廖曼 尚小珂 張長東 陳澍

卵圓孔是胎兒生命中正常的心房間交通孔，是胎兒循環(huán)的重要組成部分［1］。卵圓孔是原發(fā)隔膜和繼發(fā)隔膜之間的分隔孔，它允許腔靜脈的血液通過卵圓孔繞過肺循環(huán)進(jìn)入左心。隨著出生時(shí)肺循環(huán)阻力的降低和左心房壓力的增加，迫使原發(fā)隔的薄片壓在卵圓孔的表面，原發(fā)隔與繼發(fā)隔相互粘連、融合形成永久性房間隔，通常在出生第1年時(shí)卵圓孔就完全消失；若未完全融合，則形成卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。PFO的發(fā)病率從20%到35%不等，隨著年齡的增長，發(fā)病率逐漸下降，直徑逐漸增大，這表明可能較大的PFO將持續(xù)存在，而較小的卵圓孔隨著時(shí)間的推移逐漸消失［2-3］。

卵圓孔的平均直徑為4.9 mm，這能夠允許足夠大的栓子從靜脈系統(tǒng)直接栓塞大腦中動(dòng)脈干（其直徑為3 mm），從而導(dǎo)致卒中。全世界每年有345 000例年齡為18～60歲的患者發(fā)生PFO和不明原因的栓塞性卒中［4］。與具有明確原因的卒中患者相比，患有PFO的年輕患者發(fā)生隱源性卒中的相對風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍［4］。

1 PFO 的解剖形態(tài)及PFO 相關(guān)卒中的病理生理

由于原發(fā)隔與繼發(fā)隔的重疊長度相當(dāng)大，所以PFO呈隧道狀，長度為1～6 mm（較長的變異很少見），寬度為5～13 mm（平均4.9 mm）［5-6］。該隧道有位于卵圓窩前上緣的右心房入口和靠近前上左心房壁且朝向主動(dòng)脈的左心房出口［5］。長而窄的隧道是PFO的一種普遍形態(tài)，但PFO的形態(tài)在個(gè)體之間差別很大，大致可分為簡單和復(fù)雜兩種。復(fù)雜型PFO的判斷標(biāo)準(zhǔn)包括：隧道長度長（≥8 mm）、合并房間隔膨脹瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、隔膜厚（≥10 mm）、隔膜瓣極短（即主動(dòng)脈緣短或缺如）、咽鼓嵴或咽鼓瓣突出［5］。復(fù)雜的PFO更可能與隱源性卒中有關(guān)，在選擇封堵器的類型和大小時(shí)可能需要特殊考慮。

PFO在臨床上一般是無癥狀的，但可以允許血栓從腔靜脈繞過肺循環(huán)直接轉(zhuǎn)移到動(dòng)脈而起到病理作用，這一現(xiàn)象被稱為反常性栓塞。這一概念的確鑿證據(jù)來自心臟成像和尸檢病例，這些病例記錄了各種大小、形狀的血栓穿過PFO隧道或嵌在其中［7］。復(fù)雜的PFO不僅會(huì)增加反常性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)影響PFO封堵的方法和成功率；與沒有ASA的PFO相比，有ASA的PFO心房間分流更大，反常性栓塞的概率也更高［8-9］。同樣，咽鼓管瓣膜的存在可能通過引導(dǎo)下腔靜脈血流進(jìn)入房間隔而導(dǎo)致反常性栓塞。

2 確認(rèn)PFO 和卒中之間的因果關(guān)系具有挑戰(zhàn)性

盡管有強(qiáng)有力的證據(jù)表明PFO和卒中之間存在聯(lián)系，但確認(rèn)特定患者其PFO與卒中之間的因果關(guān)系仍具有挑戰(zhàn)性。即使在隱源性卒中患者中，至少有三分之一PFO是偶發(fā)的［10］。這時(shí)，若閉合這種PFO將使患者暴露在與手術(shù)和設(shè)備相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)中，而卒中的實(shí)際原因得不到解決。卒中實(shí)際上歸因于PFO的概率在年輕患者中高于老年患者［10］。ASA的存在、較大的PFO也增加了PFO與卒中有關(guān)的可能性以及再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)［10-11］。

反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，ROPE）評分應(yīng)用一些標(biāo)準(zhǔn)來識(shí)別與卒中相關(guān)的PFO［12］。其最高分10分是根據(jù)以下變量計(jì)算得出的：年齡較小，神經(jīng)影像學(xué)上出現(xiàn)皮質(zhì)卒中，無糖尿病、高血壓病、吸煙和既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史。有皮質(zhì)卒中但無動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的年輕患者得分最高，表明PFO與卒中相關(guān)而不是偶然的可能性更高［12］。盡管ROPE評分實(shí)用性很高，且能有效幫助我們識(shí)別卒中相關(guān)PFO，但應(yīng)該始終與其他標(biāo)準(zhǔn)一起參考，因?yàn)樗脑u分標(biāo)準(zhǔn)是片面的，沒有考慮到PFO的高危形態(tài)學(xué)特征。一項(xiàng)小型研究將ROPE評分＞7分作為分界點(diǎn)，表明PFO更有可能與卒中相關(guān)［13］。在另一項(xiàng)關(guān)于隱源性卒中的隊(duì)列研究中，ROPE評分＜7分的患者中與PFO相關(guān)的卒中發(fā)生率為50%～56%，而≥7分的患者為79%［14］。另外，也有其他研究將ROPE評分＞5分或＞6分的PFO歸類為與卒中相關(guān)的PFO［15-16］。

3 PFO 的檢測和定性方法

靜脈注射生理鹽水微泡或?qū)Ｓ没芈晫Ρ葎┑慕?jīng)胸超聲心動(dòng)圖可用于檢測PFO，具有良好的敏感度和特異度。右心房顯影后3～6個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心房出現(xiàn)微泡或回聲可診斷為心內(nèi)分流［17］。分流的大小是根據(jù)在氣泡交叉后的前三個(gè)心動(dòng)周期中左心房單幀內(nèi)可見的最大微泡數(shù)量來分類的。當(dāng)微泡個(gè)數(shù)為1～5個(gè)、6～30個(gè)和＞30個(gè)時(shí)，分別稱為小分流、中等分流和大型分流。然而，這種方法有很大的局限性，包括缺乏對右心房內(nèi)氣泡數(shù)量的解釋、分流時(shí)左右心房之間的壓力差以及通常用于增加右心房壓力的Valsava動(dòng)作的質(zhì)量存在差異。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖能夠提供PFO的詳細(xì)解剖學(xué)特征，因此被認(rèn)為是檢測PFO的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些檢查也可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，其原因可能是可視化不充分、難以實(shí)施Valsava動(dòng)作或者左心房壓力過高導(dǎo)致無法從右向左分流（right-to-left shunt， RLS）。

另一種診斷方法是使用對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrastenhanced transcranial doppler，c-TCD），這是一種簡單的非侵入性方法，可以檢測和半定量估計(jì)靜脈到動(dòng)脈的分流［18］。傳統(tǒng)上，將輻射探頭放置在太陽穴上并探測大腦中動(dòng)脈；靜脈注射攪拌鹽水，然后使用特殊軟件記錄和計(jì)數(shù)來自被探測血管的高強(qiáng)度瞬態(tài)信號（氣泡計(jì)數(shù)）。氣泡計(jì)數(shù)＞10個(gè)則提示有較大的RLS分流，＞25個(gè)常被描述為“雨簾模式”，這兩種情況被認(rèn)為與隱源性卒中的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［19］。c-TCD在檢測RLS分流方面具有很高的敏感度（97%）和特異度（93%），但不能區(qū)分分流的來源（心內(nèi)還是心外）［20］。雖然超聲心動(dòng)圖仍然是RLS分流最常用的篩查方法，但c-TCD可以發(fā)揮補(bǔ)充作用，還可以通過提供PFO封堵后殘余分流量來提示封堵是否成功［21］。

4 PFO 介入封堵的現(xiàn)有證據(jù)

PFO相關(guān)卒中的預(yù)防主要包括抗血小板治療、抗凝治療及PFO封堵術(shù)。從病理生理學(xué)的角度來看，抗凝治療在預(yù)防PFO相關(guān)卒中方面可能優(yōu)于抗血小板治療，因?yàn)榭鼓齽┠芨玫仡A(yù)防靜脈血栓的形成。目前可用的證據(jù)也表明，抗凝劑可能優(yōu)于抗血小板治療，但是使用抗凝劑的大出血風(fēng)險(xiǎn)較高［22-24］。而PFO封堵術(shù)是一種相對安全的方法，在隨機(jī)試驗(yàn)中，與PFO封堵術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為2.6%，其并發(fā)癥包括殘余分流、房性心律失常等，極少數(shù)情況下會(huì)出現(xiàn)封堵器血栓形成、栓塞、心內(nèi)膜炎和心包積液［24-25］。與其他封堵器相比，Amplatzer PFO封堵器出現(xiàn)殘余分流和復(fù)發(fā)血栓栓塞事件及其他少見并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對較少［24-26］。心房顫動(dòng)（房顫）是介入封堵術(shù)最常見的并發(fā)癥［27］。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中［納入3924例患者，平均隨訪（2.8±1.7）年］，PFO封堵會(huì)增加新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)（相對風(fēng)險(xiǎn)4.30，95%CI 2.40～7.90）；幸運(yùn)的是，大多數(shù)與封堵相關(guān)的房顫（76%）發(fā)生較早、未見復(fù)發(fā)，并且極少導(dǎo)致卒中事件發(fā)生［28］。一些大規(guī)模試驗(yàn)表明使用Amplatzer PFO封堵器的房顫風(fēng)險(xiǎn)似乎比其他封堵器要更低［27］。

早在1992年，Bridges等［29］就在臨床上通過PFO封堵來推測反常性栓塞。從那時(shí)起，許多研究者試圖證明PFO封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的可行性、安全性和有效性。在對2003年前發(fā)表的相對較小的回顧性研究進(jìn)行的薈萃分析中，PFO封堵（10項(xiàng)研究中有1355例患者）的1年神經(jīng)事件復(fù)發(fā)率為0～4.9%，而藥物治療（6項(xiàng)研究中有895例患者）為3.8%～12%［30］。隨后另一項(xiàng)相對較大的單中心回顧性研究進(jìn)一步支持這一薈萃分析結(jié)果，該研究隨訪4年顯示，與藥物治療相比，PFO封堵導(dǎo)致卒中或短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)的發(fā)生率降低［31］。這一研究結(jié)果促使了第一輪隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的進(jìn)行——CLOSE Ⅰ試驗(yàn)［32］、PC試驗(yàn)［33］、RESPECT試驗(yàn)［34］。

2012年至2013年，多項(xiàng)大規(guī)模的PFO封堵隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果公布。CLOSE Ⅰ試驗(yàn)［32］隨機(jī)選擇患有原因不明的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者909例，并接受PFO封堵結(jié)合雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月后再服用阿司匹林18個(gè)月或單純內(nèi)科［抗血小板和（或）抗凝］治療。隨訪2年期間，封堵組卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率為5.5%，而藥物治療組為6.8%（P=0.37）。PC試驗(yàn)［33］（納入414例患者）比較了經(jīng)導(dǎo)管封堵（使用Amplatzer PFO封堵器結(jié)合雙聯(lián)抗血小板治療1～6個(gè)月）和藥物治療（包括抗血小板或抗凝治療），經(jīng)導(dǎo)管封堵組平均隨訪時(shí)間4.1年，藥物治療組平均隨訪時(shí)間4年，與藥物治療相比， PFO封堵并沒有顯著降低復(fù)發(fā)栓塞事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)（3.4%比5.2%，P=0.34）。RESPECT試驗(yàn)［34］（納入980例患者）比較了經(jīng)導(dǎo)管封堵（使用Amplatzer PFO封堵器聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療1個(gè)月，然后使用阿司匹林5個(gè)月）與藥物治療（抗血小板或華法林治療），再發(fā)缺血性卒中或早期死亡的發(fā)生率分別為1.8%和3.3%（HR 0.49，95%CI 0.22～1.10，P=0.08）。然而由于藥物治療組的脫落率較高，兩組之間的治療暴露是不平等的。

大多數(shù)早期的PFO封堵隨機(jī)試驗(yàn)并沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，這可能是由于登記信息較少或缺失、隨訪時(shí)間相對較短、納入標(biāo)準(zhǔn)寬泛、具有高危特征［大分流和（或）ASA］的PFO比例適中以及早期封堵器設(shè)計(jì)的殘余分流和裝置血栓發(fā)生率相對較高所致。這提示了人們未來需如何優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并表明具有PFO解剖高危特征（ASA或大分流）患者可能是最能從PFO封堵中受益的患者群體。試驗(yàn)還表明，要證實(shí)PFO封堵在卒中二級預(yù)防方面有明顯的優(yōu)勢，需要進(jìn)行更長期的隨訪。近幾年，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（RESPECT試驗(yàn)、CLOSE試驗(yàn)、GORE REDUCE試驗(yàn)、DEFENSE-PFO試驗(yàn)）的結(jié)果公布，這些試驗(yàn)涉及相對較長的隨訪時(shí)間，并對患者納入采用了更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。

RESPECT試驗(yàn)［35］的長期隨訪結(jié)果（中位隨訪時(shí)間為5.9年）進(jìn)一步證實(shí)，與單純藥物治療相比，PFO封堵患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的比例較低（HR 0.55，95%CI 0.30～1.00，P=0.046）。進(jìn)一步分析顯示，PFO封堵術(shù)僅在有ASA（與無ASA相比）和重度分流（與中度或輕度分流相比）時(shí)才有顯著優(yōu)勢。更重要的是，PFO封堵術(shù)后原因不明的缺血性卒中復(fù)發(fā)率明顯低于單純藥物治療，而原因明確的缺血性卒中復(fù)發(fā)率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CLOSE試驗(yàn)［23］（納入663例患者）包括最近因合并ASA或大的心房間分流的PFO而導(dǎo)致卒中的患者?；颊弑浑S機(jī)分為經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵加雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月后終身服用阿司匹林、單純抗血小板治療和抗凝劑治療三組。隨訪時(shí)間為（5.3±2.0）年。經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵組卒中復(fù)發(fā)率明顯低于單純抗血小板組（0比4.9%，HR 0.03，95%CI 0.00～0.26，P＜0.001），而房顫發(fā)生率高于單純抗血小板組（4.6%比0.9%， P=0.02）?？鼓M有20%患者停止抗凝治療，卒中復(fù)發(fā)率與單純抗血小板組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在GORE REDUCE試驗(yàn)［36］（664例患者）中，患者被隨機(jī)分為兩組，分別接受PFO封堵（使用GORE CARDIOFORM間隔封堵器或GORE Helex間隔封堵器）加抗血小板治療或僅接受抗血小板治療。值得注意的是，雖然試驗(yàn)對是否合并ASA無特殊限制，但81%患者有中-重度分流。在3.2年的中位隨訪期內(nèi)，封堵組的臨床缺血性卒中發(fā)生率明顯低于單純抗血小板組（1.4%比5.4%，HR 0.23，95%CI 0.09～0.62，P=0.002）。在PFO封堵組中，6.6%的患者發(fā)生了房顫。

在DEFENSE-PFO試驗(yàn)［37］中，有隱源性卒中和高危PFO的患者被隨機(jī)分成兩組，分別接受經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵（使用Amplatzer封堵器）或接受藥物治療。在2年的隨訪中，主要終點(diǎn)（卒中、血管性死亡或大出血）僅發(fā)生在藥物治療組（12.9%比0.0，P=0.013）。

Rosa等［38］和Shah等［39］分別進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析。這兩項(xiàng)薈萃分析中匯集了來自4個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（PC試驗(yàn)、RESPECT試驗(yàn)、GORE REDUCE試驗(yàn)和CLOSE試驗(yàn)）的數(shù)據(jù)。CLOSED Ⅰ試驗(yàn)因涉及一種不再可用的設(shè)備、DEFENSE-PFO試驗(yàn)因在進(jìn)行薈萃分析后發(fā)表而不包括在內(nèi)［40］。兩項(xiàng)薈萃分析均顯示，與藥物治療相比，PFO封堵可防止卒中復(fù)發(fā)，可使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低3.1%～3.3%；但會(huì)增加房顫的發(fā)生率，使新發(fā)房顫/心房撲動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加3.3%［38-39］。

5 PFO 封堵預(yù)防缺血性卒中存在的問題

根據(jù)近來的研究，我們能肯定PFO封堵在缺血性卒中二級預(yù)防中的作用，但仍存在幾個(gè)重要問題：（1）確認(rèn)隱源性卒中的最佳方法是什么？是否所有患者在考慮封堵PFO之前都需要進(jìn)行心律失常和高凝狀態(tài)的篩查？在45歲男性中偶然發(fā)現(xiàn)的房顫是否比伴有ASA的大PFO更有可能導(dǎo)致卒中？心律失常篩查的合適持續(xù)時(shí)間是多久？（2）如何預(yù)測PFO和卒中之間存在因果聯(lián)系的概率以及卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)？目前只有一種風(fēng)險(xiǎn)模型解決這一問題，ROPE評分是一項(xiàng)已被證明能夠描述隱源性卒中患者PFO歸因風(fēng)險(xiǎn)的指數(shù)［15］。然而，由于以下幾個(gè)原因，關(guān)于ROPE評分的實(shí)用性仍然存在爭議：①ROPE評分高不僅表明PFO相關(guān)的卒中，而且還表明卒中復(fù)發(fā)的可能性非常低，反之亦然；②ROPE評分沒有考慮PFO的特點(diǎn)或其他已被證明是PFO導(dǎo)致卒中的重要決定因素 （如伴發(fā)的靜脈血栓等）。（3）對于被排除在RCT之外的隱源性卒中的老年患者（例如年齡＞60歲），PFO封堵是否合適？盡管與老年卒中的其他潛在原因相比，反常性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更低，但這一人群中的PFO可能更危險(xiǎn)，因?yàn)檫@一人群比年輕PFO人群靜脈血栓的發(fā)病率更高。（4）封堵器是否優(yōu)于口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC），特別是當(dāng)代非維生素K拮抗劑？多項(xiàng)薈萃分析一致顯示，當(dāng)選擇藥物治療進(jìn)行卒中二級預(yù)防時(shí)，OAC優(yōu)于抗血小板治療［41-42］；然而，PFO封堵與OAC的比較數(shù)據(jù)很少。（5）PFO封堵是否長期安全且有效？ PFO封堵技術(shù)優(yōu)良，成功率達(dá)98%以上，并發(fā)癥小于1%［43-44］。盡管如此，其潛在的長期安全及有效性問題仍然令人擔(dān)憂。在RCT中，高達(dá)25%患者報(bào)告了殘余RLS分流，且新發(fā)房顫在PFO封堵比藥物治療更常見（4.9%比1.0%，OR 4.15， 95%CI 2.42～7.13）［45］，然而，絕大多數(shù)新發(fā)房顫在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)且較易轉(zhuǎn)復(fù)［44，46］。但考慮到房顫及其后果可能帶來的影響，有必要進(jìn)一步確定PFO封堵后房顫的暫時(shí)性。除此之外還存在裝置血栓、裝置侵蝕等少見并發(fā)癥。

6 結(jié)論

PFO在人群中很普遍，因此對不適宜人群行PFO封堵術(shù)的可能性很高。造成這種錯(cuò)誤的可能原因是那些患者PFO與卒中沒有因果關(guān)系以及腔隙性梗死、非特異性神經(jīng)癥狀等被錯(cuò)誤歸類為腦缺血性事件。因此，我們要強(qiáng)調(diào)選擇行PFO封堵患者的重要性，并非所有與PFO相關(guān)的栓塞患者都會(huì)明顯地從介入封堵中受益。例如，需要并可以耐受終身OAC的房顫患者可能從PFO封堵中獲益較少。而可能有不明原因的卒中、PFO與栓塞相關(guān)的可能性高、卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高和接受藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)/收益比不佳的患者從PFO封堵中獲益最多。

經(jīng)過二十年的激烈爭論和大量研究，PFO封堵在卒中二級預(yù)防中的作用現(xiàn)在已經(jīng)確定。然而，圍繞最佳患者選擇、封堵裝置的長期安全性以及缺乏封堵與OAC或抗血小板治療有效性比較的研究等問題仍未解決。PFO封堵預(yù)防隱源性卒中的發(fā)展和成功依賴于至少包括心臟病學(xué)及神經(jīng)學(xué)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，這一合作團(tuán)隊(duì)也將持續(xù)研究并解決該領(lǐng)域尚未解決的問題。