嚴(yán)進(jìn)華，陳中波，宋延娜，楊慧佳，李憲東，于澤洋綜述，陳嘉峰審校

前庭疾病包括[1]前庭性偏頭痛、良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病、前庭陣發(fā)癥、雙側(cè)前庭病變、持續(xù)性姿勢(shì)-感知性頭暈等，前庭核心癥狀主要為4大類：眩暈、頭暈、前庭視覺癥狀、姿勢(shì)癥狀，通過臨床藥物，復(fù)位治療后，仍有部分患者遺留眩暈、姿勢(shì)不穩(wěn)等癥狀。前庭康復(fù)治療(vestibular rehabilitation therapy，VRT)，屬于眩暈的特殊治療，是針對(duì)前庭受損患者所采用的非藥物、非創(chuàng)傷性、具有高度專業(yè)化設(shè)計(jì)的訓(xùn)練方法，可有效緩解前庭疾病患者的眩暈或頭暈等不適癥狀。VRT是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)與前庭系統(tǒng)的可塑性和功能代償來實(shí)現(xiàn)，通過有針對(duì)性的康復(fù)，重建患者的視覺、本體感覺及前庭傳入信息整合功能，改善急性、亞急性和慢性單側(cè)和雙側(cè)外周前庭功能減退患者的平衡功能、恢復(fù)生活質(zhì)量和降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[2]。雙側(cè)前庭病變是嚴(yán)重的雙側(cè)前庭功能減退或喪失，對(duì)前庭眼反射和前庭脊髓反射產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而影響生活質(zhì)量，包括嚴(yán)重的平衡不足和跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，至關(guān)重要的是，大多數(shù)雙側(cè)前庭病變患者的癥狀不會(huì)隨時(shí)間推移而改善，最近研究提出一種可能的干預(yù)措施即電噪聲前庭電刺激[3]。

1 前庭康復(fù)治療生理基礎(chǔ)

1.1 外周前庭可塑性 損傷后突觸恢復(fù)，損傷時(shí)可塑性初級(jí)前庭神經(jīng)元終末，表現(xiàn)出驚人的可塑性。Travo等用幼年和成年嚙齒動(dòng)物的前庭神經(jīng)節(jié)(Scarpa’s ganglia)和前庭感覺器官共培養(yǎng)，培養(yǎng)后的第一天，初級(jí)前庭神經(jīng)元生長明顯傾向于感覺上皮，生長中的神經(jīng)末梢進(jìn)入感覺上皮，與毛細(xì)胞形成細(xì)胞間的接觸。結(jié)合透射電鏡(TEM)和免疫組化的組織學(xué)分析顯示，在培養(yǎng)的幾天后，神經(jīng)元出現(xiàn)了成熟突觸的特征，這種前庭感覺上皮自發(fā)突觸修復(fù)的高傾向，在興奮性毒性前庭損傷的嚙齒動(dòng)物模型中得到了證實(shí)[4]。在嚙齒動(dòng)物興奮性毒性損傷誘導(dǎo)后的第一天內(nèi)，神經(jīng)末梢逐漸恢復(fù)與毛細(xì)胞膜的接觸，并且在最初損傷后1 w內(nèi)沒有留下任何損傷痕跡。初級(jí)前庭神經(jīng)元表現(xiàn)出可塑性不僅發(fā)生在發(fā)育過程中，而且也發(fā)生在成人階段。它們可能以一種活動(dòng)依賴的方式被觸發(fā)，或者是對(duì)損傷的反應(yīng)。在小鼠和貓出生后的第一周，在人類懷孕的第4個(gè)月，形成前庭神經(jīng)的初級(jí)神經(jīng)元的神經(jīng)末梢被釋放神經(jīng)營養(yǎng)素的毛細(xì)胞所吸引，這些神經(jīng)末梢與毛細(xì)胞接觸，然后在毛細(xì)胞的整個(gè)基底外側(cè)部分發(fā)育，并在去除競爭性神經(jīng)纖維后形成獨(dú)特的花萼狀突觸。最近，對(duì)雌性妊娠大鼠在改良重力條件下進(jìn)行突觸形成過程的分析表明，初級(jí)刺激在前庭感覺上皮中建立初級(jí)突觸方面起著重要作用。從妊娠第9天開始在超重力條件(2G)下飼養(yǎng)的大鼠中，在產(chǎn)后0～8 d記錄到的與晚突觸形成期相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞電導(dǎo)在哺乳動(dòng)物胞囊中的兩種毛細(xì)胞中顯著增加[5]。雖然還不能確定這些變化是由于膜上表達(dá)的離子通道密度的增加還是由于電導(dǎo)特性的增加，這些結(jié)果表明前庭受體在發(fā)育過程中能夠通過誘導(dǎo)形態(tài)生理適應(yīng)對(duì)改變的引力環(huán)境作出反應(yīng)。哺乳動(dòng)物在成年期的持續(xù)重力變化過程中前庭末端器官也會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化。在超過1 w的軌道飛行(在NASA航天飛機(jī)上)后，成年嚙齒動(dòng)物(adult rodents)前庭毛細(xì)胞中的突觸體數(shù)量顯著增加了大約50%，這種結(jié)構(gòu)可塑性在結(jié)構(gòu)上局限于橢圓囊區(qū)域，它編碼線性加速度的極低頻和靜態(tài)變化，這些結(jié)果與最近從國際空間站返回后宇航員的前庭相關(guān)通路改變的報(bào)道非常一致[6]。這些觀察結(jié)果突出了成年前庭毛細(xì)胞在發(fā)育過程中表現(xiàn)出突觸可塑性以適應(yīng)自然刺激變化的顯著能力。

1.2 中樞代償(central vestibular compensation) 經(jīng)典的前庭神經(jīng)通路包括3級(jí)結(jié)構(gòu)，初級(jí)的前庭神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，第二級(jí)的腦干前庭核復(fù)合體，接受二級(jí)投射的顱神經(jīng)及脊髓神經(jīng)等第三級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并由此完成眼球運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)和平衡的調(diào)控。前庭毀損后，損傷側(cè)的前庭外周不能恢復(fù)電活動(dòng)，前庭代償?shù)陌l(fā)生在中樞神經(jīng)通路之中，即前庭核復(fù)合體的前庭內(nèi)側(cè)核(medial vestibular nucleus，MVN)可塑性在前庭代償中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

前庭神經(jīng)核(vestibular nucleus，VNs)之間的興奮性內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)對(duì)于前庭綜合征的消失和功能的恢復(fù)至關(guān)重要。去分化前庭環(huán)境被重新配置，使GABA變得去極化，并促進(jìn)功能恢復(fù)[7]。5-HT在殘余前庭功能的中央前庭代償過程中也發(fā)揮顯著作用[8]。甘氨酸受體(GlyR)的表達(dá)參與恢復(fù)中央前庭系統(tǒng)的傳入MVN神經(jīng)元的靜息放電[9]，甘氨酸和GABA釋放的組胺可能有助于神經(jīng)活動(dòng)在受損后兩側(cè)前庭神經(jīng)核的再平衡。我國學(xué)者在國外發(fā)表的研究結(jié)果支持BDNF上調(diào)可能是通過調(diào)節(jié)在絮狀浦肯野細(xì)胞和MVN浦肯野細(xì)胞端子抑制GABA突觸傳遞，減少絨球和連合抑制系統(tǒng)的抑制作用的假設(shè)[10]。利用大鼠的連續(xù)[(18)F]氟脫氧葡萄糖[(18)F]FDG-μPET成像技術(shù)觀察手術(shù)和化學(xué)性單側(cè)迷路切除術(shù)后行為恢復(fù)過程中腦葡萄糖代謝的變化表明，在單側(cè)迷路切除術(shù)后，低傳入誘導(dǎo)的可塑性主要涉及腦干前庭核以及丘腦皮質(zhì)和邊緣區(qū)域的早期再平衡機(jī)制，并表明在行為恢復(fù)的后期，脊髓小腦的感覺傳入和前庭小腦發(fā)揮著貢獻(xiàn)作用[11]。

一項(xiàng)基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)實(shí)驗(yàn)[12]，通過結(jié)構(gòu)磁共振成像檢測前庭神經(jīng)炎誘導(dǎo)的灰質(zhì)和白質(zhì)變化，結(jié)果是所有患者的前庭內(nèi)側(cè)核(MVN)和右側(cè)薄束核(right gracile nucleus)中的灰質(zhì)以及橋腦連合前庭纖維區(qū)域的白質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度均增加，在左后海馬體和右顳上回中觀察到相對(duì)萎縮，殘管殘留的患者雙側(cè)中顳葉的灰質(zhì)信號(hào)增加。這些發(fā)現(xiàn)表明前庭神經(jīng)炎(Vestibular neuritis,VN)后的中央補(bǔ)償過程似乎發(fā)生在3種不同的感覺系統(tǒng)中。首先，前庭系統(tǒng)本身顯示出連合纖維中的白質(zhì)增加，這是內(nèi)側(cè)前庭核的前庭間串?dāng)_增加的直接結(jié)果;第二，為了恢復(fù)姿勢(shì)的穩(wěn)定性，由于右側(cè)薄束核(right gracile nucleus)中本體感受信息的處理量增加，身體感覺系統(tǒng)發(fā)生了變化;第三，殘余外周前庭功能減退的VN患者的雙側(cè)MT/V5區(qū)域增加，這似乎是視覺運(yùn)動(dòng)處理越來越重要的結(jié)果。

2 前庭康復(fù)的實(shí)現(xiàn)機(jī)制及途徑

前庭代償(vestibular compensation，VC)過程主要是基于一些被稱為恢復(fù)(restoration)、習(xí)服(habituation)和適應(yīng)的(adaptation)的途徑?；謴?fù)意味著失去的功能恢復(fù)至損傷前狀態(tài)，從而受損功能得以恢復(fù)。在視頻頭部脈沖試驗(yàn)(vHIT)中，一些被診斷為急性單側(cè)前庭神經(jīng)炎的患者身上顯示出這種結(jié)構(gòu)修復(fù)的間接跡象[13]，幾個(gè)月后觀察到水平管功能完全恢復(fù)，如這些患者所示，前庭-眼反射(VOR)在不可預(yù)知的頭部轉(zhuǎn)向病變側(cè)時(shí)接近統(tǒng)一。這種VOR的恢復(fù)可以解釋為外周感覺毛細(xì)胞的再生，從前庭神經(jīng)剩余纖維中長出新傳入末梢或剩余前庭傳入的突觸重量的增加。習(xí)服的目的是通過重復(fù)觸發(fā)信號(hào)來逐步減少前庭損傷引起的外周或中心水平的不對(duì)稱性。盡管VOR習(xí)服已被用作前庭系統(tǒng)可塑性的研究范式，但這一機(jī)制在VC過程中并不起重要作用。相比之下，適應(yīng)是一種強(qiáng)有力的恢復(fù)機(jī)制，主要為感覺替代和行為替代[14]。失去的功能并沒有恢復(fù)，而是被新的操作模式所取代，使用其他的感覺線索或新制定的運(yùn)動(dòng)策略。感覺替代起著關(guān)鍵作用，因?yàn)榍巴スδ苁怯啥鄠€(gè)感覺決定的，需要整合前庭、視覺和軀體感覺線索。這些線索構(gòu)成了可能的感覺重整的潛在來源。行為替代是基于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布特性來控制前庭功能，大腦中的幾個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠通過學(xué)習(xí)來重組功能，并模擬失去的前庭動(dòng)態(tài)功能。

3 前庭電刺激與前庭康復(fù)結(jié)合的應(yīng)用

前庭康復(fù)常用的康復(fù)療法包括Cawthorne-Cooksey鍛煉法、Brandt-Daroff鍛煉法、當(dāng)代的主要前庭康復(fù)療法(增強(qiáng)凝視穩(wěn)定性鍛煉、增強(qiáng)眼部運(yùn)動(dòng)鍛煉、增強(qiáng)姿勢(shì)穩(wěn)定性鍛煉、減輕眩暈鍛煉、改善日常生活活動(dòng)鍛煉)、后半規(guī)管自我耳石復(fù)位鍛煉法，近年來出現(xiàn)現(xiàn)代科技與前庭康復(fù)結(jié)合的前庭康復(fù)方法提高了康復(fù)效率，如虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)與前庭康復(fù)結(jié)合、反饋技術(shù)為患者提供運(yùn)動(dòng)參照、現(xiàn)代自動(dòng)化設(shè)備等[15]。電噪聲前庭電刺激(Noisy galvanic vestibular stimulation，nGVS)，是前庭電刺激的一種，被用于改善雙側(cè)前庭功能喪失患者的步速、步態(tài)變異和姿勢(shì)穩(wěn)定。

3.1 電噪聲前庭電刺激概念及原理 電噪聲前庭電刺激，向前庭末端傳遞難以察覺的電噪聲，前庭外圍神經(jīng)元元件對(duì)頻率相關(guān)的隨機(jī)噪聲敏感，該噪聲潛在地允許放大反應(yīng)，通過聲刺激轉(zhuǎn)化為電刺激信號(hào)進(jìn)而達(dá)到前庭刺激的作用[16]。過去，它被廣泛用于研究前庭信號(hào)在空間定向、凝視、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)控制中的作用，最近的證據(jù)表明nGVS在沒有頭部運(yùn)動(dòng)的情況下喚起前庭內(nèi)臟的神經(jīng)元活動(dòng)，前庭毛細(xì)胞的直接激活也有助于nGVS誘導(dǎo)的前庭反應(yīng)[17]。將一種難以察覺的零均值高斯白電噪聲(zero-mean Gaussian white galvanic noise，例如個(gè)體皮膚閾值的80%作為前庭電刺激)，以近似前庭系統(tǒng)的自然頻率帶寬(例如，0～30 Hz)應(yīng)用于兩個(gè)具有較大表面電極的乳突，將這種刺激波形應(yīng)用于健康受試者，可增加眼前庭誘發(fā)的肌原性電位(oVEMPs)的振幅,表明nGVS可能通過增強(qiáng)前庭傳入的功能來改善靜態(tài)和動(dòng)態(tài)姿勢(shì)穩(wěn)定性[18]，并提高眼反向扭轉(zhuǎn)反射的幅度(ocular counter-rolling，OCR)[19]。值得注意的是，nGVS提高健康受試者及雙側(cè)前庭病變患者的耳石介導(dǎo)的前庭運(yùn)動(dòng)知覺[20](主要影響平移運(yùn)動(dòng)知覺，而對(duì)旋轉(zhuǎn)知覺有輕微影響)和降低前庭脊髓反射閾值促進(jìn)前庭脊髓反射[20]，指的是那些殘留外周前庭功能的患者[21],因?yàn)殡S機(jī)共振的概念至少需要某種程度的完整信號(hào)傳輸與前庭毛細(xì)胞傳入。

nGVS對(duì)平衡控制的影響一般用隨機(jī)共振來解釋，隨機(jī)共振給非線性感覺系統(tǒng)增加了一定程度的噪聲，從而促進(jìn)閾下刺激被察覺，在非洲爪蟾蜍實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，在非洲爪蟾蜍耳囊的前部施加帶限噪聲電流會(huì)隨機(jī)增加水平半規(guī)管傳入神經(jīng)的靜息活動(dòng)。紊亂的傳入神經(jīng)纖維(irregular afferent fibers)對(duì)此刺激特別敏感，使得其在非常低的電流強(qiáng)度下即能增加其放電，這些傳入神經(jīng)元對(duì)此類噪聲電流的易感性可能源自電壓依賴性鉀電導(dǎo)的存在[22]，被小陰極電流激活，然后使膜電位進(jìn)一步去極化。雙極噪聲電流的快速變化會(huì)引起毛細(xì)胞或紊亂的傳入纖維的膜電位的隨機(jī)振動(dòng)，從而以隨機(jī)方式增加靜息放電。因此，這種刺激波能夠增加紊亂/無規(guī)律傳入神經(jīng)的自發(fā)活性，任何強(qiáng)度的噪聲電流都會(huì)引起或增強(qiáng)這些傳入神經(jīng)的自發(fā)放電，而nGVS處于最佳水平會(huì)產(chǎn)生隨機(jī)共振，這會(huì)增加運(yùn)動(dòng)編碼的靈敏度，從而改善外周前庭系統(tǒng)的殘余功能。

此外，有學(xué)者認(rèn)為在BVP和健康老年人中，nGVS刺激后長達(dá)4 h的姿勢(shì)穩(wěn)定性改善可能是由中央前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性引起的[23]。前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性機(jī)制涉及小腦回路和前庭核。小腦浦肯野細(xì)胞突觸平行纖維的長期抑制是前庭學(xué)習(xí)早期階段的基礎(chǔ)，前庭核通過外側(cè)前庭神經(jīng)束向同側(cè)伸肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供興奮性輸入，向腿的交互屈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供抑制性輸入，分別表現(xiàn)為高頻前庭神經(jīng)刺激誘發(fā)的長期增強(qiáng)和抑制。這些神經(jīng)可塑性的改變被認(rèn)為是前庭系統(tǒng)儲(chǔ)存鞏固記憶的基礎(chǔ)。因此，與nGVS相關(guān)的姿勢(shì)穩(wěn)定性的改善可能歸因于前庭核和/或小腦的神經(jīng)可塑性的誘導(dǎo)。通過nGVS誘導(dǎo)的傳入前庭信號(hào)穿過腦干和前庭丘腦的前庭核，并激活與多感覺輸入相關(guān)的大腦區(qū)域(區(qū)域2、區(qū)域3a/b、區(qū)域7)，頂-島狀前庭皮質(zhì)[23]，這些與多感覺輸入相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域的激活也可能會(huì)影響刺激過程中的姿勢(shì)搖擺。nGVS也可能會(huì)改變小腦活動(dòng)，進(jìn)而可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)模式的改變[24]。

3.2 電噪聲前庭電刺激應(yīng)用 Iwasaki等人首次研究了nGVS對(duì)BVP患者閉眼站立時(shí)平衡控制的影響[25]，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)最佳的nGVS強(qiáng)度，在這個(gè)強(qiáng)度下，相對(duì)于身體擺動(dòng)的范圍、面積和速度，姿勢(shì)穩(wěn)定性得到了顯著改善，使其成為這些患者前庭神經(jīng)康復(fù)的一種有前途的工具，可能特別有助于降低前庭疾病患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。nGVS能有效改善患者的步態(tài)穩(wěn)定性[23]，主要是在緩慢到中等的步行速度下，患者的客觀步態(tài)改善還伴隨著在刺激過程中感覺到的平衡改善。nGVS誘導(dǎo)的BVP患者行走性能的改善與先前報(bào)道的nGVS對(duì)健康個(gè)體在挑戰(zhàn)性步行條件下步態(tài)穩(wěn)定性的影響一致[26]。使用3 cm2表面積的電極施加nGVS可以顯著改善姿勢(shì)穩(wěn)定性，但是使用35 cm2表面積的電極施加nGVS則不會(huì),顯著的差異強(qiáng)調(diào)了電流密度對(duì)nGVS對(duì)姿勢(shì)控制增強(qiáng)的作用的重要性。到目前為止，應(yīng)用nGVS時(shí)電流密度的影響及其對(duì)前庭終末器官和姿勢(shì)穩(wěn)定性的影響尚不清楚，當(dāng)施加電刺激時(shí)，較高的電流密度會(huì)產(chǎn)生明顯的影響，而較低的密度則不會(huì)，通過減小電極尺寸來增加nGVS的聚焦性可能會(huì)誘導(dǎo)更有效的姿勢(shì)控制增強(qiáng)效應(yīng)[16]。關(guān)于刺激強(qiáng)度目前沒有特定值，因?yàn)閭€(gè)體感知閾值不同，在個(gè)體最佳強(qiáng)度組中，閉眼條件下的改善與睜眼條件下之比顯著更大，且與長期改善效果有顯著相關(guān)性[27]。研究也證實(shí)nGVS可以有效治療老年人的平衡功能障礙[28]。nGVS對(duì)于前庭運(yùn)動(dòng)知覺閾值升高的患者,即前庭功能低下的患者和老年人可能特別有益。最近研究發(fā)現(xiàn)小腦重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(crTMS)和電噪聲前庭電刺激(nGVS)可以調(diào)節(jié)前庭脊髓反應(yīng)的興奮性，似乎是前庭脊髓功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[29]。nGVS可以改善各種功能，例如健康受試者的壓力反射功能以及多系統(tǒng)萎縮和帕金森氏病患者的自主神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能，這表明有望對(duì)帕金森的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行潛在的新療法[30]。此外，也有研究顯示nGVS增強(qiáng)了空間學(xué)習(xí)和對(duì)依賴于海馬體的空間信息的敏感性[31]。

這些數(shù)據(jù)加在一起表明，nGVS是一種簡單、省錢的方法，可以誘導(dǎo)前庭系統(tǒng)的半規(guī)管和耳石器官的神經(jīng)元活動(dòng)，是一種適用于家庭的簡單、廉價(jià)、有效的技術(shù)，這在臨床上很重要，但目前文獻(xiàn)有限，期待更多發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床試驗(yàn)參與。

4 展 望

前庭康復(fù)治療頭暈和平衡障礙的有效證據(jù)在逐漸增多。除一項(xiàng)研究提示腦震蕩患者鍛煉后可增加癥狀外，無文獻(xiàn)提示前庭康復(fù)有害。有關(guān)nGVS改善平衡和步態(tài)的工作顯示出希望，并且有可能在將來成為前庭病患者的有益干預(yù)手段，但尚不清楚其中的機(jī)制。這些改善作用是否僅與隨機(jī)共振激活初級(jí)前庭傳入、改善前庭信息處理有關(guān)，或也誘發(fā)了與多感覺整合相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)域和/或小腦的激活有關(guān)，目前尚不清楚。有些假說甚至將這些效應(yīng)歸因于中央前庭系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性。此外，雖然有早期證據(jù)表明nGVS可以調(diào)節(jié)前庭毛細(xì)胞的活動(dòng)，但可能只有具有與刺激頻率相對(duì)應(yīng)的特定頻率的毛細(xì)胞才能從nGVS中獲益。根據(jù)特定任務(wù)中頭部運(yùn)動(dòng)的頻率來調(diào)整刺激頻率也很重要，需要進(jìn)一步研究nGVS的作用機(jī)制和制定刺激方案的共識(shí)。推測未來醫(yī)療穿戴技術(shù)將有飛躍性發(fā)展，各種輔助前庭功能及平衡功能的穿戴裝置將大量進(jìn)入前庭康復(fù)領(lǐng)域。未來的研究應(yīng)該不斷完善現(xiàn)代技術(shù)，使其能夠投入臨床應(yīng)用，減少醫(yī)療資源浪費(fèi),提高工作效率，為前庭障礙患者提供更加有效的個(gè)性化治療方案。