李小江，郭婧瑤，郭姍琦，劉宏根，牟睿宇，劉筱迪，李文杰，宋 博，張 暢，王林歡，賈英杰

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617）

中國最新流調學顯示，肺癌的發(fā)病率及病死率均位居首位[1]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有患者的80%，經(jīng)手術、放療和化療等綜合治療后，其5 a生存率仍低于15%[2]。靶向藥物較之傳統(tǒng)化療藥物具有低毒性、靶向性、良好的耐受性等優(yōu)勢，使“帶瘤生存”成為可能，為NSCLC患者帶來新希望。臨床中治療NSCLC常見的靶向藥物包括免疫檢查點抑制劑、間變淋巴瘤激酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、ROS1抑制劑、血管生成抑制劑等[3]。然而靶向治療在為臨床帶來顯著生存獲益的同時，其不良反應的發(fā)生、耐藥性的出現(xiàn)嚴重影響治療進程及療效。中醫(yī)藥在治療NSCLC患者方面具有改善臨床癥狀、提高生活質量、減輕毒副作用，延長生存期等作用[4-5]，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療或將為NSCLC患者帶來更多的治療機遇及更好的臨床療效。

1 靶向治療與中醫(yī)證型相關性研究

肺癌屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”“勞咳”等范疇，其病位在肺。臨床中關于肺癌的中醫(yī)證型研究繁多，但目前尚無統(tǒng)一標準。張彬等[6]通過分析總結372例肺癌患者的中醫(yī)證型，得出肺癌的中醫(yī)證型以血瘀證、氣虛證、痰濕證、痰熱證為多。周建龍等[7]納入383例NSCLC患者，經(jīng)過中醫(yī)辨證后分為氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰濕阻肺、氣陰兩虛、肺脾氣虛及陰虛火旺6種中醫(yī)證型，早期肺癌患者以氣滯血瘀和痰濕阻肺多見，晚期則以氣陰兩虛和肺脾氣虛多見。

靶向藥物為中醫(yī)所言“藥毒”，具有溫熱之性，可耗傷人體氣陰，長期應用可在一定程度上引起中醫(yī)證型改變。關于靶向治療與中醫(yī)證型的關系，目前主要圍繞表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，（EGFR-TKIs）是展開。許海柱等[8]通過觀察506例經(jīng)EGFR-TKI治療后的NSCLC患者，分析得出經(jīng)EGFR-TKI治療后的患者中醫(yī)證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證和肺脾氣虛證，其中最多為肺陰虧虛證。另外1項研究亦顯示，靶向治療后中醫(yī)證型中的肺陰虛證明顯增多[9]。目前，關于中醫(yī)證型和靶向治療兩者之間的關系雖尚未明確，但現(xiàn)有研究表明經(jīng)靶向治療后的患者以正氣虧虛為主，常表現(xiàn)為氣陰不足證，二者之間存在一定的相關性。崔慶麗等[10]通過研究512例NSCLC患者的中醫(yī)證型、體質及EGFR基因突變情況，認為EGFR基因突變與體質及中醫(yī)證型相關，提出體質可決定證型演變的傾向性，嘗試解釋靶向治療后中醫(yī)證型改變的可能影響因素。中醫(yī)治療疾病強調辨證論治，因此圍繞靶向治療后的中醫(yī)證型變化研究或可進一步指導臨床用藥。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療“減毒”作用研究

2.1 皮膚毒性 皮膚毒性是臨床中因靶向藥物引起的最常見的不良反應，多發(fā)生于EGFR-TKIs治療后。在臨床觀察研究中，陳學武等[11]將60例使用EGFR-TKIs的患者平均分為單純外涂尿素軟膏的對照組，以及在此基礎上聯(lián)合內服五味消毒飲兼外用的試驗組，觀察療效與安全性，結果表明五味消毒飲治療EGFR-TKIs相關性皮疹療效確切。張譽華等[12]在治療肺癌靶向藥物引起皮疹時運用自擬方養(yǎng)肺消疹方內服加外用，試驗共收集80例患者，觀察30 d后結果顯示養(yǎng)肺消疹方可降低皮疹分級，明顯提高患者生活質量，且能有效改善中醫(yī)證候評分，具有良好的臨床療效。

2.2 腹瀉 1項前瞻性隨機對照研究共納入70例經(jīng)靶向治療后引起腹瀉患者，試驗組予中藥腹瀉方治療；對照組予易蒙停治療，治療2周后腹瀉緩解率對照組（76.67%）與試驗組（81.82%），兩組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.029）；試驗組較對照組腹瀉相關癥狀積分改善明顯，且未見不良反應發(fā)生[13]，顯示出中醫(yī)在干預非小細胞靶向治療相關性腹瀉方面具有優(yōu)勢。

2.3 肝臟毒性 治療靶向藥物在臨床中的應用出現(xiàn)的肝臟毒性除去常規(guī)應用保肝藥物、藥物減量、停藥等對癥處理外并無特異性治療藥物[14]。關于中醫(yī)藥治療靶向藥物肝損傷方面，鞠立霞等[15]認為可將其歸于虛勞進行辨證論治，其病位雖在肝，與脾、胃亦關系密切，其外因為熱毒藥邪，因此臨證治療時應攻補兼施，標本同治，將此治法應用于臨床并取得一定療效。中醫(yī)在治療肝臟毒性方面療效可期，然而某些中藥同樣具有肝毒性且長期或過量使用亦可造成肝損傷，因此在治療時應避免使用經(jīng)現(xiàn)代藥理證明具有肝損傷的中藥[16]。

2.4 心臟毒性 關于心臟毒性的研究，既往多集中于蒽環(huán)類藥物或放療治療。然而隨著靶向藥物在臨床應用逐漸增多，越來越多的因分子靶向藥物引起的心血管不良反應正逐漸被發(fā)現(xiàn)并受到研究者重視。EGFR-TKIs未見確切報導其有心臟毒性，目前抗血管生成治療藥物重組人血管內皮抑素在治療過程中初步顯示出一定的心臟毒性，臨床可見案例報道。有研究指出重組人血管內皮抑素聯(lián)合化療存在輕度的心臟不良反應，并在觀察過程中出現(xiàn)一例急性左心衰的不良事件，表明其對心肌有一定的損傷，但同時指出短期應用內心功能未受到明顯改變[17]。圍繞恩度引起的心臟毒性治療常規(guī)以保護心肌及停藥等對癥治療為主，中醫(yī)藥干預并治療心臟毒性有待進一步研究。丁穎[18]通過觀察48例恩度加化療聯(lián)合參芪注射液治療的NSCLC患者，結果顯示參芪注射液對恩度聯(lián)合化療有一定心臟保護作用，進一步改善生活質量，對療效無明顯影響。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療“增效”作用研究

3.1 改善臨床癥狀，提高生活質量 黃軍等[19]納入60例晚期NSCLCL患者，隨機分為治療1組（化療加扶正抑瘤湯），治療2組（化療加恩度），治療3組（化療加恩度加扶正抑瘤湯），觀察近期臨床療效、中醫(yī)癥狀及生存質量改善等情況，研究結果顯示其有效率為治療1組45%、治療2組50%及治療3組55%，臨床受益率分別為75%，80%和90%；3組間有效率和臨床受益率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療1組和治療3組主要中醫(yī)臨床癥狀改善情況分別與治療2組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），表明中西醫(yī)聯(lián)合治療可明顯改善患者臨床癥狀，進而提高生活質量。另1項中醫(yī)藥聯(lián)合抗血管生成治療臨床研究中共納入晚期非鱗NSCLC患者38例，其中阿帕替尼單藥組18例，阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方20例，觀察其安全性及不良反應，結果顯示單藥組中位無進展生存期（mPFS）為3.07個月，3個月PFS為57.0%；聯(lián)合組mPFS為3.13個月，3個月為58.4%，客觀緩解率（ORR）（27.78%，30.00%），疾病控制率（DCR）（61.11%，65.00%），聯(lián)合組雖可延長mPFS，然而兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），同時結果也顯示兩組治療前后ECOG評分改變，單藥組ORR為38.89%，聯(lián)合組ORR為80%，兩組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方可改善患者臨床癥狀，并降低不良反應的發(fā)生[20]。

3.2 延長生存期 一項臨床隨機單臂試驗研究通過納入186例使用厄洛替尼聯(lián)合消積飲的NSCLC患者，進行亞組統(tǒng)計分析，橫向對比試驗的觀察評價項目，結果顯示經(jīng)二線厄洛替尼治療的患者聯(lián)合服用消積飲能提高mPFS及中位總生存期（m0S）、ORR及DCR較優(yōu)于對照試驗，聯(lián)合消積飲治療的患者不良反應發(fā)生率更低，少見3度以上嚴重毒性反應，消積飲在二線治療配合厄洛替尼靶向治療能起到一定的增效作用，延長了患者的無疾病進展生存期及總生存期，增進臨床獲益[21]。此外，一項Meta分析通過納入17項臨床研究，共計1 391例患者，探討中藥聯(lián)合第一代EGFR-TKI治療中晚期NSCLC的有效性及安全性，結果顯示中藥聯(lián)合第1代EGFR-TKI治療中晚期非小細胞肺癌的總緩解率（RR=1.33，95%CI（1.17，1.51）、疾病控制率（RR=1.21，95%CI（1.13，1.29）、生活質量改善 RR=1.28，95%CI（1.17，1.41）、1 a生存率RR=1.27，95%CI（1.01，1.61）等有效性指標，優(yōu)于單用第一代EGFR-TKI，均具有統(tǒng)計學差異（P＞0.05）[22]。尚有其他多項臨床研究表明，中醫(yī)聯(lián)合靶向治療可以明顯延緩疾病無進展生存期[23-24]，進一步證實中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療具有“減毒增效”作用。

4 中藥聯(lián)合靶向治療后耐藥性研究

近年來隨著靶向治療的出現(xiàn)，NSCLC的治療迎來了突破性進展，盡管靶向治療療效顯著，但其耐藥問題也日益突出，絕大部分患者在接受EGFRTKI一線治療6～12個月后即出現(xiàn)了疾病進展[25]，大大限制了藥物的療效。因此如何應對耐藥后的治療選擇，成為目前研究熱點之一。現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥在聯(lián)合靶向治療在減輕毒副作用、延長生存期的同時，尚有逆轉耐藥的作用，同時有研究指出中藥多靶點調節(jié)與EGFR-TKIs治療結合可具有協(xié)同作用，安全性高還可干預或逆轉耐藥[26-27]。劉磊等[28]認為接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)皮疹、腹瀉、乏力等不良反應均是陽氣虧虛的表現(xiàn)，陽虛是EGFR-TKI耐藥的關鍵病機，因而提出扶陽抑陰克服耐藥的中醫(yī)治法。同樣，多項研究顯示中藥可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路中的某個靶點來抑制該通路的活化，從而推遲EGFR-TKIs耐藥事件出現(xiàn)的時間或者抑制耐藥[29-30]。

5 小結與展望

靶向治療的出現(xiàn)使得NSCLC治療獲得突破性進展，然而其不良反應及耐藥等相關問題不僅影響臨床療效，也無標準治療方案，因此亟待尋找新的治療手段以緩解或克服以上問題。中醫(yī)藥在中醫(yī)理論指導下進行辨證分型，強調辨證論治，與靶向治療的個體化治療原則不謀而合，且大量臨床研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療NSCLC可減輕因靶向治療引起的不良反應，改善臨床癥狀，延長生存期，有效提高生活質量，干預或延緩逆轉耐藥，因此中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療或許可為NSCLC患者治療帶來新突破。雖然中西醫(yī)聯(lián)合治療結果可喜，但尚需客觀看待目前存在的問題，如研究多以小樣本觀察為主，且主要圍繞EGFR-TKIs方面研究，缺乏多中心的大樣本研究，對于中醫(yī)藥作用機制尚不明確，并且針對不良反應無標準的治療方案等。盡管如此，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向治療NSCLC的前景值得期待。