陰赪茜，崔凌宇，鄭春梅，倪君君

冠狀動(dòng)脈（冠脈）疾病是一類嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，其中早發(fā)性冠心病（PCAD）多伴有家族史，遺傳因素的影響預(yù)計(jì)比環(huán)境因素更為重要。本文基于國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展，綜述了不同類型的基因多態(tài)性與PCAD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，以及不同種族的特異性基因組及其共同的易感基因位點(diǎn)。為開展對(duì)易感人群的篩查、預(yù)防及治療提供新靶點(diǎn)。

1 早發(fā)冠心病概況

冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）是一種由于心臟動(dòng)脈壁產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致的多基因病癥[1]。其中發(fā)病年齡男性≤55歲，女性≤65歲，且多伴有家族史的一類疾病，被稱為早發(fā)冠心病。

研究表明[2]，CAD通常發(fā)生在較大的年齡階段，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)除受到環(huán)境因素影響外，與不同類型的基因多態(tài)性密切相關(guān)。而年輕發(fā)病人群中，遺傳因素的影響比環(huán)境因素更為重要[3,4]。PCAD作為CAD的一種特殊形式，發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)逐年上升，給患者及家屬帶來(lái)了身心和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，也給各國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[4]。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，通過(guò)比對(duì)遺傳信息，對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的年輕患者采取早診斷、早預(yù)防、早治療的措施[5]，可大大提高患者生活質(zhì)量及生存率。目前全基因組協(xié)會(huì)（GWA）已經(jīng)確定了幾個(gè)與PCAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳基因組[6]，而不同種族的遺傳及基因組差異也導(dǎo)致與PCAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因組的不同。因此，通過(guò)考察對(duì)比多種族的遺傳基因組，確定不同種族的特異性基因組及其共同的易感基因位點(diǎn)對(duì)PCAD的研究至關(guān)重要。

2 基因多態(tài)性與PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究

2.1 炎癥相關(guān)基因多態(tài)性炎癥反應(yīng)幾乎涉及動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)病理過(guò)程，從病變開始到斑塊去穩(wěn)定化，使得某些關(guān)鍵炎癥因子成為評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[7]。

白細(xì)胞介素10（IL-10）是一種抗炎性細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中具有保護(hù)作用。Posadas-Sánchez等[8]探究IL-10基因多態(tài)性與墨西哥人PCAD發(fā)生和心血管危險(xiǎn)因素發(fā)展的相關(guān)性，包括-592C/A（rs1800872），-819C/T（rs1800871）和-1082A/G（rs1800896），其中IL-10-1082 A/G（rs1800896）等位基因與降低患者PCAD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

白細(xì)胞介素17A（IL-17A）是IL-17細(xì)胞因子家族中研究最廣泛的成員，且被認(rèn)為是促炎性細(xì)胞因子，主要由輔助性T細(xì)胞17產(chǎn)生[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，IL-17A參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。另外，在慢性炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，觀察到血液IL-17A水平明顯升高[11]。Vargas-Alarcón等[12]評(píng)估了IL-17A基因多態(tài)性是否可以作為墨西哥人PCAD易感性標(biāo)志物，結(jié)果表明四種基因多態(tài)性（rs8193036、rs3819024、rs2275913和rs8193037）處于高度連鎖不平衡狀態(tài)，兩種單倍型（H3，H6）與PCAD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

白細(xì)胞介素18（IL-18）作為一種促炎性細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。C-反應(yīng)蛋白（CRP）是五聚蛋白家族的成員，為研究最廣泛的促炎因子生物標(biāo)志物。Rajesh Kumar等[13]評(píng)價(jià)了超敏CRP（Hs-CRP）水平和IL-18（-137G/C）基因多態(tài)性在一級(jí)親屬（FDRs）PCAD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用，研究表明Hs-CRP水平和IL-18（-137G/C）多態(tài)性可能有助于識(shí)別FDRs中未來(lái)PCAD事件的風(fēng)險(xiǎn)。Omer等[14]分析PCAD 5種單核苷酸基因多態(tài)性（SNP）細(xì)胞因子[rs1800795（IL-6），rs187238（IL-18），rs1946519（IL-18），rs1800629（TNF-α）及rs1800871（IL-10）] 基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的潛在效用，結(jié)果顯示細(xì)胞因子基因評(píng)分在PCAD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中具有重要的作用，風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率在巴基斯坦人和白種人之間存在顯著差異，支持了開發(fā)人群特異性基因評(píng)分的需要。

白細(xì)胞介素33（L-33）是IL-1家族的細(xì)胞因子成員，主要誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生[15]，其在炎癥過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Miller等[16]發(fā)現(xiàn)給予ApoE-/-小鼠IL-33，可誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，顯著抑制主動(dòng)脈竇中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展。Angeles-Martínez等[17]評(píng)估了IL-33基因多態(tài)性是否與動(dòng)脈粥樣硬化疾病遺傳學(xué)病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究中的PCAD相關(guān)，對(duì)4種IL-33基因多態(tài)性（rs7848215，rs16924144，rs16924159和rs7044343）進(jìn)行功能預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)rs7044343 T等位基因可能是PCAD和中心性肥胖的易感性標(biāo)志物，且rs7044343多態(tài)性可能參與調(diào)節(jié)IL-33。

白細(xì)胞介素35（IL-35）是參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的異二聚體細(xì)胞因子，由EBI3和p35亞基組成，屬于IL-6 / IL-12細(xì)胞因子家族[18]，正常情況下在人體組織中表達(dá)較低，主要在炎癥條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生。Kempe等[19]研究發(fā)現(xiàn)編碼IL-35的基因（EBI3 rs428253和IL-12A rs2243115）在降低PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要的作用。

Raet1是一類存在于自然殺傷（NK）細(xì)胞和各種T細(xì)胞亞群中的分子，為NK細(xì)胞活化性受體的配體[20]。Raet1在NK細(xì)胞活化性系統(tǒng)激活及調(diào)控促炎和抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生中的作用可能是分子編碼基因與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展之間聯(lián)系的樞紐。Posadas-Sánchez等[21]研究表明，在墨西哥人群PCAD風(fēng)險(xiǎn)與Raet1e多態(tài)性相關(guān)。

2.2 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因多態(tài)性冠狀動(dòng)脈疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一是血脂異常，表現(xiàn)為血漿總膽固醇（TC），甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）水平的升高和高密度脂蛋白（HDL）水平的降低，脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展中起重要作用，脂質(zhì)代謝相關(guān)基因與PCAD發(fā)展的關(guān)系密切。

載脂蛋白B（A p o B）是L D L 和極低密度脂蛋白（VLDL）的主要結(jié)構(gòu)蛋白，對(duì)于受體介導(dǎo)的LDL攝取、VLDL的組裝和分泌以及肝臟中VLDL的形成是必需的[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，ApoB基因XbaI多態(tài)性的基因型在不同人群中的分布是不同的，攜帶ApoB X+X+基因型的人群具有更高的血清TC、LDL-C和更低的血清HDL-C水平，同時(shí)伴隨高血壓、糖尿病、代謝綜合征或有吸煙史等，PCAD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。

載脂蛋白E（ApoE）是一種多功能蛋白質(zhì)，通過(guò)與肝臟中ApoE或LDL受體結(jié)合，介導(dǎo)清除血漿中的乳糜微粒和VLDL，在膽固醇和三酰甘油的代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。研究證實(shí)[23]，與其他基因型相比，ApoE4等位基因與PCAD具有顯著相關(guān)性，攜帶此等位基因的個(gè)體表現(xiàn)出更高的TC、LDL-C和TG水平。此外，PCAD風(fēng)險(xiǎn)因子與LDLR A（+）A（+）基因型，APOB X（+）等位基因和APOE4等位基因的共同存在可能增加埃及患者PCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。

載脂蛋白C-4（APOC4）是一種高度保守的脂質(zhì)結(jié)合蛋白質(zhì)，屬于載脂蛋白C家族，在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Xu等[25]考察脂質(zhì)代謝相關(guān)基因中的四個(gè)SNP，包括APOC4中的rs1132899和rs5167，LPA中的rs1801693和rs7765781，其中APOC4 rs1132899多態(tài)性與中國(guó)人群PCAD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其與男性的相關(guān)性更為顯著。

人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）表達(dá)水平對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響仍存在爭(zhēng)議，一方面能讓高密度脂蛋白膽固醇水平降低；另一方面促進(jìn)反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，即膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)移到肝臟。研究表明[26]，rs5882（I405V）多態(tài)性與CETP功能有關(guān)。此外，CETP的rs247616和rs1532624多態(tài)性可能調(diào)節(jié)波蘭人群PCAD的患病風(fēng)險(xiǎn)[27]。

脂肪營(yíng)養(yǎng)蛋白由Patatin樣磷脂酶3（PNPLA3）基因編碼，該分子最初被鑒定為鈣非依賴性磷脂酶A2家族的成員，且具有三?；视退饷负王；视娃D(zhuǎn)乙酰酶活性。Posadas-Sánchez等[28]研究結(jié)果表明，I148M/PNPLA3（rs738409）多態(tài)性與PCAD存在相關(guān)性。

清道夫受體B型I（SCARB I）是一種多配體細(xì)胞表面受體，在巨噬細(xì)胞和肝臟中均有表達(dá)，研究表明[29]其在清除體內(nèi)過(guò)量膽固醇方面具有重要作用。這種膜蛋白有助于攝取HDLc中膽固醇酯，促使膽固醇從組織轉(zhuǎn)移到肝臟，使得SCARB I基因成為CAD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的候選基因。研究表明SCARB I中的SNP（rs5888）以性別依賴的方式與PCAD風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[29]。

內(nèi)皮脂肪酶（EL）是來(lái)自甘油三酯脂肪酶家族的蛋白質(zhì)，其在內(nèi)皮細(xì)胞和組織（如肝、巨噬細(xì)胞、睪丸、卵巢和胎盤）中均有表達(dá)。EL具有低甘油三酯脂肪酶和高磷脂酶活性，是血漿HDLc水平的調(diào)節(jié)劑，在HDL代謝中起重要作用。最常研究的基因型突變體之一是584C/T，密碼子111處的蘇氨酸轉(zhuǎn)化為異亮氨酸，研究表明[30]這種變異可能與PCAD發(fā)病有關(guān)。

7-α膽固醇羥化酶是膽固醇到膽汁酸的經(jīng)典轉(zhuǎn)化途徑的第一種酶，由CYP7A1基因編碼，屬于細(xì)胞色素P450蛋白家族，其單核苷酸多態(tài)性影響血清脂質(zhì)水平。研究表明[31]CYP7A1 rs7833904多態(tài)性可能與PCAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且在男性中尤為明顯，但該基因多態(tài)性并未顯著影響血清脂質(zhì)水平。

2.3 糖代謝相關(guān)基因多態(tài)性葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）由十二指腸和空腸的K細(xì)胞合成和分泌，作為腸降血糖素，與糖尿病和肥胖密切相關(guān)，這兩種疾病都被證實(shí)會(huì)增加CAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Nagashima等[32]發(fā)現(xiàn)GIP可以直接保護(hù)血管免受動(dòng)脈粥樣硬化損傷。Ma等[33]研究發(fā)現(xiàn)GIP基因多態(tài)性與CAD有關(guān)，在對(duì)抗PCAD伴2型糖尿病的中國(guó)漢族人群中發(fā)揮作用。

2.4 血壓調(diào)節(jié)相關(guān)基因多態(tài)性

2.4.1 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）ACE又稱激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶，屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合酶，由肽的C端將氨基酸切為兩段變換而來(lái)，可使肽鏈C端二肽殘基水解。ACE廣泛分布于人體各組織，以附睪、睪丸及肺的含量較豐富。Li等[34]考察了ACE基因SNP與PCAD兼血瘀癥患者的相關(guān)性，從ACE基因SNP中選擇rs4343，rs4293和rs4267385進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs4343（G2350A）的多態(tài)性可能是PCAD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

2.4.2 內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）研究發(fā)現(xiàn)，eNOS在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，如促進(jìn)血管舒張、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附，LDL氧化和血管平滑肌細(xì)胞的增殖[35]。Zhu等[36]評(píng)估了eNOS外顯子G894T多態(tài)性與PCAD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，在種族方面的亞組分析顯示，G894T多態(tài)性與混合人群中PCAD的易感性之間存在顯著關(guān)聯(lián)；相比之下，高加索人和亞洲人沒(méi)有這種關(guān)聯(lián)。

2.5 其他

2.5.1 c6orf105基因組單核苷酸多態(tài)性與CAD密切相關(guān)的染色體6p24中的SNP主要位于染色體6p24.1區(qū)域，發(fā)現(xiàn)具有不清楚功能的c6orf105基因組，主要由蛋白磷酸酶和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)因子1（PHACTR1）基因組成。PHACTR1中SNP與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[37]。不同研究已證明PHACTR1基因多態(tài)性與不同人群（如歐洲人、亞洲人和黎巴嫩人）的CAD易感性相關(guān)[38]。Nonanzit Pérez-Hernández等[39]研究表明PHACTR1 rs9349379多態(tài)性在墨西哥人PCAD的發(fā)病中起重要作用。

2.5.2 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）MTHFR參與同型半胱氨酸（Hcy）代謝及甲基化途徑，常見MTHFR C677T（rs1801133）與Hcy水平升高有關(guān)，而高Hcy水平是PCAD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。Hou等[40]研究表明南非印第安人MTHFR 677等位基因的變異頻率較高，可能是導(dǎo)致印第安人PCAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的一個(gè)重要因素。

2.5.3 性別相關(guān)基因多態(tài)性研究指出[41]雄激素水平會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雄激素受體（AR）基因的G1733A多態(tài)性可能是評(píng)估高加索、希臘人群中女性患CAD風(fēng)險(xiǎn)的有用遺傳標(biāo)記。

此外，月經(jīng)初潮年齡是一種遺傳性狀，與肥胖、2型糖尿病和心血管疾病有關(guān)。研究表明[42]，青春期過(guò)渡相關(guān)基因多態(tài)性與月經(jīng)初潮年齡密切相關(guān)，研究者考察了這5個(gè)SNP（DLK-rs10144321,SIX6-rs1254337,MKRN3-rs12148769,LIN28B-rs7759938和KCNK9-rs1469039）與PCAD關(guān)系，確定了SIX6-rs1254337與中國(guó)漢族人群PCAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

3 問(wèn)題與展望

基因多態(tài)性在PCAD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，歸納評(píng)估不同基因多態(tài)性與PCAD的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，以及不同種族的特異性基因組及其共同的易感基因位點(diǎn)，對(duì)于臨床指導(dǎo)及科學(xué)研究有著重要的意義，但目前數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析仍存在局限性，樣本量小，不能完全擬合其真實(shí)相關(guān)性，且各影響因素復(fù)雜多變，因此應(yīng)辯證地看待分析這一問(wèn)題。

多學(xué)科多領(lǐng)域的聯(lián)合研究，有利于削弱這一短板，應(yīng)用分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、遺傳流行病學(xué)等，進(jìn)一步地搜集數(shù)據(jù)，較客觀地反映基因多態(tài)性對(duì)PCAD影響的真實(shí)性，將有助于PCAD的基因研究取得突破性的進(jìn)展, 可以更清楚正確地認(rèn)識(shí)CAD早期發(fā)生、發(fā)展及治療的疾病過(guò)程, 為預(yù)防及控制PCAD的發(fā)生提供指導(dǎo), 開展對(duì)易感人群的篩查、預(yù)防,將有利于延緩 PCAD的發(fā)生，降低死亡率，提高患者生存質(zhì)量，并為冠心病的治療提供新靶點(diǎn)，而基因組學(xué)可能成為預(yù)防及治療心血管疾病的強(qiáng)有力手段。