(tài)持續(xù)(如使用大劑量免疫抑制劑、原發(fā)性免疫缺陷、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)低)的患者，應(yīng)繼續(xù)口服阿奇霉素和乙胺丁醇進(jìn)行預(yù)防性治療，直至免疫功能恢復(fù)正常為止。

(二)超療程及用法[5,10-11,22-24]

1.間歇用藥：對于結(jié)節(jié)型或支氣管擴(kuò)張型的大部分MAC肺病，口服 500～600 mg/次，3次/周。

2.每日用藥：對于嚴(yán)重MAC肺病，250～500 mg/d，1次/d。對于MAC病并發(fā)HIV感染者，建議500 mg/d。對于膿腫分枝桿菌引起的皮膚軟組織及骨病，250 mg/d，1次/d。

3.預(yù)防性治療：HIV感染/AIDS患者，首選阿奇霉素1200 mg(1次/周)，以減少發(fā)生播散性MAC病的概率(預(yù)防性治療適用于CD4+T淋巴細(xì)胞<50個/μl的患者)。

4.NTM肺病的兒科用藥：6月齡至17歲患兒，采用口服，1次/d。體質(zhì)量為15～25 kg，200 mg/次；26～35 kg，300 mg/次；36～45 kg，400 mg/次；≥46 kg，500 mg/次。

5.療程：全程使用，因感染菌種及感染部位而異，療程在數(shù)月至24個月不等。治療NTM肺病推薦療程為痰培養(yǎng)陰性后至少12個月，總療程不定。

需要注意的是，阿奇霉素有延長Q-Tc間期的風(fēng)險，與其他可延長Q-T間期的藥品合用時，用藥前應(yīng)行心電圖檢查并注意Q-Tc間期的基線值，用藥過程中需密切監(jiān)測心電圖的變化。對阿奇霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素過敏者禁用。對嚴(yán)重肝腎功能不全者、重癥肌無力及孕婦需謹(jǐn)慎使用。

第二章 利福霉素類抗生素利福平

利福平(rifampicin，RFP或R)為利福霉素類半合成廣譜抗生素，作用機(jī)制為特異性地與細(xì)菌依賴DNA的RNA多聚酶β亞單位結(jié)合，阻礙mRNA的合成，對靜止期和繁殖期的細(xì)菌均有作用。除治療結(jié)核分枝桿菌與NTM感染外，該藥對部分需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性菌也具有一定的抗菌作用，屬濃度依賴性抗生素。

一、說明書摘要[25-26]

目前，在我國的常見利福平劑型主要有膠囊、片劑和注射劑。

c:呼吸道標(biāo)本涂片抗酸染色陽性，影像學(xué)提示肺空洞或嚴(yán)重感染，或系統(tǒng)性疾病的嚴(yán)重癥狀

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：按照劑型分述如下。(1)利福平膠囊或片劑：①與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合用于各種結(jié)核病的初治與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。②與其他藥品聯(lián)合用于麻風(fēng)、NTM感染的治療。③本品與萬古霉素(靜脈滴注)可聯(lián)合用于甲氧西林耐藥葡萄球菌所致的嚴(yán)重感染。利福平與紅霉素聯(lián)合化療方案用于軍團(tuán)菌屬引起的嚴(yán)重感染。④用于無癥狀腦膜炎奈瑟菌帶菌者，以消除鼻咽部腦膜炎奈瑟菌；但不適用于腦膜炎奈瑟菌感染的治療。(2)利福平注射劑：不能耐受口服治療時，本品可作為利福平口服制劑的替代。與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合用于治療各種類型結(jié)核病，包括初治、復(fù)治、進(jìn)展期的、慢性的及利福平敏感的耐藥結(jié)核病患者。與其他抗生素聯(lián)合用于治療軍團(tuán)菌屬及重癥葡萄球菌感染。

2.用法用量：(1)利福平膠囊或片劑。①抗結(jié)核治療：成人口服450～600 mg/d，空腹頓服，不超過1200 mg/d；1月齡以上小兒10～20 mg·kg-1·d-1，空腹頓服，不超過600 mg/d。②腦膜炎奈瑟菌帶菌者：成人每次5 mg/kg，1次/12 h，連續(xù)2 d；1月齡以上小兒10 mg·kg-1·d-1，1次/12 h，連服4次。③老年患者：口服10 mg·kg-1·d-1，空腹頓服。(2)利福平注射劑：本品僅供靜脈滴注，須即配即用。

3.不良反應(yīng)：可出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高、黃疸和肝腫大等，其氨基轉(zhuǎn)移酶多表現(xiàn)為一過性無癥狀性升高，在治療過程中可自行恢復(fù)。老年人、嗜酒、營養(yǎng)不良者、原有肝膽疾病患者易發(fā)生肝損傷；利福平與異煙肼聯(lián)用可增加肝毒性。消化道不良反應(yīng)常見，包括上腹不適、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘等，一般不影響繼續(xù)用藥?？沙霈F(xiàn)頭痛、嗜睡、眩暈、疲乏、肢體麻木、視力障礙、聽力下降及共濟(jì)失調(diào)等癥狀。過敏反應(yīng)包括藥物熱、皮疹、蕁麻疹、嗜酸細(xì)胞增多、白細(xì)胞及血小板減少、凝血酶原減少、溶血、紫癜及急性腎功能衰竭等。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證[10-11,27-28]

推薦用于克拉霉素敏感或耐藥的MAC病、對利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病、瑪爾摩分枝桿菌肺病、蟾分枝桿菌肺病患者。對于堪薩斯分枝桿菌病患者，進(jìn)行治療之前應(yīng)對利福平進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

(二)超療程及用法[10-11,28]

1.間歇用藥：對于結(jié)節(jié)型或支氣管擴(kuò)張型等非嚴(yán)重MAC肺病患者，利福平劑量為450～600 mg/次，3次/周。

2.每日用藥：嚴(yán)重的MAC肺病c、對克拉霉素耐藥的MAC肺病、對利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病：450～600 mg/次，1次/d。

3.用藥途徑及劑量：口服或靜脈滴注。成人：<50 kg，450 mg/次；≥50 kg，600 mg/次。兒童：15 mg·kg-1·次-1(<50 kg，最大量450 mg/次；≥50 kg，最大量600 mg/次)。餐前30～60 min或餐后2 h服用。

4.療程：聯(lián)合其他藥品治療可全程使用，用藥至痰培養(yǎng)陰性后至少12個月。

需要注意的是，孕婦、酒精中毒、肝功能損傷者慎用利福平。利福平禁忌采用脫敏療法，因其再發(fā)過敏的后果可能是致死性的[29]。避免和沙奎那韋或利托那韋同時使用。利福平對膽紅素在肝臟分泌有競爭性的作用，黃疸患者應(yīng)避免使用。

利福布汀

利福布汀(rifabutin，Rfb)為利福霉素類半合成抗生素，與利福平作用機(jī)制一樣，可阻礙細(xì)菌mRNA的合成。目前，在我國的利福布汀劑型為膠囊。利福布汀在新型利福霉素類藥品中最具代表性，對NTM中的MAC、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌等均有一定的抗菌作用。

一、說明書摘要[30]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合用于分枝桿菌感染所致疾病，如結(jié)核分枝桿菌及MAC感染。

2.用法用量：口服，150～300 mg/次，1次/d。推薦劑量：(1)MAC感染者300 mg/次，1次/d；若有惡心嘔吐等胃腸道不適，可改為150 mg/次，2次/d。(2)結(jié)核分枝桿菌感染者150～300 mg/次，1次/d。(3)嚴(yán)重腎功能不全者(肌酐清除率<30 ml/min)劑量減半。

3.不良反應(yīng)：利福布汀具有良好的耐受性?？沙霈F(xiàn)腹痛、乏力、發(fā)熱、胸痛、惡心嘔吐、噯氣等不適，也可出現(xiàn)皮疹、味覺異常、肌痛等不適。極少出現(xiàn)流行性感冒(簡稱“流感”)樣癥狀、肝炎、溶血、關(guān)節(jié)痛、肌炎、胸痛伴呼吸困難、皮膚變色等癥狀。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

利福布汀尤其適用于NTM并發(fā)HIV感染需進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。因?qū)Ω闻KCYP3A系統(tǒng)的誘導(dǎo)作用較弱，較利福平有優(yōu)勢。

1.NTM病[1,10-11,31]：不僅用于不同情況的MAC病，也作為其他類型NTM病，如嗜血分枝桿菌病、海分枝桿菌病、瘰疬分枝桿菌病、偶發(fā)分枝桿菌病的基礎(chǔ)治療方案用藥之一；也是堪薩斯分枝桿菌肺病、瑪爾摩分枝桿菌肺病、蟾分枝桿菌肺病治療的可選藥品。對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病，經(jīng)研究證實(shí)對利福布汀敏感者可以使用。

2.預(yù)防性治療：晚期HIV感染者預(yù)防性用藥可減少發(fā)生播散性MAC病的概率，CD4+T淋巴細(xì)胞<50個/μl的患者若不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類藥品時，可選用利福布汀作為預(yù)防性治療藥品[11,32]。

(二)超療程及用法[1,10-11]

1.間歇用藥：對于結(jié)節(jié)型或支氣管擴(kuò)張型MAC病，利福布汀300 mg/次，3次/周，但出現(xiàn)肺空洞及病情嚴(yán)重者不推薦使用[14]。

2.每日用藥：主要用于嚴(yán)重進(jìn)展性病變或接受過治療的MAC病等NTM病，利福布汀150～300 mg/d(體質(zhì)量<50 kg者為150 mg)。播散性MAC病患者，利福布汀150～300 mg/d，有時可用至450 mg，推薦頓服[33]。

3.預(yù)防性治療：利福布汀300 mg/d，但耐受性可能不佳。

4.NTM肺病兒科用藥：1月齡至17歲患兒，5 mg/kg，1次/d。

5.療程：全程使用，療程因菌種而異，治療NTM肺病一般用至痰培養(yǎng)陰性后至少12個月。

如有惡心、嘔吐等胃腸道不適者，也可改為150 mg/次，2次/d，進(jìn)食同時服藥可減輕胃腸道反應(yīng)。利福布汀的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，必要時可調(diào)整劑量。

需要注意的是，利福布汀有引起血細(xì)胞減少、肝腎功能損傷等風(fēng)險，應(yīng)注意監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能，并根據(jù)肝腎功能檢測結(jié)果調(diào)整劑量。對利福布汀或其他利福霉素類過敏者、妊娠及哺乳期婦女禁用。

第三章 氨基糖苷類抗生素阿米卡星

阿米卡星(amikacin,Am)，又稱丁胺卡那霉素，為氨基糖苷類抗生素，是卡那霉素的半合成衍生物。通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成及破壞細(xì)菌胞質(zhì)膜的完整性殺傷細(xì)菌，對革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。對鏈球菌屬及腸球菌屬抗菌活性較差，對厭氧菌無效。阿米卡星對MAC具有較強(qiáng)的抗菌活性，對其他NTM也有一定的抗菌作用，是治療NTM病常用及有效的藥品。

一、說明書摘要[34]

目前，在我國阿米卡星的劑型主要為注射液。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：(1)銅綠假單胞菌及部分其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬(甲氧西林敏感株)所致的嚴(yán)重感染。(2)治療對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥的革蘭陰性菌株所致的嚴(yán)重感染。

2.用法用量：肌內(nèi)注射或靜脈滴注。(1)單純性尿路感染：200 mg/次，1次/12 h，療程≤10 d。(2)全身感染：7.5 mg/kg，1次/12 h；或15 mg/kg，1次/d，療程≤10 d。成人不超過1.5 g/d。(3)小兒：首劑10 mg/kg，繼以每12小時7.5 mg/kg，或每24小時15 mg/kg。(4)腎功能減退患者：肌酐清除率>50～90 ml/min者，每12小時給予正常劑量(7.5 mg/kg)的60%～90%；肌酐清除率10～50 ml/min者，每24～48小時給予正常劑量的20%～30%。

3.不良反應(yīng)：主要為聽力減退、耳鳴或耳部飽滿感；少數(shù)患者可出現(xiàn)眩暈、步履不穩(wěn)等癥狀?？沙霈F(xiàn)血尿、排尿次數(shù)或尿量減少、血尿素氮增高、血肌酐增高等腎毒性癥狀。軟弱無力、嗜睡、呼吸困難等神經(jīng)肌肉阻滯作用少見。其他不良反應(yīng)有頭痛、麻木、針刺感、震顫、抽搐、關(guān)節(jié)痛、藥物熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、肝功能異常及視力模糊等。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證[1,10-11]

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)、MAC、對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌，在進(jìn)行治療之前應(yīng)進(jìn)行對阿米卡星的藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

1.MAC病：對于有纖維空洞的MAC肺病或有嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性病灶及支氣管擴(kuò)張癥患者，在治療開始2～3個月可考慮使用阿米卡星或鏈霉素，每周3次；對嚴(yán)重進(jìn)展性病變或既往治療失敗的患者，治療開始2～3個月應(yīng)用阿米卡星，每周3次；也用于對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥的MAC病。

d：男(女)性標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量(kg)=50(45.5)+[2.3×(身高-152.4)]/2.54

e：(1)在NTM治療6～12個月后培養(yǎng)未能陰轉(zhuǎn)；(2)在NTM治療期間，首次培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)培養(yǎng)陽性；或在NTM治療完成后再次出現(xiàn)培養(yǎng)陽性

2.膿腫分枝桿菌病：阿米卡星是膿腫分枝桿菌病的基礎(chǔ)用藥之一，是膿腫分枝桿菌肺病和膿腫分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病的推薦用藥。何司琪和陳品儒[35]收集了276株(63.4%為龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群)快速生長NTM臨床分離株，藥敏試驗(yàn)表明對阿米卡星的敏感率為87.7%。

3.其他NTM病：也用于嗜血分枝桿菌病、嚴(yán)重的瑪爾摩分枝桿菌肺病、嚴(yán)重的蟾分枝桿菌肺病等。由阿米卡星組成的一線方案用于治療實(shí)體器官移植患者膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌及偶發(fā)分枝桿菌等快速生長分枝桿菌的感染[36]。

(二)超劑量和用法[10-11]

1.靜脈滴注：成人劑量為15 mg/kg，1次/d；或7.5 mg/kg，2次/d；或15～25 mg/kg，3次/周。肥胖者應(yīng)使用理想體質(zhì)量d加上超體質(zhì)量的40%劑量進(jìn)行調(diào)整。兒童劑量為15～30 mg/kg，1次/d或3次/周。

2.霧化吸入：推薦15 mg·kg-1·d-1，1次/d(如不耐受，600 mg/次，1次/d)。每次400 mg，2次/d(若不耐受，可改為200～400 mg，1～2次/d)霧化吸入，霧化吸入治療之前可給予支氣管擴(kuò)張劑。對難治性NTM肺病e患者使用霧化吸入性阿米卡星治療，15 mg·kg-1·d-1[劑量中位數(shù)為600 mg，四分位數(shù)間距(IQR)為600～700 mg]，1次/d，療程至少3～4個月，取得了安全性和療效良好的結(jié)果[37-38]。

3.間歇用藥：對MAC病或膿腫分枝桿菌病患者，在治療的最初3個月，阿米卡星或鏈霉素劑量為25 mg/kg，3次/周(最大劑量不超過1 g/d)[39]；對于年齡>50歲，患有結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張或需要長期(≥6個月)胃腸外治療的患者，推薦每次8～10 mg/kg，最大劑量500 mg/次，2～3次/周，療程至少連續(xù)2個月[40]。對膿腫分枝桿菌肺病患者，成人劑量為10～15 mg·kg-1·d-1，5～7次/周；兒童劑量為15 mg·kg-1·d-1，5～7次/周，療程2～4個月或直到痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。腎小球?yàn)V過率<10%的患者：血液透析后給予每次12～15 mg/kg，2～3次/周[22]。

(三)超用藥途徑及療程

1.霧化吸入：難治性NTM肺病患者的治療方案中加入霧化阿米卡星，其微生物負(fù)荷及癥狀得到了改善[41]。若無法注射使用、存在注射禁忌或需長期使用氨基糖苷類藥品，可將霧化阿米卡星(或脂質(zhì)體阿米卡星)作為MAC肺病和膿腫分枝桿菌肺病、瑪爾摩分枝桿菌肺病、蟾分枝桿菌肺病的替代治療，以及用于其他嚴(yán)重NTM肺病的替代治療[10-11]。

2.改變劑型：阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸液(amikacin liposome inhalation suspension，ALIS)是將阿米卡星包裹在天然脂質(zhì)內(nèi)，吸入后能保障藥品迅速地遞送至肺組織，局部達(dá)到理想的殺菌濃度，使人肺巨噬細(xì)胞對阿米卡星的攝取大約是吸入游離阿米卡星的4倍[42-43]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入ALIS與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)方案相比，可明顯提高難治性MAC肺病患者治療第6個月時的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(29%vs8.9%,OR=4.22)，且不良事件的發(fā)生率相當(dāng)[44]。目前，美國FDA已批準(zhǔn)ALIS作為治療復(fù)發(fā)性MAC肺病的組成藥品上市[45]。ALIS已小范圍用于治療MAC肺病及膿腫分枝桿菌感染，即使是對復(fù)發(fā)的高耐藥疾病也具有一定的療效[42]。使用療程6～12個月，不良反應(yīng)發(fā)生率低于阿米卡星靜脈滴注或肌內(nèi)注射。

3.序貫療法：阿米卡星推薦用于膿腫分枝桿菌肺病治療，強(qiáng)化期靜脈滴注應(yīng)用，鞏固期采用阿米卡星霧化治療[11,46]。

4.療程：NTM病強(qiáng)化期推薦靜脈滴注或肌內(nèi)注射，使用1個月以上；序貫療法全程使用至痰培養(yǎng)陰性后至少12個月[11,46]。

值得注意的是，霧化吸入時，阿米卡星只能與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的氯化鈉溶液混合使用，不得與其他霧化藥品混合吸入。長期使用該藥需要定期對患者進(jìn)行尿常規(guī)和腎功能復(fù)查，并監(jiān)測聽力，尤其是兒童和老年人。對氨基糖苷類藥品過敏者、重癥肌無力患者及孕婦禁用。不宜用于各種原因所致的嚴(yán)重腎功能不全者。輕中度腎功能減退者應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量。

第四章 氟喹諾酮類抗生素環(huán)丙沙星

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，CIP)是人工合成的第三代氟喹諾酮類藥品，其作用機(jī)制是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡?？捎行б种瓢ㄣ~綠假單胞菌在內(nèi)的多數(shù)革蘭陰性菌，對革蘭陽性球菌也有一定活性，對厭氧菌敏感性較差，對結(jié)核分枝桿菌和非典型分枝桿菌亦有抗菌活性[32]。

一、說明書摘要[47-48]

環(huán)丙沙星有口服和注射劑2種劑型。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：適用于18歲及以上患者由敏感細(xì)菌引起的單純及復(fù)雜性感染。成人患者的泌尿道感染、下呼吸道感染、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(通常與甲硝唑聯(lián)合使用)、急性鼻竇炎、慢性細(xì)菌性前列腺炎及粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。

2.用法用量：(1)口服為成人500～1500 mg/d，分2～3次服用。(2)靜脈滴注為成人200 mg/次，每12小時1次；每次靜脈滴注時間需>60 min。病情嚴(yán)重患者可增加至800～1200 mg/d，分2～3次進(jìn)行靜脈滴注。(3)腎功能減退者按照肌酐清除率決定用藥劑量。肌酐清除率>30 ml/min，采用正常劑量；肌酐清除率5～29 ml/min，200～400 mg/次，18～24 h 1次。

3.不良反應(yīng)：主要包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉等)、肌腱炎和肌腱斷裂、過敏反應(yīng)、肝功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(偶有震顫、麻木感、視覺異常、耳鳴、幻覺、嗜睡等)、Q-Tc間期延長、血糖紊亂、白細(xì)胞及血小板減少等。

二、超說明書用藥[1,10-11,22]

(一)超適應(yīng)證

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)、利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者，在進(jìn)行治療前應(yīng)常規(guī)行氟喹諾酮類藥品的藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

環(huán)丙沙星是嗜血分枝桿菌病、瘰疬分枝桿菌病的推薦方案用藥，也用于偶發(fā)分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、土分枝桿菌感染的治療，推薦用于蟾分枝桿菌肺??；根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用于膿腫分枝桿菌病鞏固期的治療，也用于MAC病、瑪爾摩分枝桿菌肺病的治療。

(二)超療程和劑量

1.用法用量：口服。成人：500～750 mg/次，2次/d。兒童：每次20 mg/kg(最大劑量750 mg)，2次/d。新生兒：每次15 mg/kg，2次/d。

2.療程：因菌種而異，使用數(shù)月至24個月，一般用至培養(yǎng)陰性后至少12個月。

需要注意的是，環(huán)丙沙星可抑制人細(xì)胞色素P450-1A2酶介導(dǎo)的代謝，替扎尼定為細(xì)胞色素P450-1A2酶的底物，兩者合用時可引起嚴(yán)重的低血壓和鎮(zhèn)靜效果，因此禁止同時使用替扎尼定和環(huán)丙沙星。對本品及氟喹諾酮類藥品過敏者禁用。兒童及癲癇或有精神病史者慎用。

左氧氟沙星

左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)為氧氟沙星的左旋體，是人工合成的第三代氟喹諾酮類藥品，主要作用機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ)的活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制?？咕V廣、作用強(qiáng)，尤其對于革蘭陰性菌。

一、說明書摘要[49-50]

左氧氟沙星制劑主要為膠囊、片劑和注射劑。

1.適應(yīng)證：可用于治療成年人(≥18歲)敏感菌株引起的感染，包括醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性細(xì)菌性發(fā)作、皮膚及皮膚軟組織感染、慢性細(xì)菌性前列腺炎、尿路感染、急性腎盂腎炎、吸入性炭疽。

2.用法用量：(1)成人(≥18歲)左氧氟沙星口服制劑的常用劑量為每次250 mg或500 mg或750 mg，每24小時口服1次。注射劑的常用劑量為每次250 mg或500 mg，緩慢滴注，每次滴注時間不少于60 min，每24小時靜脈滴注1次；或750 mg，緩慢滴注，每次滴注時間不少于90 min，每24小時靜脈滴注1次。肌酐清除率≥50 ml/min時不需調(diào)整用量。肌酐清除率<50 ml/min時，需調(diào)整用量。(2)兒科患者(≥6個月、<18歲)采用靜脈滴注或口服，>50 kg，500 mg/次，每24小時1次；<50 kg，8 mg/kg(每次劑量不超過250 mg)，每12小時1次。

3.不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘)、皮疹瘙癢、頭暈頭痛、失眠、呼吸困難等為常見不良反應(yīng)。嚴(yán)重和重要不良反應(yīng)如下：肌腱炎和肌腱斷裂、重癥肌無力惡化、超敏反應(yīng)、肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、周圍神經(jīng)病、Q-T間期延長、血糖紊亂、光敏感/光毒性等。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

吳龍章等[51]收集了1819株NTM臨床分離株，按照Runyon分類法分成四群[1]，其中左氧氟沙星對Ⅰ群(主要為堪薩斯、海和猿分枝桿菌)、Ⅱ群(主要為瘰疬、戈登和蘇爾加分枝桿菌)、Ⅲ群、Ⅳ群的耐藥率分別為31.43%、20.63%、79.07%和92.27%。我國學(xué)者收集NTM臨床分離株行體外藥敏試驗(yàn)，對左氧氟沙星的耐藥率如下：MAC 66.9%、堪薩斯分枝桿菌7.5%～8.0%、膿腫分枝桿菌100.0%、戈登分枝桿菌16.7%、偶發(fā)分枝桿菌0.0%[52-54]。此外，龜分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌的皮膚和軟組織感染，外來分枝桿菌肺病，手部海分枝桿菌感染[55-56]的患者服用含有左氧氟沙星的方案治療后癥狀消失，病灶愈合，隨訪6～12個月無復(fù)發(fā)[57-61]。動物實(shí)驗(yàn)表明，左氧氟沙星能夠有效減少體內(nèi)膿腫分枝桿菌負(fù)荷[62]，但對龜分枝桿菌感染的動物模型效果較差[63]。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，對左氧氟沙星敏感的以下菌株感染者可使用：堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、戈登分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌感染的患者。對于Ⅳ群快速生長分枝桿菌感染，如膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌等感染，由于耐藥率較高，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果不優(yōu)先使用左氧氟沙星。

(二)超劑量和療程[55,57,61]

口服劑量和療程。龜分枝桿菌?。?.5 g/次，1次/d，療程至少6個月。海分枝桿菌?。?.5 g/次，1次/d，療程3～6個月。左氧氟沙星對于NTM病的治療尚無統(tǒng)一的劑量和療程，一般至少為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月，療程為18～24個月不等。

需要注意的是，<5歲或體質(zhì)量<10 kg的兒童使用時須慎重。妊娠及哺乳期婦女慎用。對氟喹諾酮類藥品過敏者禁用。有精神病史、癲癇病史者慎用。左氧氟沙星在肝功能損傷時無需減量，但腎功能損傷時需減量使用[29]。

莫西沙星

莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)是具有廣譜抗菌活性的第四代氟喹諾酮類抗生素。對革蘭陽性細(xì)菌、革蘭陰性細(xì)菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、非典型微生物(如衣原體、支原體)和軍團(tuán)菌有很強(qiáng)的抗菌活性，具有濃度依賴性殺菌活性。莫西沙星對MAC、偶發(fā)分枝桿菌的作用較顯著。

一、說明書摘要[64-65]

莫西沙星劑型主要為片劑和注射劑。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：18歲及以上患者呼吸道感染、皮膚和軟組織感染。注射劑型也可用于復(fù)雜腹腔感染，包括混合細(xì)菌感染(如膿腫)、肺鼠疫和敗血癥鼠疫。

2.用法用量：(1)上述適應(yīng)證均推薦口服莫西沙星片400 mg/次，1次/d；肝腎功能受損及老年患者無需調(diào)整劑量。(2)靜脈滴注劑量為400 mg/次，1次/d。治療療程取決于感染類型，一般不超過14 d。

3.不良反應(yīng)：有惡心、腹瀉、頭痛、頭暈、肌腱斷裂、關(guān)節(jié)痛、肝毒性、Q-Tc間期延長及血糖異常等。

二、超說明書用藥[1,10-11,22,28]

(一)超適應(yīng)證

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)和對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者，在進(jìn)行治療前應(yīng)常規(guī)行氟喹諾酮類藥品的藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

中國學(xué)者收集了78株堪薩斯分枝桿菌和70株膿腫分枝桿菌復(fù)合群臨床分離株，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明對莫西沙星的耐藥率較低，分別為16.7%[66]和14.3%[67]。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，以下分枝桿菌病患者對莫西沙星敏感者推薦使用：對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病、對克拉霉素耐藥的MAC肺病的治療；用于海分枝桿菌病、蟾分枝桿菌肺病、猿分枝桿菌肺病、瑪爾摩分枝桿菌病及膿腫分枝桿菌病患者的鞏固期治療。

(二)超療程和劑量

1.劑量：成人的口服或靜脈滴注(配成250 ml溶液)劑量為400 mg/次，1次/d。兒童適宜于口服，劑量為7.5～10.0 mg/kg，1次/d。

2.療程：NTM病治療一般全程使用，療程至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)12～15個月。

需要注意的是，莫西沙星可引起患者Q-Tc間期延長，因此，與貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、氯法齊明和克拉霉素等可延長Q-Tc間期的藥品聯(lián)用時，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖的變化。盡管美國胸科協(xié)會和英國胸科協(xié)會發(fā)布的NTM治療指南均推薦莫西沙星可用于兒童NTM病的治療，但<5歲或體質(zhì)量<10 kg 的兒童須慎用。妊娠及哺乳期婦女慎用；有精神病史、癲癇病史者慎用。對氟喹諾酮類藥品過敏者禁用。

第五章 β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢西丁

頭孢西丁(cefoxitin)屬于頭霉素類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成殺滅細(xì)菌，對需氧菌及厭氧菌均有較高的抗菌作用。

一、說明書摘要[68]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：上下呼吸道感染、泌尿道感染(包括無并發(fā)癥的淋病)、腹膜炎、其他腹腔內(nèi)和盆腔內(nèi)感染、敗血癥(包括傷寒)、婦科感染、骨關(guān)節(jié)及軟組織感染、心內(nèi)膜炎。

2.用法用量：可肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注。(1)成人常用量為1～2 g/次，6～8 h給藥1次。嚴(yán)重感染：成人靜脈給藥劑量為2 g/次，4 h給藥 1次；或3 g/次，6 h給藥1次。腎功能不全者需調(diào)整用藥劑量。(2)3月齡以內(nèi)嬰兒不宜使用；3月齡以上兒童，每次13.3～26.7 mg/kg，6 h給藥1次；或每次20～40 mg/kg，8 h給藥1次。

3.不良反應(yīng)：靜脈注射后可出現(xiàn)血栓性靜脈炎，肌內(nèi)注射后可有局部硬結(jié)、壓痛。偶見變態(tài)反應(yīng)(皮疹、瘙癢、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱、呼吸困難等)、低血壓、腹瀉、惡心、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，以及氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、血尿素氮、肌酐一過性升高。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)感染者，在治療前應(yīng)常規(guī)對頭孢西丁行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

頭孢西丁對偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等快速生長分枝桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用。用含頭孢西丁化療方案治療高度耐藥的快速生長NTM肺病已取得良好的臨床療效[69]。含頭孢西丁化療方案治療龜-膿腫分枝桿菌肺病患者，療效優(yōu)于阿米卡星+克拉霉素為核心的化療方案[70]。

(二)超療程及用法[10-11]

1.用法與劑量：靜脈滴注。成人：200 mg·kg-1·d-1，3次/d，最大劑量12 g/d。超過1月齡的兒童：150 mg·kg-1·d-1，3～4次/d，最大劑量12 g/d。頭孢西丁劑量超過2 g應(yīng)靜脈滴注(用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的生理鹽水或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的葡萄糖溶液稀釋)。

2.療程：一般用于化療的強(qiáng)化階段，膿腫分枝桿菌感染重癥患者、偶發(fā)分枝桿菌皮膚及軟組織感染療程至少4個月，骨病患者療程至少6個月。偶發(fā)分枝桿菌肺病持續(xù)至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少12個月。

需要注意的是，本品透過腦脊液的濃度較低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染不宜使用；潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道疾病、妊娠及哺乳期婦女、對β-內(nèi)酰胺類藥品有交叉過敏者慎用，腎功能不全者需調(diào)整劑量。對頭孢西丁及其他頭孢菌素類藥品過敏者禁用。

亞胺培南-西司他丁

亞胺培南-西司他丁(imipenem and cilastatin)為亞胺培南與西司他丁鈉按1∶1組合而成。亞胺培南為新型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其抗菌譜廣，是最早應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗生素。西司他丁起到保護(hù)亞胺培南不被人體腎脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)破壞的作用。亞胺培南-西司他丁主要用于對其他藥品耐藥的革蘭陰性桿菌感染、需氧菌與厭氧菌嚴(yán)重混合感染的治療，以及病原菌未查明的嚴(yán)重感染、免疫缺陷者感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。

一、說明書摘要[71]

1.適應(yīng)證：適用于敏感細(xì)菌引起的感染，如腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染及心內(nèi)膜炎。該藥品不適用于腦膜炎的治療。

2.用法用量：注射用亞胺培南-西司他丁制劑供靜脈滴注使用，也可肌內(nèi)注射。用量均以亞胺培南劑量為準(zhǔn)。成人患者推薦靜脈給藥劑量如下：輕度感染0.25 g/次、1次/6 h；中度感染0.5 g/次、1次/8 h，或1.0 g/次、1次/12 h；重度感染0.5 g/次、1次/6 h。對敏感性下降病原菌引起的嚴(yán)重或危及生命的感染，采用1.0 g/次、1次/8 h，或1次/6 h；每日最大劑量不超得過50 mg/kg或4 g。當(dāng)每次靜脈滴注的劑量≤500 mg時，靜脈滴注時間應(yīng)≥20～30 min；如劑量>500 mg時，靜脈滴注時間應(yīng)≥40～60 min。肝腎功能不全或透析患者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整用量。

3.不良反應(yīng)：患者對本品耐受性良好，不良反應(yīng)大多輕微而短暫，主要有局部反應(yīng)(紅斑、局部疼痛和硬結(jié)、血栓性靜脈炎)、過敏(皮疹、蕁麻疹、藥物熱等)、消化系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、血液系統(tǒng)反應(yīng)(白細(xì)胞減少、血小板減少等)，以及神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)(肌肉陣攣、精神錯亂、癲癇發(fā)作等)、肝腎功能異常。

二、超說明書用藥[10-11]

(一)超適應(yīng)證

對于偶發(fā)分枝桿菌感染者，在治療前應(yīng)常規(guī)對亞胺培南行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

亞胺培南對膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、黏液分枝桿菌、恥垢分枝桿菌等快速生長分枝桿菌有抗菌活性。推薦用于膿腫分枝桿菌肺病治療；對于膿腫分枝桿菌病和龜分枝桿菌病，亞胺培南是碳青霉烯類藥品中的首選。對膿腫分枝桿菌引起的嚴(yán)重皮膚、軟組織感染和骨病治療時，沒有頭孢西丁的情況下，亞胺培南(500 mg/次，2～4次/d)可以替代頭孢西丁使用。對龜分枝桿菌病的治療，優(yōu)先使用亞胺培南而不是頭孢西丁。

(二)超療程及用法用量

1.用法用量：靜脈滴注，以下用量均以亞胺培南劑量為準(zhǔn)。(1)成人：體質(zhì)量≥50 kg時，1 g/次，2次/d；或750 mg/次，3次/d。體質(zhì)量<50 kg時，15 mg/kg，2次/d。(2)兒童：20～40 mg/kg(最大劑量2 g/d)，3次/d。

2.療程：本品一般用于NTM病開始階段(強(qiáng)化期)治療，時間大于1個月。

值得注意的是，本品與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素有部分交叉過敏反應(yīng)。在腎功能減退時應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。目前，尚無足夠證據(jù)支持妊娠期間可以使用本品，只有考慮在對胎兒益處大于潛在危險的情況下，才能在妊娠期間給藥。在人乳中可測出亞胺培南，如確定有必要對哺乳期婦女使用本品時，需停止哺乳。兒童可引起驚厥，應(yīng)避免使用。長期使用應(yīng)注意菌群失調(diào)等[29]。

第六章 四環(huán)素類抗生素多西環(huán)素

多西環(huán)素(doxycycline)，又稱強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素、長效土霉素，屬于長效半合成四環(huán)素類，主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起到抑菌作用。臨床上主要用于立克次體、支原體、衣原體感染的治療，也可用于某些螺旋體病、鼠疫、霍亂、布魯桿菌病等，以及預(yù)防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染的治療。

一、說明書摘要[72-73]

目前，我國常見的多西環(huán)素劑型為片劑和注射劑型。

1.適應(yīng)證：衣原體感染引起的性病性淋巴肉芽腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、沙眼及鸚鵡熱；立克次體??；支原體屬感染；回歸熱；布魯菌病；霍亂；兔熱??；鼠疫；軟下疳；梅毒；雅司；破傷風(fēng)；氣性壞疽；淋病和鉤端螺旋體病，以及放線菌屬、李斯特菌屬感染；中、重度痤瘡的輔助治療。

2.用法用量：(1)注射劑型。成人常用量首日劑量為200 mg，分為1～2次/d靜脈滴注；以后根據(jù)感染的程度給藥100～200 mg/次，1～2次/d靜脈滴注。梅毒一期、二期治療建議給藥劑量為300 mg/d，持續(xù)給藥10 d。(2)口服劑型。成人推薦劑量為第1天100 mg/次，1次/12 h。繼以100～200 mg/次，1次/d；或50～100 mg/次，1次/12 h。

3.不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)(厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等)、皮膚反應(yīng)(斑疹、斑丘疹、紅斑、光敏性皮炎)、超敏反應(yīng)(風(fēng)疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性紫癜等)、血液學(xué)改變(溶血性貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少)，以及腎毒性。

二、超說明書用藥[10-11]

(一)超適應(yīng)證

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)感染者，在治療前應(yīng)對多西環(huán)素行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

1.NTM?。和扑]用于龜分枝桿菌病、偶發(fā)分枝桿菌病、產(chǎn)黏液分枝桿菌病、恥垢分枝桿菌病的治療，嗜血分枝桿菌病可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。

2.NTM病維持治療階段：若藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示敏感，多西環(huán)素推薦用于膿腫分枝桿菌病鞏固期的治療，無論是對克拉霉素敏感或大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥的膿腫分枝桿菌病均為適應(yīng)證。

(二)超療程及用法用量

1.用法用量：口服。成人及12～17歲兒童，100 mg/次，2次/d，坐位或站立位隨餐服用并多飲水，以減少發(fā)生食管炎和食管潰瘍的風(fēng)險。

2.療程：數(shù)月，或用至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)12個月以上。

需要注意的是，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能。12歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、過敏者禁用。肝功能不全、重癥肌無力、光過敏、卟啉病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者慎用。

米諾環(huán)素

米諾環(huán)素(minocycline,MOC)，又稱二甲胺四環(huán)素或美滿霉素，為新一代半合成的四環(huán)素類抗生素，在四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強(qiáng)。對革蘭陽性菌包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌和革蘭陰性菌中的淋病奈瑟球菌均有很強(qiáng)的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。

一、說明書摘要[74]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染；化膿性感染；呼吸道感染；中耳炎、副鼻竇炎、頜下腺炎；消化道感染；腹膜炎；菌血癥等。

2.用法用量：口服。成人首次劑量為0.2 g，以后每12或24小時再服用0.1 g，或遵醫(yī)囑。尋常性痤瘡50 mg/次，2次/d，6周為一療程。腎功能損傷患者24 h內(nèi)的總劑量不應(yīng)超過200 mg。

3.不良反應(yīng)：頭暈較常見。其他不良反應(yīng)如下：胃腸道系統(tǒng)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘、胃腸功能障礙等；血液淋巴系統(tǒng)為嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等；耳與迷路為聽力損傷、耳鳴；肝膽系統(tǒng)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝炎；泌尿系統(tǒng)為血尿素氮升高；呼吸系統(tǒng)為咳嗽、呼吸困難；皮膚為色素沉著、瘙癢、皮疹等；肌肉骨骼系統(tǒng)為肌痛、關(guān)節(jié)痛；過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱、不適等全身不良反應(yīng)均不常見。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

對膿腫分枝桿菌感染者進(jìn)行治療前，應(yīng)對米諾環(huán)素行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，偶發(fā)分枝桿菌[5]和產(chǎn)黏液分枝桿菌[11]對米諾環(huán)素敏感，對龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌和海分枝桿菌有一定的抗菌活性[4-5,11]。

英國胸科協(xié)會發(fā)布的NTM肺病相關(guān)指南推薦：若藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對米諾環(huán)素敏感，將其作為對克拉霉素敏感和對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥的膿腫分枝桿菌肺病鞏固期治療的可選藥品之一[10]。美國胸科協(xié)會和抗感染協(xié)會發(fā)布的NTM病相關(guān)指南推薦米諾環(huán)素作為產(chǎn)黏液分枝桿菌感染治療方案中的藥品之一[11]。對于指甲店獲得性偶發(fā)分枝桿菌感染、海分枝桿菌病，《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀穂14]推薦用米諾環(huán)素治療。

(二)超療程和用法用量[10,14]

1.海分枝桿菌?。嚎诜?。100～200 mg/次，1次/d，療程3個月。

2.膿腫分枝桿菌病和其他NTM病：口服。成人及12～17歲兒童：100 mg/次，2次/d。多量水送服，站立位或坐位隨餐服用可避免胃腸道不良反應(yīng)。

3.療程：用至痰菌陰轉(zhuǎn)之后至少12個月。對于痰菌未能陰轉(zhuǎn)的患者長期服用或可受益。

需要注意的是，12歲以下兒童(由于用藥后有產(chǎn)生恒牙變色和釉質(zhì)發(fā)育不良的風(fēng)險)、妊娠及哺乳期婦女、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以及對米諾環(huán)素或其他四環(huán)素類藥品過敏者禁用。避免直接暴露在陽光下或受紫外線照射。長期使用者應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。

替加環(huán)素

替加環(huán)素(tigecycline)是從四環(huán)素衍生而來的一種新型甘酰胺環(huán)類抗生素，對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌(不包括銅綠假單胞菌及部分變性桿菌)、厭氧菌、非典型病原體等都具有良好的抗菌活性。

一、說明書摘要[75]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：18歲以上患者由敏感菌株所致感染，包括復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。在治療耐藥細(xì)菌感染時，大多情況下需要與其他具有協(xié)同作用的藥品聯(lián)合應(yīng)用。

2.用法用量：注射劑型采用靜脈滴注。推薦的給藥方案為首劑100 mg，然后50 mg/次，1次/12 h，每次靜脈滴注時間約30～60 min。治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的推薦療程為5～14 d；治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的推薦療程為7～14 d。實(shí)際治療療程應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)檢測的進(jìn)展情況而定。輕至中度肝功能損傷患者無需調(diào)整劑量。

3.不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)有腹痛、乏力、頭痛、膿腫、靜脈炎、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐、消化不良)，以及貧血、頭暈、皮疹、肺炎和血膽紅素、淀粉酶、肌酐升高等。

二、超說明書用藥[1,10-11]

(一)超適應(yīng)證

若藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示敏感，推薦用于膿腫分枝桿菌肺病的強(qiáng)化期治療，無論對克拉霉素敏感或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥者均適用；也用于龜分枝桿菌病的治療。替加環(huán)素對馬賽分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌等快速生長分枝桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，如對頭孢西丁、亞胺培南、阿米卡星不耐受的患者，替加環(huán)素可作為可選的治療藥品[76]。

(二)超劑量和療程

1.用法用量：靜脈滴注。(1)成人：首劑為100 mg，然后50 mg/次，2次/d。(2)兒童：12～18歲，首劑100 mg，然后50 mg/次，2次/d；8～11歲，每次1.2 mg/kg(最大劑量50 mg)，2次/d。

2.療程：用于NTM病治療的強(qiáng)化期，一般療程大于4周，可用至數(shù)月。

需要注意的是，替加環(huán)素可延長活化部分凝血活酶時間(aPTT)和凝血酶原時間(PT)，長期使用時應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、凝血功能等指標(biāo)。8歲以下兒童避免使用。妊娠及哺乳期婦女慎用。對該藥或其他四環(huán)素類藥品過敏者禁用。

第七章 利奈唑胺

利奈唑胺(linezolid,Lzd)是人工合成的噁唑烷酮類抗生素，作用機(jī)制為與核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。主要用于治療革蘭陽性球菌引起的感染。也具有較強(qiáng)的抗分枝桿菌作用，用于耐藥結(jié)核病、膿腫分枝桿菌病治療。

一、說明書摘要[77-78]

目前，我國利奈唑胺劑型為片劑和注射劑。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：(1)對萬古霉素耐藥的腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥；(2)由金黃色葡萄球菌(對甲氧西林敏感或耐藥的菌株)或肺炎鏈球菌(包括對多種藥品耐藥的菌株)引起的院內(nèi)獲得性肺炎；(3)復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；(4)非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；(5)社區(qū)獲得性肺炎，包括伴發(fā)的菌血癥。利奈唑胺不適用于治療革蘭陰性菌感染。

2.用法用量：(1)醫(yī)院獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎(包括伴發(fā)的菌血癥)。靜脈滴注或口服，600 mg/次，1次/12 h；療程10～14 d。(2)對萬古霉素耐藥的腸球菌引起的感染(包括伴發(fā)的菌血癥)。靜脈滴注或口服，600 mg/次，1次/12 h；療程14～28 d。(3)非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染?？诜?00 mg/次，1次/12 h；療程10～14 d。

3.不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)為惡心、頭痛、腹瀉及嘔吐，其他不良反應(yīng)包括骨髓抑制(包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少)、周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎等。

二、超說明書用藥[10-11]

(一)超適應(yīng)證

對于快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)感染者，在治療前應(yīng)常規(guī)對利奈唑胺行藥敏試驗(yàn)，敏感者可使用。

利奈唑胺對海分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、蟾分枝桿菌、90%的戈登分枝桿菌和90%的三重分枝桿菌等緩慢生長分枝桿菌的最低抑菌濃度(MIC)值≤8 μg/ml，對大部分NTM有強(qiáng)大的治療潛力[79]。對MAC和堪薩斯分枝桿菌的MIC分別為0.008 mg/L和0.25 mg/L[80]，可作為治療用藥。部分土分枝桿菌分離株顯示對利奈唑胺敏感，也是猿分枝桿菌肺病治療的可用藥品。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可用于以上對利奈唑胺敏感的NTM病的治療，推薦用于膿腫分枝桿菌病的鞏固期治療。

(二)超療程及用法用量

1.用法用量：口服或靜脈滴注。(1)成人： 600 mg/次，1～2次/d。(2)兒童：每次10 mg/kg；1周齡至9歲：2次/d(不超過600 mg/d)；>10歲：1次/d(不超過600 mg/d)；注意監(jiān)測不良反應(yīng)，如出現(xiàn)不良反應(yīng)可減量至300 mg，1次/d。

2.療程：一般數(shù)月至1年以上，用至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后12個月以上。

需要注意的是，利奈唑胺引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)一般發(fā)生在用藥后1～2個月左右，視神經(jīng)炎一般在用藥后5～6個月出現(xiàn)。因此，應(yīng)注意密切監(jiān)測血常規(guī)、視力等。輕至中度肝功能及腎功能不全患者無需調(diào)整劑量[29]。應(yīng)避免單胺氧化酶抑制劑(如異煙肼、司來吉蘭)與利奈唑胺同時服用，或服用此類藥品2周后再使用利奈唑胺。未控制的高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、類癌、甲狀腺功能亢進(jìn)、雙相抑郁、精神分裂或急性精神錯亂患者應(yīng)避免使用。對利奈唑胺過敏者或哺乳期婦女禁用。

第八章 氯法齊明

氯法齊明(clofazimine,Cfz)是一種吩嗪類化合物，抗菌作用可能通過干擾麻風(fēng)分枝桿菌的核酸代謝并與其DNA結(jié)合，抑制依賴DNA的RNA的聚合酶，阻止RNA的合成，從而抑制細(xì)菌蛋白的合成，發(fā)揮其抗菌作用?？蛇M(jìn)入巨噬細(xì)胞，不僅對麻風(fēng)分枝桿菌有緩慢的殺菌作用，對潰瘍分枝桿菌等部分NTM也有效。

一、說明書摘要[81]

目前，我國只有氯法齊明軟膠囊口服劑型。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：(1)作為瘤型麻風(fēng)的選用藥，通常應(yīng)與氨苯砜聯(lián)合使用。(2)與利福平或乙硫異煙胺聯(lián)合應(yīng)用于耐砜類藥品的菌株所致的感染。(3)可用于紅斑結(jié)節(jié)性麻風(fēng)反應(yīng)和其他藥品引起的急性麻風(fēng)反應(yīng)。(4)亦可與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用于AIDS并發(fā)NTM病的患者。

2.用法用量：口服。(1)耐氨苯砜的各型麻風(fēng)： 50～100 mg/次，1次/d；與其他一種或幾種抗麻風(fēng)藥品合用。(2)伴紅斑結(jié)節(jié)麻風(fēng)反應(yīng)的各型麻風(fēng)并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷或皮膚潰瘍者，口服100～300 mg/d，1次/d；待反應(yīng)控制后，逐漸遞減至100 mg/d，1次/d。(3)成人最大量不超過300 mg/d；小兒劑量尚未確認(rèn)。

3.不良反應(yīng)：皮膚黏膜色素沉著為其主要不良反應(yīng)，大部分患者在治療結(jié)束后數(shù)月或數(shù)年逐漸消退。可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡紅色，且可通過胎盤使胎兒著色，但未有致畸報道。約70%～80%的患者皮膚有魚鱗病樣改變。個別患者可產(chǎn)生眩暈、嗜睡、肝炎、上消化道出血、皮膚瘙癢、皮膚色素減退及阿-斯綜合征(Adams-Stokes綜合征)。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證[1,10-11,82-83]

對于膿腫分枝桿菌感染者，治療前應(yīng)對氯法齊明行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌對氯法齊明中度敏感，故可用于治療膿腫分枝桿菌病、龜分枝桿菌病。氯法齊明在體外與阿米卡星有協(xié)同抗菌作用，可用于膿腫分枝桿菌和其他快速生長分枝桿菌病的治療。也可作為治療MAC肺病、猿分枝桿菌肺病的可選藥品。

(二)超療程及用法用量[11,22]

1.用法用量：成人100～200 mg，1次/d；如果需要較低劑量，可以隔日給藥，不宜將軟膠囊打開。嬰幼兒慎用。

2.降階梯療法：成人200 mg/d，連續(xù)2個月；然后100 mg/d，1次/d。

3.療程：數(shù)月至1年以上，用至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)12個月以上。

需要注意的是，嚴(yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重胃腸道疾病者慎用。孕婦避免使用，哺乳期婦女不宜應(yīng)用。氯法齊明可引起Q-Tc間期延長，因此，與貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、莫西沙星和克拉霉素等延長Q-Tc間期的藥品同時使用時，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖的變化[29]。

第九章 異煙肼

異煙肼(isoniazid,INH或H)又稱雷米封，是異煙酸的肼類衍生物，殺菌力強(qiáng)、不良反應(yīng)少，對結(jié)核分枝桿菌具有高度的選擇性，主要用于肺內(nèi)和肺外結(jié)核的治療及預(yù)防。

一、說明書摘要[84-85]

1.適應(yīng)證：(1)異煙肼與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用，適用于各型結(jié)核病(包括結(jié)核性腦膜炎)及其他分枝桿菌感染的治療。(2)異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防。

2.用法與用量：異煙肼有口服片劑和注射劑2種劑型。(1)異煙肼片：預(yù)防性用藥時，成人300 mg/d，頓服；小兒每日按體質(zhì)量10 mg/kg，1 d的總劑量不超過300 mg，頓服。治療時，成人要與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用，口服劑量為5 mg·kg-1·d-1，最高300 mg/d，頓服；或15 mg·kg-1·d-1，900 mg/d，每周2～3次。小兒10～20 mg·kg-1·d-1，不超過300 mg/d，頓服。某些嚴(yán)重結(jié)核病患兒(如結(jié)核性腦膜炎)，劑量為30 mg·kg-1·d-1(最高500 mg/d)，頓服；但要注意肝功能損傷和周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。(2)異煙肼注射劑：供肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注，國內(nèi)極少采用肌內(nèi)注射；一般強(qiáng)化期或?qū)τ谥匕Y或不能口服用藥的患者采用靜脈滴注，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%的氯化鈉溶液或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的葡萄糖溶液稀釋后使用。①成人劑量為300～400 mg/d或5～10 mg/kg；兒童為10～15 mg·kg-1·d-1，不超過300 mg/d。②急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎，成人劑量為10～15 mg/kg，不超過900 mg/d。③采用間歇療法時，成人600～800 mg/次，2～3次/周。④霧化吸入時，100～200 mg/次，2次/d；局部注射(胸膜腔、腹腔或椎管內(nèi))時，50～200 mg/次。

3.不良反應(yīng)：主要為周圍神經(jīng)炎及肝臟毒性，其他不良反應(yīng)還包括變態(tài)反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥等，偶有口干、維生素B6缺乏癥、高血糖、代謝性酸中毒、內(nèi)分泌功能障礙等。

二、超說明書用藥[1,10-11]

(一)超適應(yīng)證

對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者，治療前應(yīng)對異煙肼行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

異煙肼為堪薩斯分枝桿菌肺病、瑪爾摩分枝桿菌病，以及對大環(huán)內(nèi)酯類藥品耐藥的MAC病的推薦治療方案用藥；也用于治療蟾分枝桿菌肺病。

(二)超療程及用法用量

1.用法用量：口服或靜脈用藥。NTM治療中成人常規(guī)使用300 mg/d，也會用至高劑量900 mg/d，頓服；如果患者為低體質(zhì)量，可按照5 mg/kg，1次/d。兒童劑量為10 mg/kg，1次/d，最大劑量300 mg/d，頓服。

2.療程：全程使用，用至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月以上。

值得注意的是，長期使用該藥需注意定期進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能復(fù)查，同時觀察四肢末端的感覺功能[29]。

第十章 乙胺丁醇

乙胺丁醇(ethambutol,EMB或E)是人工合成的乙二胺衍生物，對增殖期結(jié)核分枝桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，作用機(jī)制為與二價金屬離子絡(luò)合，干擾細(xì)菌RNA的合成。

一、說明書摘要[86]

目前，我國常見的乙胺丁醇劑型為膠囊和片劑。

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：(1)適用于與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合治療結(jié)核分枝桿菌所致的肺結(jié)核。(2)結(jié)核性腦膜炎及NTM感染的治療。

2.用法用量：口服。(1)成人常用量：與其他抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用。①結(jié)核初治：15 mg/kg，1次/d，頓服；或25～30 mg·kg-1·次-1，最高2.5 g，3次/周；或50 mg/kg，最高2.5 g，2次/周。②結(jié)核復(fù)治：25 mg/kg，1次/d，頓服，連續(xù)60 d；然后15 mg/kg，1次/d，頓服。(2)NTM感染：15～25 mg·kg-1·次-1，1次/d，頓服。(3)小兒常用量：13歲以下不宜應(yīng)用本品；13歲及以上兒童用量與成人相同。

3.不良反應(yīng)：(1)發(fā)生率較多者為視力模糊、眼痛、紅綠色盲或視力減退、視野縮小(25 mg·kg-1·d-1以上時易發(fā)生視神經(jīng)炎)。視力變化可為單側(cè)或雙側(cè)。(2)發(fā)生率較少者為畏寒、關(guān)節(jié)腫痛(尤其大趾、髁、膝關(guān)節(jié))、病變關(guān)節(jié)表面皮膚發(fā)熱及拉緊感(急性痛風(fēng)、高尿酸血癥)。(3)發(fā)生率極少者為皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等過敏反應(yīng)；或麻木、針刺感、燒灼痛，或手足軟弱無力(周圍神經(jīng)炎)。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證[10-11,17,20,22,27]

乙胺丁醇對快速生長分枝桿菌高度耐藥，常用于緩慢生長分枝桿菌病的治療。推薦作為MAC、對利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌，以及瑪爾摩分枝桿菌、蟾分枝桿菌、海分枝桿菌感染的標(biāo)準(zhǔn)化治療藥品。對于利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病患者，若藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示對乙胺丁醇敏感者，可推薦使用。

(二)超療程及用法用量[10-11,23]

1.每日用藥：成人劑量為按標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量f15 mg/kg，1次/d。兒童(1月齡至18周歲)劑量為20 mg/kg，1次/d。適用于嚴(yán)重的g或纖維空洞型或并發(fā)HIV感染或?qū)死顾啬退幍腗AC肺病，對利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病，瑪爾摩分枝桿菌肺病、蟾分枝桿菌肺病，實(shí)體器官移植并發(fā)上述NTM感染患者。

2.間歇用藥：按標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量25 mg/kg，3次/周。適用于不嚴(yán)重的或結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型MAC肺病。

f：男(女)性標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量(kg)=50(45.5)+[2.3×(身高-152.4)]/2.54

g：呼吸道標(biāo)本涂片抗酸染色陽性，影像學(xué)提示肺空洞或嚴(yán)重感染，或系統(tǒng)性疾病的嚴(yán)重癥狀

3.療程：至少用藥至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月。

需要注意的是，乙胺丁醇劑量超過25 mg/kg或療程超過2個月時有發(fā)生視神經(jīng)炎的風(fēng)險，用藥期間要注意監(jiān)測患者視力及對顏色的辨別能力。對于腎功能損傷患者、視力測試難以獲得結(jié)果的兒童及老年人，應(yīng)避免使用乙胺丁醇。過敏或視神經(jīng)炎、視力差者禁用。

第十一章 復(fù)方磺胺甲噁唑

復(fù)方磺胺甲噁唑(co-trimoxazole,trimethoprim-sulfamethoxazole)，又稱為復(fù)方新諾明，是由磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole,SMZ)和甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)按5∶1的比例制成的復(fù)方制劑，通過雙重阻斷機(jī)制(磺胺甲噁唑抑制二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶)協(xié)同阻斷細(xì)菌四氫葉酸合成。

一、說明書摘要[87]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：敏感菌株所致的下列感染均適用于該藥品。(1)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。(2)肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。(3)肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。(4)由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。(5)治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。(6)卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用于已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者；或HIV成人感染者，其CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤200個/μl或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20%。(7)由產(chǎn)腸毒素性大腸埃希菌(ETEC)所致的旅游者腹瀉。

2.用法用量：本品為復(fù)方制劑，每片含磺胺甲噁唑400 mg，含甲氧芐啶 80 mg?？诜?。(1)成人常用量：治療細(xì)菌性感染，一次甲氧芐啶160 mg和磺胺甲噁唑800 mg， 1次/12 h。治療卡氏肺孢子蟲肺炎，一次甲氧芐啶3.75～5 mg/kg，磺胺甲噁唑18.75～25 mg/kg， 1次/6 h。(2)成人預(yù)防用藥：第一天每次給予甲氧芐啶160 mg和磺胺甲噁唑800 mg，2次/d；繼以相同劑量1次/d，或3次/周。(3)小兒常用量：2個月以下嬰兒禁用。治療細(xì)菌感染，2個月以上、體質(zhì)量40 kg以下的嬰幼兒按每次如下劑量給藥：磺胺甲噁唑20～30 mg/kg及甲氧芐啶4～6 mg/kg，1次/12 h；體質(zhì)量≥40 kg的小兒劑量同成人常用量。

3.療程：慢性支氣管炎急性發(fā)作的療程至少10～14 d；尿路感染的療程7～10 d；細(xì)菌性痢疾的療程為5～7 d；兒童急性中耳炎的療程為10 d；卡氏肺孢子蟲肺炎的療程為14～21 d。

4.不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)(藥疹、多形紅斑)、血清病樣反應(yīng)(光敏反應(yīng)、藥物熱等)、血液學(xué)變化(溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少)、高膽紅素血癥、肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)。偶有甲狀腺腫大及功能減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)、無菌性腦膜炎。

二、超說明書用藥[10-11]

(一)超適應(yīng)證

對快速生長分枝桿菌(偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌)及對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者，治療前應(yīng)對磺胺類藥品行藥敏試驗(yàn)，敏感者推薦使用。

可用于對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌病、海分枝桿菌病、產(chǎn)黏液分枝桿菌病、恥垢分枝桿菌?。灰部捎糜谠撤种U菌病、恥垢分枝桿菌病。根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，推薦用于膿腫分枝桿菌病的鞏固期治療。

(二)超療程及用法用量

1.用法用量：口服。(1)成人：常用劑量為甲氧芐啶160 mg和磺胺甲噁唑800 mg/次，1次/12 h；可用至甲氧芐啶160 mg和磺胺甲噁唑800 mg/次，3次/d。(2)兒童：10～20 mg/kg甲氧芐啶對應(yīng)的復(fù)方新諾明劑量(即60～120 mg/kg)，2次/d。

2.療程：數(shù)月，或用至痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后12個月以上。

需要注意的是，過敏者、妊娠及哺乳期婦女、肝實(shí)質(zhì)損傷者、嚴(yán)重腎功能損傷者，以及葉酸缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞性貧血者禁用磺胺類藥品。治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。

第十二章 貝達(dá)喹啉

貝達(dá)喹啉(bedaquiline,Bdq)，屬于二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥品，通過抑制分枝桿菌ATP(5′-三磷酸腺苷)合成酶發(fā)揮作用。

一、說明書摘要[88]

1.國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證：作為聯(lián)合治療的一部分，適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結(jié)核。只有當(dāng)不能提供其他有效的治療方案時，方可使用本品。<18歲的兒童和>65歲的老人目前尚未建立安全性和有效性數(shù)據(jù)。

2.用法用量：口服。400 mg/次，1次/d，用藥2周；然后200 mg/次，3次/周，用藥(每次服藥至少間隔48 h)22周(治療的總持續(xù)時間是24周)。用水送下并整片吞服，并與食物同服。服藥期間不要飲酒。

3.不良反應(yīng)：常見的有惡心、關(guān)節(jié)痛、頭痛、咯血、胸痛、食欲減退、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、血淀粉酶升高等。嚴(yán)重不良反應(yīng)有死亡率增加、Q-T間期延長、肝毒性、藥品相互作用。如果貝達(dá)喹啉與其他延長Q-Tc間期的藥品同時使用時要監(jiān)測心電圖，如果有嚴(yán)重的室性心律失常或者Q-TcF間期(Fridericia 法心率校正的Q-T間期)超過500 ms的證據(jù)，立即停止使用本品。在本品治療期間，應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A家族同工酶4(CYP3A4)誘導(dǎo)劑(如利福霉素類)或中效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如依法韋侖)聯(lián)用。

二、超說明書用藥

(一)超適應(yīng)證

用于MAC病、膿腫分枝桿菌病的治療，甚至對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MAC或膿腫分枝桿菌臨床試驗(yàn)也顯示有效[89]。90%的MAC臨床分離株對貝達(dá)喹啉的MIC值≤0.008 μg/ml，99%的分離株對貝達(dá)喹啉的MIC值≤0.015 μg/ml[90]，對嚴(yán)重或復(fù)發(fā)的MAC病有強(qiáng)大的治療潛力[91]。潰瘍分枝桿菌對貝達(dá)喹啉的MIC50和MIC90值很低，分別為0.03 μg/ml 和0.06 μg/ml，小鼠實(shí)驗(yàn)表明其有良好的殺菌效果，可作為潰瘍分枝桿菌感染治療的聯(lián)合藥品之一[92]。此外，貝達(dá)喹啉對大多數(shù)堪薩斯分枝桿菌和戈登分枝桿菌臨床分離株的MIC值≤0.125 μg/ml[93]。即便是對阿米卡星或克拉霉素高度耐藥的臨床分離株，其對貝達(dá)喹啉的MIC值仍保持在可接受的范圍[94]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝達(dá)喹啉能夠有效減少膿腫分枝桿菌感染小鼠肺的細(xì)菌負(fù)荷[95]。臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)其能夠明顯降低膿腫分枝桿菌病患者的痰菌負(fù)荷和改善臨床癥狀[89,96]。

因此，貝達(dá)喹啉可用于MAC、膿腫分枝桿菌、戈登分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌感染的治療。不推薦用于蟾分枝桿菌、紐卡斯?fàn)柗种U菌和施氏分枝桿菌感染的治療，因這些分枝桿菌對貝達(dá)喹啉天然耐藥[97]。此外，貝達(dá)喹啉與氯法齊明有協(xié)同作用，與克拉霉素有拮抗作用，故不推薦克拉霉素與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用[98]。貝達(dá)喹啉與氯法齊明均有引起Q-Tc間期延長的風(fēng)險，兩者聯(lián)用時應(yīng)注意監(jiān)測心電圖的變化。

(二)超療程和用法用量[10]

用法用量：口服。適用于18～64歲成人，前2周 400 mg/d，然后200 mg/次，3次/周，持續(xù)22周(最長持續(xù)時間6個月)；與食物同服，避免飲酒。目前，不推薦用于<18歲兒童。

需要注意的是，貝達(dá)喹啉有延長Q-T間期的風(fēng)險，如果出現(xiàn)明顯的室性心律失?；騋-Tc間期>500 ms，應(yīng)立即停用貝達(dá)喹啉及所有可能延長Q-T間期的藥品，并密切監(jiān)測心電圖直至Q-T間期恢復(fù)至基線值。妊娠及哺乳期婦女、對本品過敏者及<18歲的兒童禁用；>65歲的老人慎用。與其他延長Q-T間期的藥品合用時，應(yīng)密切監(jiān)測心電圖變化。

執(zhí)筆者101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(初乃惠、周文強(qiáng))；200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍)

參與討論與撰寫本共識的單位與作者(排名不分先后) 101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(陳效友、段鴻飛、聶文娟、王慶楓)；200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(劉一典、顧瑾)；350008 福建省福州肺科醫(yī)院(陳曉紅)；100095 北京老年醫(yī)院(曹文利)；330006 南昌，江西省胸科醫(yī)院(宗佩蘭、鄧愛花)；050048 石家莊，河北省胸科醫(yī)院(吳樹才、李志惠、謝蘭品)；056002 河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院(張春艷)；410004 南華大學(xué)附屬長沙市中心醫(yī)院(李春香、裴異)；154007 黑龍江省佳木斯市傳染病院(邱超)；518112 深圳市第三人民醫(yī)院(鄧國防、方木通)；212021 江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(潘洪秋)；130599 長春，吉林省結(jié)核病醫(yī)院(孫鵬、楊國立)；430030 武漢市肺科醫(yī)院(彭鵬、杜鵑)；266043 青島市胸科醫(yī)院(劉玉峰)；400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(王璞)；550004 貴陽市公共衛(wèi)生救治中心(陳靜)；410013 長沙，湖南省胸科醫(yī)院(楊坤云、易恒仲)；132506 吉林市結(jié)核病醫(yī)院(姜曉雙)；261041 山東省濰坊市第二人民醫(yī)院(韓文革)；450015 鄭州，河南省傳染病醫(yī)院(陳裕)；210003 南京市第二醫(yī)院 江蘇省傳染病醫(yī)院(張俠)；150500 哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院(金龍)；321000 浙江省金華廣福腫瘤醫(yī)院(趙承杰)；300350 天津市海河醫(yī)院(武俊平、梅早仙)；710100 西安市胸科醫(yī)院(黨麗云)；110044 沈陽市胸科醫(yī)院(陳巍)；210009 南京，江蘇省疾病預(yù)防控制中心慢性傳染病防制所(竺麗梅)；310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(徐凱進(jìn))；830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(徐思成)；510095 廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)；450016 鄭州，河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(張國龍)；710100 西安，陜西省結(jié)核病防治院(仵倩紅、石海萍、徐紅艷)

指導(dǎo)專家肖和平 成詩明