黃泰源，羅素新

心臟再同步化治療（CRT）的到來為無法從優(yōu)化藥物治療中足夠獲益的心力衰竭（心衰）患者提供了一個療效顯著的治療方案。大量的臨床研究已經(jīng)證實了CRT持續(xù)使用中通過逆轉心室重構所帶來的的短期及長期治療獲益[1-3]。盡管如此，臨床工作中仍然觀察到對于CRT療效的個體反應存在很大的差異，其中一部分人群在CRT植入后出現(xiàn)了顯著的功能恢復及結構改善，而稱為CRT超反應者[4,5]。

1 CRT超反應者的標準

目前的指南并未對CRT超反應進行一個詳細的定義及評判標準，而是提供了部分可幫助預測患者能否出現(xiàn)良好的CRT應答的參考因素，如性別、心衰病因、QRS波的形態(tài)及時限，不過在不同的臨床研究中這些因素所帶來的預測價值存在一定的爭議[6,7]。在目前相關臨床研究報道中，CRT超反應者仍然有10%～29%的比例，而相應的評判標準往往包含以紐約心功能分級（NYHA）及心臟結構改善兩大指標。相當一部分患者出現(xiàn)NYHA 1-2級的癥狀恢復同時左室射血分數(shù)（LVEF）達到2倍以上的增加或恢復至50%以上[8,9]。

2 CRT超反應者可否視為心衰病程已實現(xiàn)逆轉

CRT持續(xù)起搏的長期預后及停止起搏后能否維持超反應應答是評判這一類人群是否實現(xiàn)逆轉心衰的重要標準。CARE-HF研究為研究CRT治療心衰的首個大型臨床試驗，其對象為安裝CRT的心衰患者，該研究通過連續(xù)3年的動態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者的心臟結構指標，包括左室收縮末期容積（LVESV）以及LVEF分別出現(xiàn)了持續(xù)且顯著的下降及升高[10,11]。REVERSE研究的5年連續(xù)隨訪中再次得證實上述指標改善[12]。上述兩大研究均發(fā)現(xiàn)CRT逆轉心臟重構效應在植入后的第1年內(nèi)最為顯著，后續(xù)隨訪雖然能觀察到心臟結構及功能參數(shù)的持續(xù)優(yōu)化，但改善程度已不具有統(tǒng)計學差異，這一發(fā)現(xiàn)也為后來的CRT超反應人群的發(fā)現(xiàn)及相關研究奠定了基礎。Heijden等對171例CRT超反應者進行平均62月的隨訪，發(fā)現(xiàn)LVEF及LVESV的持續(xù)性改善，在該研究中超反應人群定義為CRT植入后半年內(nèi)LVESV減少程度不小于30%的人群[4]。Zecchin等以LVEF在CRT植入1年后增至50%以上作為超反應應答標準，在平均51個月的隨訪期內(nèi)同樣觀察到心臟結構指標的持續(xù)改善[13]。值得注意的是，即使在超反應人群中，最大程度的心臟結構逆轉仍然發(fā)生于CRT植入后的1～2年內(nèi)，而接下來5年的持續(xù)CRT起搏并未使各項參數(shù)較第1年獲得顯著的優(yōu)化，這一現(xiàn)象與CARE-HF及REVERSE研究的觀察情況吻合。從而提出了CRT超反應人群的治療獲益或許存在一個極限水平，即持續(xù)起搏或將心臟結構及功能優(yōu)化到一個與正常人群非常接近但又無法完全正?；某潭?。

在臨床癥狀及心臟結構巨大改善的情況下，超反應人群及心內(nèi)科醫(yī)生會遇到一個難以解決的問題，即在更換CRT時，超反應患者已經(jīng)不再具備植入CRT的指征，甚至部分患者不再具備植入起搏器的指征。如何把控治療方案，是否行CRT降級，亦或是直接關閉CRT不再起搏[14]？假設超反應人群所表現(xiàn)出的顯著心臟重構標志著心衰病情的逆轉，即原本出現(xiàn)的趨近正?；男墓δ芗靶呐K結構將持續(xù)穩(wěn)定存在，則關閉CRT起搏功不會導致病情反復或加重，而如果上訴猜想是錯誤的，那么CRT超反應應答則不能視為已經(jīng)糾正心衰的標志，而僅視為控制心衰進展的參考標準，故設備更換時必須重新植入CRT。由于這樣的不確定性及治療風險，同時超反應人群的樣本量較為有限，使得相應的臨床研究很難有充分的統(tǒng)計學效力來對于這一問題進行說明。Cay等將19例CRT超反應者分為持續(xù)起搏組及關閉起搏組，并進行了為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在6月及12月隨訪點，NYHA分級及6分鐘步行試驗在內(nèi)的功能參數(shù)及LVEF、LVESV在內(nèi)的結構參數(shù)同基線數(shù)據(jù)相比，在關閉起搏組均發(fā)生了一定程度的惡化[15]。這一發(fā)現(xiàn)也在我國的另一研究中得到證實，該研究共納入21例CRT超反應者，研究設計基本類似，在6月的隨訪觀察期內(nèi)，同樣出現(xiàn)了上述參考指標惡化[16]。值得注意的是，在上述項研究中，持續(xù)起搏組的各項參數(shù)變化再次印證了長期隨訪研究中的相關結果，即6個月的持續(xù)起搏并未使結構及功能參數(shù)較基線水平帶來顯著的獲益。盡管這兩項臨床研究樣本量很小，在一定程度上其結論受統(tǒng)計學效力的影響，但這為CRT超反應人群的治療提供了新的思路，即盡管CRT能夠顯著逆轉心臟結構達到趨于正常的程度，心衰的病程是無法逆轉的，持續(xù)性起搏僅能維持超反應應答，而非糾正心衰，一旦終止CRT起搏，原本恢復的心臟可再次出現(xiàn)結構重塑并出現(xiàn)心衰表現(xiàn)，故CRT的起搏功能是其治療心衰的核心。

目前暫無統(tǒng)一的超反應人群診斷標準及隨訪參數(shù)。相關研究多沿用植入CRT后的結構及功能指標來隨訪超反應應答，然而該特殊人群是否可以以NYHA分級、6分鐘步行試驗及LVEF等參數(shù)來評估仍然值得討論[8]。諸多研究發(fā)現(xiàn)結構指標及功能指標的變化不一致。在上述兩項研究中[15,16]，功能指標的惡化程度明顯高于結構指標。而既往隨訪CRT長期預后的研究中，有部分報道患者雖然出現(xiàn)功能指標的顯著好轉，而結構指標并未出現(xiàn)同等或類似程度的改善[17,18]。而這一現(xiàn)象可從如下角度進行解釋：①NYHA及6分鐘步行試驗等功能指標較心臟超聲所記錄的數(shù)據(jù)而言，具有很強的主觀性，安裝CRT后的安慰劑效應一定程度上強化了其實際帶來的功能改善程度，而關閉CRT后所產(chǎn)生的心理情緒也加重了癥狀的惡化[19,20]。②所有接受CRT治療的患者均是在接受抗心衰藥物治療的基礎上進行治療的，而藥物治療作為心衰治療的基石對于癥狀的控制尤為重要，例如每日利尿劑服用時的劑量出現(xiàn)波動，均可導致不同程度的癥狀加重或減輕，從而影響研究人員的評判[21]。③目前所有指南對于NYHA分級的描述均相對模糊，其每一等級的描述并未包含具象化的參考標準，患者自我描述及研究者的評定均存在較大的主觀性，觀察者變異在樣本量本來就偏小的特殊人群中會引起更大的偏倚[22]。選用結構指標來評判時同樣存在異議。大部分相關研究的結構參數(shù)包含LVEF及LVESV，當兩種指標出現(xiàn)不同程度的變化時，特異性更高的參數(shù)對于臨床決策的指導更具參考價值。在關閉CRT起搏的研究中，經(jīng)過6個月的隨訪LVESV輕度升高不具備統(tǒng)計學差異，而LVEF表現(xiàn)為顯著下降，此時對于兩種結構參數(shù)的解讀不同就將得出不同的結論[15,16]。臨床工作中多采用LVEF作為預后評價的主要指標，LVEF多通過二維平面法計算，而非精度最高的Simpson法，且LVESV在很多時候并不作為一個例行指標。很多研究發(fā)現(xiàn)，評價心室重構的超聲心動圖參數(shù)中，LVESV具有更高的特異性，因其為直接測量結結果，而LVEF的計算是根據(jù)收縮末期及舒張末期的容量比值[23,24]。對于非超反應人群的心衰患者而言，二者的特異性相差較小，而對于超反應人群而言，由于心臟結構在CRT植入初期就可以產(chǎn)生顯著的逆轉重構效應，而隨訪時間越長，結構改善就逐漸變慢直到趨近某個極限值，故此時選擇LVESV作為評判指標更具有指導價值。

除了心臟結構及功能的顯著改善以外，CRT超反應人群還具備一個顯著的優(yōu)勢，即室性快速性心律失常（VTAs）的發(fā)生率顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)CRT超反應人群中真正需要植入式心律轉復除顫儀（ICD）干預的VTAs年平均發(fā)生率約為1.7%～5.4%，其中大部分研究報道ICD適當放電的年發(fā)生率低于2.4%，通過仔細查看心電記錄，真正需要干預的持續(xù)性VTAs年發(fā)生率不足0.5%[4,5,13,25-27]。對于首次植入CRT時選擇對心臟性猝死行一級預防的心臟再同步化治療除顫儀（CRT-D）的患者而言，在出現(xiàn)超反應應答后，是否在儀器更換時仍需要堅持植入CRT-D或是降級為僅具有起搏功能的心臟再同步化治療起搏器（CRT-P）需要斟酌。首先，對于植入CRT-D的患者而言，ICD的不適當放電嚴重影響患者的生活質(zhì)量[28,29]。其次，CRT-D的手術較CRT-P更為復雜風險更高，術后發(fā)生電極脫落、斷裂及感染的風險也更高[30,31]。再者，因為包含ICD的除顫功能，CRT-D的價格遠遠高于CRT-P，對于患者而言經(jīng)濟負擔更大[32,33]。故基于以上考慮，有學者提出，在超反應人群這樣一個特殊情況下，如果為了減少本來就很低的猝死風險而在儀器更換時選擇CRT-D，是否有過度治療的嫌疑，更何況這樣的治療可能弊大于利，然而如果在超反應人群中進行CRT-D降級治療，一旦出現(xiàn)猝死事件，則無法及時通過ICD放電達到二級預防[34,35]。由于存在倫理風險，目前僅有一個研究進行了報道，Quintana等對14例行CRT-D降級為CRT-P的超反應者進行了為期5.1年的平均隨訪，期間并未出現(xiàn)一例VTAs，而且所有患者持續(xù)表現(xiàn)出心室逆轉重構效應[36]。該研究的可信度同樣因為樣本量不足而受限，該研究結果仍證明CRT的起搏功能為治療心力衰竭的核心。

3 總結

綜上所述，盡管超反應人群的心臟結構及功能出現(xiàn)了顯著的改善，目前仍缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)支持超反應應答能夠終止或逆轉心力衰竭的病情進展，同非超反應人群的心衰患者一樣，超反應人群應該維持CRT持續(xù)起搏來實現(xiàn)長期獲益。超反應人群儀器更換時將CRT-D降級為CRT-P的證據(jù)不足，仍需大樣本臨床研究的數(shù)據(jù)支持來綜合評估這一策略的安全性及可行性。