朱志中 于洋 于寧波 巫嘉陵

帕金森病是以運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直為主要運(yùn)動癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著疾病進(jìn)展，患者可出現(xiàn)多種步態(tài)異常，直接影響其行動能力，增加跌倒風(fēng)險，影響生活質(zhì)量，甚至帶來嚴(yán)重后果。帕金森病早期步態(tài)障礙主要表現(xiàn)為步長縮短、步頻增加或步行周期的變異性增加［1?2］，晚期則以慌張步態(tài)或者凍結(jié)步態(tài)（FOG）為主要臨床表現(xiàn)［3］。有研究顯示，在疾病早期（Hoehn?Yahr 分期1 級）凍結(jié)步態(tài)發(fā)生率約為10%，晚期（Hoehn?Yahr分期4 級）則達(dá)90%以上［4］。但迄今帕金森病步態(tài)障礙的神經(jīng)病理生理學(xué)機(jī)制仍未闡明，主要原因是帕金森病步態(tài)障礙涉及多個皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路，以及之間復(fù)雜的相互作用。如何解析帕金森病步態(tài)控制的腦功能變化，明確步態(tài)障礙的神經(jīng)病理生理學(xué)機(jī)制對于指導(dǎo)治療、尋求新的治療方法具有重要意義［5］。

腦功能成像技術(shù)可以動態(tài)檢測腦的功能活動，其技術(shù)發(fā)展迅速，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。其中，PET 和SPECT 主要用于測量腦內(nèi)受體、遞質(zhì)等其他神經(jīng)分子的分布和代謝，并通過觀察腦局部葡萄糖、氧和氨基酸等物質(zhì)的代謝情況推測與行為相關(guān)的局部神經(jīng)元興奮性［6?7］。由于此類影像學(xué)檢查技術(shù)需向受檢者體內(nèi)注射放射性核素，屬于侵入性技術(shù)；而腦電圖、腦磁圖、事件相關(guān)電位技術(shù)則是通過直接測量大腦神經(jīng)元電活動對腦功能進(jìn)行分析，屬于非侵入性技術(shù)，但其空間分辨力較低；fMRI 和功能性近紅外光譜成像技術(shù)（fNIRS）主要通過采集大腦功能活動時血氧水平依賴（BOLD）性變化進(jìn)行腦組織興奮性測定。因此，腦電圖、腦磁圖、事件相關(guān)電位，以及fMRI 和fNIRS 均歸于非侵入性技術(shù)，其中fMRI 安全無輻射，空間和時間分辨力均較高，fNIRS 則設(shè)備小巧便于攜帶，可在真實(shí)環(huán)境中完成測試，因此臨床應(yīng)用較為廣泛?；诖?，本文擬就臨床應(yīng)用較多的fMRI 和fNIRS 在帕金森病步態(tài)障礙中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、fMRI 在帕金森病步態(tài)障礙中的應(yīng)用

目前，fMRI 廣泛用于帕金森病步態(tài)障礙的研究，根據(jù)掃描時患者狀態(tài)分為靜息態(tài)fMRI（rs?fMRI）和任務(wù)態(tài)fMRI（ts?fMRI），其中，ts?fMRI 可以明確患者在執(zhí)行不同任務(wù)時大腦各激活區(qū)域之間的功能連接，是帕金森病步態(tài)障礙研究的常用檢查方法，而運(yùn)動想象（MI）、動作觀察（AO）、虛擬現(xiàn)實(shí)（VR）環(huán)境和踏步（foot tapping）則是目前大多數(shù)研究采用的測試任務(wù)［8?9］。

1. 基于運(yùn)動想象任務(wù)的fMRI 針對帕金森病患者的fMRI 對比研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者進(jìn)行運(yùn)動想象任務(wù)時，僅輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）腹側(cè)被激活，與正常對照組相比，其頂枕區(qū)、左側(cè)海馬，左側(cè)小腦半球、小腦蚓部，腳橋核/中腦運(yùn)動區(qū)（MLR）均處于低激活狀態(tài)，而且右后頂葉皮質(zhì)功能障礙與其步態(tài)障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P=0.03）［10］。在進(jìn)行運(yùn)動想象任務(wù)（包括前進(jìn)、后退及轉(zhuǎn)身）時，帕金森病患者在想象轉(zhuǎn)身過程中輔助運(yùn)動區(qū)激活增強(qiáng)且程度強(qiáng)于想象前進(jìn)和后退任務(wù)；三項(xiàng)任務(wù)執(zhí)行過程中，帕金森病組患者蒼白球激活程度低于正常對照組并與其運(yùn)動功能呈正相關(guān)［11］；帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)患者在進(jìn)行運(yùn)動想象任務(wù)時，主要表現(xiàn)為右側(cè)蒼白球、輔助運(yùn)動區(qū)和中腦運(yùn)動區(qū)的激活減少［12］。一項(xiàng)采用運(yùn)動想象任務(wù)的ts?fMRI 研究，對帕金森病患者（20 例）與正常對照受試者（20 例）進(jìn)行想象正常步行、跨越障礙和導(dǎo)航行走任務(wù)時激活腦區(qū)的差異觀察顯示，兩組受試者在執(zhí)行跨越障礙任務(wù)時，枕葉、額中回皮質(zhì)和小腦均有不同程度激活，但帕金森病組在想象正常步行任務(wù)時額葉、頂葉、顳葉和枕葉的激活較正常對照組增加，研究者認(rèn)為這是帕金森病 患 者 的 代 償 機(jī) 制 使 然［13］。Snijders 等［9］分別以帕金森病無凍結(jié)步態(tài)患者（12 例）、帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)患者（12 例）和健康人群（21 例）為研究對象，觀察各組在運(yùn)動想象、視覺想象和靜息狀態(tài)下的fMRI 表現(xiàn)，其結(jié)果顯示，在運(yùn)動想象任務(wù)中，與非凍結(jié)步態(tài)組相比，伴凍結(jié)步態(tài)組患者中腦運(yùn)動區(qū)激活程度更高，且該組患者中腦運(yùn)動區(qū)出現(xiàn)部分灰質(zhì)萎縮；該作者的進(jìn)一步觀察還發(fā)現(xiàn)，中腦運(yùn)動區(qū)的過度活動與凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度相關(guān)，但灰質(zhì)萎縮程度與凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度無關(guān)。

2. 基于動作觀察任務(wù)的fMRI 動作觀察任務(wù)訓(xùn)練對帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)患者的腦可塑性具有一定影響。當(dāng)帕金森病組患者與正常對照組受試者同時完成動作觀察、踏步和運(yùn)動想象三個任務(wù)時，基線測評結(jié)果為：兩組初級運(yùn)動皮質(zhì)（M1）、輔助運(yùn)動區(qū)、額葉背外側(cè)皮質(zhì)、頂上回、頂下回和雙側(cè)小腦均被激活，但帕金森病組激活程度低于正常對照組［14］。與正常對照組相比，在踏步任務(wù)中，帕金森病組患者右側(cè)頂上回和左側(cè)緣上回活動減少，雙側(cè)舌回和右側(cè)小腦活動增強(qiáng)；在運(yùn)動想象任務(wù)中，帕金森病組患者雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、右側(cè)旁中央小葉、中央前回和緣上回活動減少，雙側(cè)中央溝蓋和左側(cè)中央前回活動增強(qiáng)；在進(jìn)行動作觀察任務(wù)時，帕金森病組患者雙側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、中央前回和尾狀核頭部，以及左側(cè)殼核和中央溝蓋活動減少，而雙側(cè)舌回活動增強(qiáng)［14］。

3. 基于虛擬現(xiàn)實(shí)任務(wù)的fMRI 虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)相對運(yùn)動想象等任務(wù)的優(yōu)勢在于，虛擬現(xiàn)實(shí)任務(wù)不僅可為帕金森病患者提供三維步行環(huán)境，同時可提供視覺反饋。Shine 等［15］通過踏步、虛擬現(xiàn)實(shí)認(rèn)知任務(wù)或虛擬現(xiàn)實(shí)環(huán)境模擬帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的凍結(jié)誘發(fā)情景，相比無凍結(jié)步態(tài)患者，伴凍結(jié)步態(tài)患者在高認(rèn)知負(fù)荷時輔助運(yùn)動前區(qū)（pre?SMA）、丘腦底核（STN）、島葉和腹側(cè)紋狀體均未激活；而且凍結(jié)事件與帕金森病患者感覺運(yùn)動皮質(zhì)、尾狀核、丘腦和蒼白球的激活減少，以及額頂葉皮質(zhì)區(qū)激活增加有關(guān)［16］。提示凍結(jié)步態(tài)患者雙側(cè)基底節(jié)與認(rèn)知 控 制 網(wǎng) 絡(luò) 之 間 存 在 功 能 解 耦［17］。Gilat 等［18］采用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)模擬走廊環(huán)境，藉此觀察帕金森病患者初級運(yùn)動皮質(zhì)激活程度與正常對照組之間的差異性，結(jié)果顯示：帕金森病組患者在“開”期和“關(guān)”期時初級運(yùn)動皮質(zhì)均被激活，“開”期時輔助運(yùn)動區(qū)前部、視覺皮質(zhì)和小腦激活，并且跨步時間變異性與雙側(cè)小腦半球的激活增加呈正相關(guān)（r=0.616，P=0.002）；“關(guān)”期時雙側(cè)眶額皮質(zhì)激活，跨步時間變異性較差者與背側(cè)運(yùn)動前皮質(zhì)和后頂葉皮質(zhì)激活減少呈正相關(guān)（r=0.653，P<0.001）［18］；虛擬現(xiàn)實(shí)模擬轉(zhuǎn)彎環(huán)境可以發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)與非凍結(jié)步態(tài)患者皮質(zhì)和基底節(jié)激活程度存在差異，伴凍結(jié)步態(tài)患者嚴(yán)重依賴皮質(zhì)控制來實(shí)現(xiàn)有效踏步，在轉(zhuǎn)身過程中視覺皮質(zhì)激活增加，轉(zhuǎn)身時，伴凍結(jié)步態(tài)患者優(yōu)先激活額葉下部，而未激活運(yùn)動前皮質(zhì)和頂葉皮質(zhì)，這種轉(zhuǎn)身凍結(jié)的機(jī)制是：控制步態(tài)停止的腦區(qū)活動增加和感覺運(yùn)動整合減少［19］。Ehgoetz Martens 等［20］采用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)模擬不同寬度的走廊以研究凍結(jié)步態(tài)神經(jīng)機(jī)制的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)患者以第一視角完成行走任務(wù)，且認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)和邊緣網(wǎng)絡(luò)之間的耦合與凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.40，P=0.01），而殼核與認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)和邊緣網(wǎng)絡(luò)之間的反耦合則與腹側(cè)紋狀體等其他環(huán)路的代償增加存在關(guān)聯(lián)性。此外，Ehgoetz Martens 等［20］認(rèn)為，伴凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者認(rèn)知皮質(zhì)（前扣帶回皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)）和尾狀核之間的反耦合與凍結(jié)事件嚴(yán)重程度無關(guān)，而皮質(zhì)和紋狀體之間失同步與凍結(jié)事件有關(guān)，即凍結(jié)事件可以導(dǎo)致皮質(zhì)和紋狀體之間失同步。Matar 等［21］采用同樣的虛擬現(xiàn)實(shí)任務(wù)對帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)患者在“開”期與“關(guān)”期腦功能活動的差異性進(jìn)行對比觀察，發(fā)現(xiàn)在“關(guān)”期時出現(xiàn)類似凍結(jié)的跨步延遲患者，其輔助運(yùn)動前區(qū)和左側(cè)丘腦底核激活減少，并證實(shí)了超直接通路在凍結(jié)步態(tài)發(fā)生中的作用。另一項(xiàng)比較兩種跑步機(jī)訓(xùn)練模式對帕金森病患者腦激活影響的研究顯示，單純跑步機(jī)訓(xùn)練對帕金森病患者左側(cè)小腦和左側(cè)顳中回激活的降低作用更為明顯，而跑步機(jī)結(jié)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練可明顯降低帕金森病患者前額葉皮質(zhì)（PFC）和右側(cè)額下回的激活，根據(jù)上述結(jié)果，作者認(rèn)為運(yùn)動結(jié)合虛擬現(xiàn)實(shí)認(rèn)知訓(xùn)練可減少帕金森病患者運(yùn)動時對額葉區(qū)域的依賴，從而改善患者跌倒、步行速度和認(rèn)知評分［22］。

晚近研究表明，帕金森病患者輔助運(yùn)動區(qū)的異常改變與步態(tài)障礙相關(guān)，但與健康老年人相比，帕金森病患者在執(zhí)行功能任務(wù)時并不出現(xiàn)輔助運(yùn)動區(qū)的激活，推測帕金森病患者輔助運(yùn)動區(qū)激活水平低可能是由于多巴胺能神經(jīng)元缺失、紋狀體低激活所致，提示輔助運(yùn)動區(qū)激活降低可能是帕金森病患者步態(tài)控制受損的標(biāo)志［23］。綜合以上研究結(jié)果，帕金森病患者步態(tài)障礙涉及多個腦區(qū)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，機(jī)制復(fù)雜，輔助運(yùn)動區(qū)在帕金森病患者步態(tài)障礙的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用，與此同時，中腦運(yùn)動區(qū)、小腦和認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)也參與其中。

二、fNIRS 在帕金森病步態(tài)障礙中的應(yīng)用

fNIRS 是一種非侵入性的光學(xué)成像技術(shù)，利用腦組織中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白對600 ~900 nm 處不同波長的近紅外光吸收率的差異特性測量血氧水平以推斷神經(jīng)元活動。由于fNIRS 的無創(chuàng)、快捷特點(diǎn)，其已成為目前評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或特定任務(wù)腦功能活動的重要研究工具，近年開始應(yīng)用于對帕金森病步態(tài)障礙的研究［24?26］。

1. 應(yīng)用于帕金森病步態(tài)障礙發(fā)生機(jī)制的研究

2015 年，Maidan 等［27］首次 在J Neurol 發(fā)布其 應(yīng) 用fNIRS 評價帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)發(fā)生時腦部活動的觀察結(jié)果：以11 例伴凍結(jié)步態(tài)帕金森病患者自身直線行走時的前額葉皮質(zhì)氧合血紅蛋白水平為基線，測試“開”期（服用抗帕金森病藥物后2 小時）步行轉(zhuǎn)彎時（預(yù)期和非預(yù)期轉(zhuǎn)身）出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)和未出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)患者前額葉皮質(zhì)Brodmann10 區(qū)氧合血紅蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)患者在轉(zhuǎn)彎前約3 秒出現(xiàn)氧合血紅蛋白水平持續(xù)升高，而未出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的患者在轉(zhuǎn)彎前未發(fā)生氧合血紅蛋白水平升高現(xiàn)象，但在轉(zhuǎn)彎過程中卻表現(xiàn)出氧合血紅蛋白水平下降；而健康對照組受試者轉(zhuǎn)彎前、轉(zhuǎn)彎過程中氧合血紅蛋白水平均無改變，提示執(zhí)行功能改變與凍結(jié)步態(tài)相關(guān)聯(lián)，與此同時，運(yùn)動規(guī)劃、信息處理亦參與了凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生機(jī)制。Maidan 等［28］團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究以68 例帕金森病患者為觀察對象，比較前額葉皮質(zhì)在常規(guī)步行、雙重任務(wù)步行、跨越障礙步行三項(xiàng)步行任務(wù)中的作用，結(jié)果顯示：在常規(guī)步行時，帕金森病組患者前額葉皮質(zhì)激活程度較高；雙重任務(wù)步行時，健康對照組老年受試者前額葉皮質(zhì)氧合血紅蛋白水平升高而帕金森病組患者無變化；跨越障礙步行時，帕金森病組患者前額葉皮質(zhì)氧合血紅蛋白水平顯著升高，而健康對照組老年受試者氧合血紅蛋白水平雖呈現(xiàn)升高趨勢但其程度低于帕金森病組，表明帕金森病患者執(zhí)行雙重任務(wù)和跨越障礙步行時腦功能成本較高，認(rèn)知能力較差，而常規(guī)步行時前額葉皮質(zhì)的高激活水平代表其在步行時的重要作用，并提示前額葉皮質(zhì)激活程度取決于任務(wù)的性質(zhì)。根據(jù)fNIRS 檢測結(jié)果，帕金森病患者在執(zhí)行持續(xù)行走和轉(zhuǎn)身任務(wù)時，如步行過程中尤其是開始步行時其前額葉皮質(zhì)激活程度明顯高于健康青年人和老年人［29］。帕金森病患者前額葉皮質(zhì)的激活程度取決于步態(tài)障礙的嚴(yán)重程度，在行走時，帕金森病患者前額葉皮質(zhì)激活程度較高；轉(zhuǎn)身時步態(tài)障礙程度輕的患者比步態(tài)障礙程度嚴(yán)重的患者前額葉皮質(zhì)激活程度低，提示Brodmann10 區(qū)在轉(zhuǎn)身和行走過程中發(fā)揮不同作用，步態(tài)障礙較嚴(yán)重的患者在轉(zhuǎn)身時前額葉皮質(zhì)激活較高可能是為了改善運(yùn)動表現(xiàn)而發(fā)生的代償［30］?；谏鲜鰂NIRS 研究結(jié)果，伴凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者在轉(zhuǎn)身前或常規(guī)步行時均可出現(xiàn)前額葉皮質(zhì)激活程度的升高，由此推斷凍結(jié)步態(tài)可能與前額葉皮質(zhì)功能障礙存在一定的關(guān)聯(lián)性。

2.在帕金森病步態(tài)障礙康復(fù)及鑒別診斷中的應(yīng)用 fNIRS 檢測顯示，帕金森病患者在跑步機(jī)行走和地面行走時腦功能可能存在一定差異，在跑步機(jī)行走時帕金森病患者的前額葉皮質(zhì)激活程度較低，呈穩(wěn)定步態(tài)參數(shù)［31］。已知前額葉皮質(zhì)激活程度與步行速度無關(guān)，而與患者病程明顯相關(guān)，帕金森病患者接受跑步機(jī)結(jié)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練可以使前額葉皮質(zhì)氧合血紅蛋白水平降低，預(yù)防跌倒風(fēng)險、改善認(rèn)知功能［32］，證明fNIRS 在神經(jīng)康復(fù)效果評價方面具有應(yīng)用潛力。Mahoney 等［33］采用fNIRS 比較帕金森綜合征患者、存在輕度帕金森病體征人群和健康老年人在維持姿勢穩(wěn)定時前額葉皮質(zhì)激活模式的差異，發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征組需要更高的前額葉皮質(zhì)氧合血紅蛋白水平以維持姿勢穩(wěn)定，存在輕度帕金森病體征組大腦激活和姿勢控制模式與正常對照組相似，該研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)前額葉皮質(zhì)在帕金森綜合征患者姿勢控制中的作用，為疾病的診斷與鑒別診斷提供依據(jù)。

三、小結(jié)與展望

fNIRS 技術(shù)目前主要的缺陷是神經(jīng)解剖定位精確度較低，相比fMRI，fNIRS 存在空間分辨力低和對皮質(zhì)下區(qū)域缺乏敏感性的問題［24］。fNIRS 的優(yōu)勢在于設(shè)備便攜，不限制患者體位，可以在真實(shí)行走過程中進(jìn)行檢測，同時可以進(jìn)行較長時間的記錄，時間分辨力高，達(dá)毫秒級，因此fNIRS 技術(shù)在帕金森病步態(tài)障礙研究中的優(yōu)勢十分明顯，但目前的研究大多局限于對額葉的檢測和分析，可能主要與以下原因有關(guān)：（1）額葉在步態(tài)控制中發(fā)揮一定的認(rèn)知作用，且步行涉及的執(zhí)行功能也需要額葉參與。（2）設(shè)備的限制，本文所納入的研究以便攜式近紅外設(shè)備為主，通道較少，同時額葉區(qū)域無頭發(fā)遮蓋，信號比較穩(wěn)定?？偨Y(jié)目前帕金森病步態(tài)障礙的fMRI 和fNIRS 研究所存在的缺陷：（1）多為橫斷面研究，少部分為病例對照研究。（2）樣本較小，入選標(biāo)準(zhǔn)差異大。（3）采用的任務(wù)范式不一致，引起多個不同腦區(qū)的激活。（4）應(yīng)用的分析方法不同，難以得出一致性結(jié)論。（5）部分研究是在藥物“開”期進(jìn)行測試，因此不能排除藥物對腦功能網(wǎng)絡(luò)的作用。（6）進(jìn)行fMRI檢查時患者處于仰臥位，無法評估控制姿勢及平衡相關(guān)的腦區(qū)和環(huán)路對步態(tài)障礙的影響。未來應(yīng)根據(jù)研究目的和任務(wù)，選用相對統(tǒng)一的任務(wù)范式進(jìn)行fMRI 或fNIRS 檢測，同時增加樣本量，增加對步態(tài)相關(guān)其他腦區(qū)的檢測，開展隊(duì)列研究，以得出更多有價值的研究成果服務(wù)臨床。

利益沖突無