張琪琦，王海鵬

(桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林 541199)

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為目前最普遍的惡性腫瘤之一，隨著飲食習慣改變及生活水平的提高，在國內(nèi)其發(fā)病率逐年增長，在經(jīng)濟較發(fā)達地區(qū)已高居惡性腫瘤第二位[1]，且術后復發(fā)、轉移率亦較高。加速康復外科(ERAS)作為一種外科圍手術期處理患者的新概念，越來越多地被應用于臨床中[2]。通過不斷的研究證實，在CRC發(fā)生、發(fā)展演變過程中，浸潤于腫瘤組織中的免疫細胞會逐漸失去抑制或殺傷腫瘤的能力，從而增強了腫瘤的生長與侵襲能力[3]；與此同時，疼痛應激又是影響CRC患者術后快速康復的重要因素之一，術后疼痛刺激及阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用會影響患者早期免疫功能的恢復，免疫力低下對于本身處于惡性消耗的腫瘤患者而言，其傷害是巨大的[4]。圍手術期采取有效鎮(zhèn)痛措施能很大程度地抑制疼痛帶來的不良后果，早期可抑制機體炎癥反應，減少術后免疫抑制的發(fā)生概率，從而達到加速術后康復、延緩腫瘤進展的目的[5]。因此，在結直腸癌圍手術期應用多模式鎮(zhèn)痛對患者術后免疫功能可產(chǎn)生積極的影響作用。

1 術后疼痛

1.1 疼痛的發(fā)生機制

了解疼痛的發(fā)生機制有助于更好地把握術后鎮(zhèn)痛的治療原則。研究者通過動物實驗證實，術后疼痛是通過局部炎癥及神經(jīng)病理痛等多個復雜機制引起的[6]。簡言之，術口區(qū)組織和神經(jīng)可通過促進前列腺素(PG)、白三烯(LT)、緩激肽(BK)、5羥色胺(5-HT)等多種炎癥介質釋放，從而引起外周神經(jīng)敏化，同時術區(qū)損傷刺激還通過神經(jīng)纖維及興奮性神經(jīng)遞質傳入，激活相應受體，興奮神經(jīng)元引起中樞敏化[7]。外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)敏化共同作用導致術后疼痛。與此同時，機體通過去甲狀腺素能系統(tǒng)的運行以減少傳入神經(jīng)突觸間傳導，可減少創(chuàng)傷帶來的疼痛感。術后疼痛的產(chǎn)生復雜且多樣化，因此，術后鎮(zhèn)痛治療也應遵循個性化、多模式的策略原則。

1.2 疼痛的影響

術后疼痛產(chǎn)生往往迅速而劇烈，會導致“全身應激反應”，手術創(chuàng)傷應激促進機體迅速釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL)、C-反應蛋白(CRP)等，通常造成患者出現(xiàn)一系列生理及心理癥狀[8]。

術后急性疼痛通過不同程度地興奮交感神經(jīng)，增加了機體的氧耗，引起機體免疫功能產(chǎn)生變化，從而導致免疫抑制的發(fā)生；影響了患者的凝血功能從而增加術后靜脈血栓形成的風險。疼痛還會影響呼吸、循環(huán)、胃腸道及泌尿等多個系統(tǒng)的功能恢復，同時還會影響到患者的睡眠質量及心理狀態(tài)，造成機體多方面功能紊亂或異常，最終影響手術治療效果。此外，在急性疼痛未有效控制的情況下，極有可能轉化為慢性術后疼痛 (chronic post surgical pain，CPSP)，在長期疼痛的刺激下，機體免疫功能將受到抑制，腫瘤細胞會再次發(fā)生增殖、惡變甚至轉移，從而影響患者轉歸與生存質量[9]。

2 免疫功能

2.1 免疫功能相關指標及功能

CD4+T細胞作為機體一種重要的免疫細胞，參與Th細胞TCR識別抗原的信號轉導過程，在直接殺傷腫瘤細胞環(huán)節(jié)中發(fā)揮了其重要作用；此外，CD4+T細胞在CD8+T細胞介導腫瘤消退復合體的過程中亦起到了“輔助”功能。細胞毒性T細胞(簡稱CD8+T細胞)對殺傷腫瘤細胞抗原有著特異作用[10]。當腫瘤細胞發(fā)生增殖、惡變時，CD8+T細胞被活化[11]，并完成識別、殺傷腫瘤細胞這一過程，抑制了腫瘤微環(huán)境的變化，以達到CD8+T細胞促進抗腫瘤免疫應答的效果。CD4+/CD8+T細胞的比值也一定程度地反映了機體短期內(nèi)的免疫平衡狀態(tài)。正常情況下，兩者的比值保持在動態(tài)平衡水平，表明機體細胞免疫功能處于穩(wěn)態(tài)。一旦有腫瘤細胞侵入，使得局部微環(huán)境發(fā)生了改變時，機體的免疫監(jiān)視功能便會被削弱，免疫抑制“占上風”，加速腫瘤的進展速度，并可能導致廣泛侵襲，甚至增加周圍組織及遠處轉移可能性[12]。CD4+/CD8+T細胞比值也會隨著腫瘤的發(fā)展發(fā)生相應的變化。

此外，自然殺傷(natural killer，NK)細胞作為機體固有免疫細胞之一，其特點是無須特異性抗原的刺激即可識別并殺傷腫瘤細胞。作為機體抗腫瘤免疫中的第一道防線，腫瘤細胞可通過多種機制逃避NK細胞的識別和殺傷，影響其成熟過程并削弱其介導的抗腫瘤作用，最終導致腫瘤細胞增殖或轉移[13]。

因此，檢測上述三種細胞的表達水平基本上可反映機體的免疫狀況，通過對比手術前后的數(shù)值變化，對腫瘤患者術后康復有一定的判斷意義。

2.2 免疫功能與腫瘤預后相關性

眾多學者認為腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所必需的過程之一，需通過炎癥、代謝、基因等多個復雜環(huán)節(jié)共同參與。隨著結直腸癌的進展，腫瘤微環(huán)境也在逐漸發(fā)生變化，組織中浸潤的免疫細胞會逐漸失去其抗腫瘤能力，促使腫瘤細胞的生長。當患者在圍手術受到創(chuàng)傷刺激后，免疫功能受到抑制，腫瘤細胞會不斷改變其免疫原性，躲避自身免疫系統(tǒng)的攻擊，使得癌變細胞不斷增殖，甚至繼續(xù)發(fā)生惡變，增加復發(fā)及轉移的可能。目前研究證實，Treg是一種強有力的、對腫瘤細胞可起到直接殺傷作用的免疫細胞，具有對腫瘤免疫起監(jiān)視的作用[14]，且淋巴細胞的浸潤程度與結直腸癌發(fā)生存在一定關聯(lián)[15]。此外，Treg還可通過抑制NK細胞、抗原呈遞細胞(APC)、巨噬細胞的活性，降低CD4+和CD8+T細胞的增殖能力，形成抑制機體免疫功能的惡性循環(huán)。術后炎癥刺激及免疫損傷若得不到良好的控制時，則會延緩傷口愈合，加之部分患者本身因腫瘤消耗大導致營養(yǎng)不良，會增加術后吻合口瘺、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，影響患者康復效果。

2.3 疼痛對免疫功能的影響

機體的免疫細胞通常情況下處于相對靜息狀態(tài)，但當機體遭受創(chuàng)傷、感染等因素影響時，為了維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，各種免疫細胞會迅速活化，并通過一系列的免疫效應來發(fā)揮作用。術后疼痛往往不可避免，是應激反應最為常見的因素之一，結直腸癌患者本身因腫瘤消耗常伴有不同程度的免疫功能低下，加上手術創(chuàng)傷較大，術后疼痛程度劇烈，使其應激反應也隨之增強，隨著細胞因子、淋巴細胞的減少，NK細胞活性受限制，誘發(fā)炎癥反應的概率增加[4]。同時，結直腸癌術后腸道功能暫時處于麻痹狀態(tài)，而患者因疼痛不愿下床活動，腸道功能恢復減慢，使得禁食時間延長，也會使機體細胞免疫受到抑制。因此，術后疼痛所產(chǎn)生的應激癥狀會不同程度地影響機體免疫功能的變化，抑制免疫功能的同時增加了腫瘤免疫逃逸的概率，從而影響手術效果及腫瘤轉歸。

3 多模式鎮(zhèn)痛

3.1 多模式鎮(zhèn)痛的概念

多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia，MMA)是指通過聯(lián)合應用多種止痛藥物和(或)鎮(zhèn)痛技術，在可控范圍內(nèi)盡量減少鎮(zhèn)痛藥物的用藥劑量，通過多種藥物復合以及多種方式聯(lián)合運用以達到提高鎮(zhèn)痛效果的同時減少藥物不良反應的一種創(chuàng)新鎮(zhèn)痛模式[16]。

3.2 鎮(zhèn)痛藥物及方法

MMA方案通常所用的藥物包括阿片受體激動劑、對乙酰氨基酚、曲馬多、NSAIDs以及局麻藥等。單純應用阿片類藥物鎮(zhèn)痛時，會出現(xiàn)阿片類藥物相關不良反應(opioid-related adverse events，ORAE)[17],常見的癥狀包括惡心嘔吐、便秘、尿潴留等，也不乏出現(xiàn)腸梗阻、呼吸抑制等較為罕見的藥物副作用，以往在臨床上常常因為患者用藥后副反應大而被迫停藥導致鎮(zhèn)痛效果不佳[18]。因此，聯(lián)合應用多種藥物以減少單藥劑量及副反應在圍手術期鎮(zhèn)痛運作中顯得尤為重要。在結直腸癌圍手術期中，使用較為廣泛的是阿片類藥物聯(lián)合NSAIDs模式，不僅能減少阿片類止痛藥的用量，更是為了減少其應用后帶來的不良反應，使患者術后舒適感增強。除此之外，通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在術前麻醉誘導和維持過程中，使用α2腎上腺素能受體激動劑，如右美托咪定，可減輕患者術后疼痛程度及鎮(zhèn)痛藥物需要量[19]。

MMA除了不同藥物的復合運用，還包括多種鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合的形式，包含局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)阻滯等。其中局部浸潤常常作為基礎治療，有研究報道，在腹部手術過程中，手術切口區(qū)域應用羅哌卡因局部浸潤麻醉可以減輕術后切口疼痛，且鎮(zhèn)痛時間最長可達12 h以上[20]。近年來，一些新穎的鎮(zhèn)痛技術映入人們的眼簾，其中較為成熟的一種模式稱作患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)。PCA通過患者自身的疼痛感及止痛意愿，可實現(xiàn)即時給藥，其優(yōu)點在于減少鎮(zhèn)痛滯后以及個體化的鎮(zhèn)痛給藥方式，預防過多給藥，減少藥物副反應的發(fā)生概率[21]。

3.3 MMA在結直腸癌圍手術期的應用

在結直腸癌治療過程中，圍手術期的有效鎮(zhèn)痛能使腸道功能提前恢復，MMA通過不同時間點阻斷疼痛刺激，更好地發(fā)揮了鎮(zhèn)痛效果。Gautam等[22]通過研究證實，多模式鎮(zhèn)痛治療過程中，阿片類聯(lián)合NSAIDs使得術后惡心、嘔吐等不良反應發(fā)生的概率降低，且氟比洛芬酯對于下腹部手術后腸道功能恢復有一定促進作用，因此，在MMA中聯(lián)合應用氟比洛芬酯的優(yōu)勢在結直腸癌手術中較為突出。有實驗發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)阻滯作為腹部手術鎮(zhèn)痛的一部分，其鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應少，且操作易于實施，是MMA應用于結直腸癌圍手術期中重要的一部分。

術后疼痛感的降低，促使患者更早期下床活動，使得腸道功能更早得以恢復，還可減少腸粘連的發(fā)生概率。有效鎮(zhèn)痛能夠抑制手術后創(chuàng)傷引起的應激反應導致的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，促使胃腸道系統(tǒng)功能處于較穩(wěn)定的狀態(tài)[23]，加速了術后康復。因此，MMA在結直腸癌患者圍手術期鎮(zhèn)痛治療中起到了非常重要的作用[24]。

加速康復外科(ERAS)作為一種外科圍手術期處理患者的新概念，越來越多地被應用于臨床中。良好的術后鎮(zhèn)痛是開展ERAS的必要前提，術前、術中及術后通過醫(yī)生、護士、麻醉醫(yī)師的相互配合，不僅可減少患者術后諸多不良反應的發(fā)生，在胃腸道手術中，起到尤為顯著的效果。更重要的是，研究證實多模式鎮(zhèn)痛可減少患者術后因疼痛引發(fā)的免疫抑制，促進免疫功能的恢復[25]，降低了結直腸癌腫瘤細胞的免疫逃概率，使患者獲得較好的預后，具有光明的應用前景，也為將來對腫瘤的免疫及靶向治療提供了一定的理論可行性。