王瑩 趙瀟霄 顏紅兵

盡管采用了標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防策略，每年仍有5%～10%心血管疾病患者再次發(fā)生心血管事件［1-3］。在美國心臟病學(xué)會2020年會上發(fā)表的COMPASS（Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies）糖尿病亞組分析顯示，應(yīng)用低劑量Xa因子抑制藥利伐沙班聯(lián)合阿司匹林（雙路徑抑制），可以降低穩(wěn)定動脈粥樣硬化（合并有或無糖尿病）患者主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）發(fā)生率［4］。

1 雙路徑抑制治療新策略的依據(jù)

1. 1 許多穩(wěn)定心血管疾病患者存在殘余風(fēng)險

兩項大規(guī)模研究顯示許多穩(wěn)定心血管疾病患者存在殘余風(fēng)險［1-3］。REACH（Reduction of Atherothrombosis for Continued Health）研究，是一項對有腦血管疾病、冠狀動脈疾病（coronary artery disease， CAD）或周圍動脈疾?。╬eripheral artery disease， PAD）或≥3個危險因素的穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者進(jìn)行4年隨訪，評估這些患者的危險因素和心血管事件發(fā)生率的國際多中心注冊登記研究［1］。為了明確既往發(fā)生過缺血性事件、多部位動脈粥樣硬化疾病和糖尿病這些缺血性事件預(yù)測因素與潛在風(fēng)險的關(guān)系，對REACH研究中45 227例患者進(jìn)行長達(dá)4年的隨訪［2］。結(jié)果顯示：基線檢查時有缺血性事件既往史的患者隨訪期間缺血性事件發(fā)生率最高［18.3%，95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）17.4%～19.1%，P＜0.001］，定CAD、腦血管疾病或PAD患者風(fēng)險較低（12.2%，95%CI11.4%～12.9%，P＜0.001），無動脈粥樣硬化血栓形成但僅有危險因素的患者風(fēng)險最低（9.1%，95%CI8.3%～9.9%，P＜0.001）；此外，糖尿?。畚ｋU比（hazard ratio，HR）1.44，95%CI1.36～1.53，P＜0.001］、既往缺血性事件（HR1.71，95%CI1.57～1.85，P＜0.001）和多部位血管疾?。℉R1.99，95%CI1.78～2.24，P＜0.001）均與主要終點風(fēng)險顯著增高相關(guān)。

另一項研究對1 302 856例年齡≥45歲的CAD、腦血管疾病、PAD或有動脈粥樣硬化3個危險因素的患者隨訪4年，結(jié)果顯示4年MACE發(fā)生率為6.9%［3］。與有動脈粥樣硬化危險因素患者相比，單部位血管病變（HR1.51，95%CI1.48～1.55）、2個部位血管病變（HR2.35，95%CI2.27～2.44）或所有3個部位血管病變（HR3.30，95%CI2.97～3.68）的動脈粥樣硬化患者中MACE發(fā)生率更高。

1. 2 殘余血栓風(fēng)險可能與凝血酶活性持續(xù)增高有關(guān)

穩(wěn)定CAD患者可以長期存在凝血酶生成增加［5］。新近研究顯示，與急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者相似，穩(wěn)定CAD患者的凝血酶生成增加可以長達(dá)24個月［5］。這項研究檢測A C S 患者和穩(wěn)定C A D 患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后72 h內(nèi)、6個月、12個月和24個月的凝血酶活性，并與健康人組比較。隨訪24個月時，ACS組、穩(wěn)定CAD組與健康人組凝血酶峰值（273.1 nmol比287.3 nmol比234.3 nmol）和速度指數(shù)（110.2 nmol/min比111.0 nmol/min比72.9 nmol/min）持續(xù)升高。這項研究提示，在凝血酶生成增加的穩(wěn)定CAD患者，抗血小板治療中加入抗凝治療有可能預(yù)防長期缺血事件。

導(dǎo)致穩(wěn)定CAD患者凝血酶活性增高的原因有多種［6-10］。PCI可以引起內(nèi)皮組織損傷，從而導(dǎo)致暴露的組織因子表達(dá)增加和動脈組織中蛋白酶激活受體的活化增強。接受置入藥物洗脫支架的患者炎癥水平持續(xù)增高和內(nèi)皮功能紊亂。凝血酶活性升高的另一個可能原因是炎癥和促凝微粒的水平升高。因此，雖然抗血小板治療抑制血小板活化，減少磷脂表面形成凝血酶原復(fù)合物，但是在暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)或支架表面仍然有凝血酶生成。

凝血酶活性增高與血小板活化關(guān)系密切［11-13］。凝血酶在調(diào)節(jié)血管損傷部位血栓形成中起著關(guān)鍵作用，主要通過蛋白酶激活受體1和4發(fā)揮血小板激活作用。因此，抗凝劑通過直接抑制凝血酶或抑制凝血酶產(chǎn)生，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化，從而具有血小板抑制作用。

1. 3 ACS患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和利伐沙班可以減少長期缺血事件

與阿司匹林聯(lián)合華法林或其他新型抗凝藥物導(dǎo)致出血風(fēng)險明顯增高、降低缺血事件獲益有限不同，聯(lián)合使用低劑量利伐沙班則可能獲益［14-15］。ATLAS-ACS 2 TIMI 51 （Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-thrombolysis in Myocardial Infarction 51）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評價利伐沙班在ACS患者中的有效性和安全性。該研究將15 526例近期ACS患者，隨機分為利伐沙班2.5 mg、每日2次組或利伐沙班5 mg、每日2次組或安慰劑組，平均隨訪13個月（最長達(dá)31個月），主要有效性終點是心血管死亡、心肌梗死或卒中。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利伐沙班組顯著降低了主要療效終點，分別為8.9%和10.7%（HR0.84，95%CI0.74～0.96，P=0.008），利伐沙班2.5 mg、每日2次組（9.1%比10.7%，P=0.02）和利伐沙班5 mg、每日2次組（8.8%比10.7%，P=0.03）均有顯著改善。利伐沙班2.5 mg、每日2次組可降低心血管死亡率（2.7%比4.1%，P=0.002）和全因死亡率（2.9%比4.5%，P=0.002），而利伐沙班5 mg、每日2次組則未發(fā)現(xiàn)降低心血管死亡率與全因死亡率。與安慰劑組相比，利伐沙班組增加了與冠狀動脈旁路移植術(shù)無關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)生率（2.1%比0.6%，P＜0.001）和顱內(nèi)出血發(fā)生率（0.6%比0.2%，P=0.009），但不顯著增加致命性出血發(fā)生率（0.3%比0.2%，P=0.66）或其他不良事件發(fā)生率。利伐沙班2.5 mg、每日2次組比利伐沙班5 mg、每日2次組導(dǎo)致的致命出血事件更少（0.1%比0.4%，P=0.04）。

2 COMPASS研究及其糖尿病亞組分析

COMPASS研究回答了聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和利伐沙班是否同樣可以安全減少穩(wěn)定CAD患者的長期缺血事件的問題［16-17］。該研究是一項雙盲優(yōu)效性研究，旨在穩(wěn)定CAD或 PAD患者與阿司匹林100 mg、每日1次（阿司匹林組）比較，使用利伐沙班2.5 mg、每日2次聯(lián)合阿司匹林100 mg、每日1次或利伐沙班5 mg、每日2次聯(lián)合阿司匹林100 mg、每日1次（聯(lián)合治療組）預(yù)防心肌梗死、卒中或心血管死亡的有效性。該研究共入選了27 395例患者，在平均隨訪23個月后，由于聯(lián)合治療組的優(yōu)越性而終止了該研究。結(jié)果顯示，與阿司匹林組比較，聯(lián)合治療組主要終點發(fā)生率降低（HR0.76，95%CI0.66～0.86，P＜0.001），兩組復(fù)合終點發(fā)生率分別為5.4%和4.1%。聯(lián)合治療組全因死亡率也顯著降低（3.4%比4.1%，HR0.82，P=0.01）。聯(lián)合治療組和阿司匹林組大出血事件發(fā)生率分別為3.1%和1.9%（HR1.70，95%CI1.4～2.05，P＜0.001），顱內(nèi)出血或致死性出血兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究提示，對于穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者，應(yīng)用低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療，盡管出血風(fēng)險有所增加，但心腦血管獲益明顯。

COMPASS研究對有不同高危特征的穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者專門進(jìn)行了亞組分析［4，18-22］。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用低劑量利伐沙班和阿司匹林雙路徑抗栓治療在CAD、PAD、PCI、冠狀動脈旁路移植術(shù)、CAD合并心力衰竭和糖尿病患者廣泛獲益。

新近發(fā)表的COMPASS糖尿病亞組分析［4］共納入基線有糖尿病患者6922例，無糖尿病的患者11356例。結(jié)果顯示，主要有效性終點在糖尿病患者利伐沙班組為8.4%，在糖尿病患者安慰劑組為10.7%（HR0.74，95%CI0.61～0.90，P=0.002）。在無糖尿病患者利伐沙班組為5.8%，在無糖尿病患者安慰劑組為7.2%（HR0.77，95%CI0.64～0.93，P=0.005）。主要安全性終點采用ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）嚴(yán)重出血的修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果糖尿病患者3年內(nèi)的嚴(yán)重出血率從3.4%增加到4.5%（HR1.69，95%CI1.33～2.15，P=0.0006），無糖尿病患者則從3.2%增至4.4%（HR1.69，95%CI1.33～2.15，P＜0.0001），但是致命性或顱內(nèi)出血發(fā)生率并未增加。該亞組分析結(jié)果說明，在穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者中，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和利伐沙班2.5 mg、每日2次對有糖尿病和無糖尿病患者的CAD、腦血管疾病和PAD終點的相對獲益相似，但是糖尿病患者的絕對受益似乎更大，包括全因死亡率降低3倍。

3 COMPASS研究及其糖尿病亞組分析對臨床實踐的影響

對于高危穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者，降低心血管殘余風(fēng)險的方法主要包括延長雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）時間（阿司匹林加替格瑞洛）［23］和聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和低劑量利伐沙班雙路徑抗栓治療。雖然COMPASS研究顯示在高危CAD患者聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和低劑量利伐沙班雙路徑抗栓治療可以降低MACE發(fā)生率，但是缺乏與延長DAPT時間策略之間的頭對頭比較，因而在平衡缺血和出血風(fēng)險基礎(chǔ)上，選擇最合適的治療策略可能是一個難題。

然而，延長DAPT時間對于減少再發(fā)心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成更有效［23］，而雙路徑抗栓治療對于減少卒中效果更好［17］。盡管雙路徑抗栓治療不能明顯降低CAD合并嚴(yán)重心力衰竭患者的MACE發(fā)生率，但是可以降低這些患者卒中發(fā)生率［24］。此外，利伐沙班和替格瑞洛對血管炎癥和動脈粥樣硬化的抑制作用也不同。

總之，COMPASS研究及其糖尿病亞組分析的結(jié)果為有心肌梗死、PAD和（或）多種危險因素史的穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者使用雙路徑抗栓治療提供了支持證據(jù)。因此，在未使用DAPT的高危穩(wěn)定動脈粥樣硬化患者中，這種雙路徑抗栓治療可以進(jìn)一步降低缺血事件的風(fēng)險，因而可以優(yōu)先應(yīng)用于心血管死亡風(fēng)險高和致命出血風(fēng)險低的患者。