許雅倩，蔡秋晗，王 卉，胡思源

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院臨床試驗中心，天津 300193）

急性上呼吸道感染是指環(huán)狀軟骨以上包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱，簡稱“上感”。由于兒童呼吸道的解剖特點及其免疫功能尚未發(fā)育完善，易被病原微生物侵襲，故兒童成為本病的高發(fā)人群，以幼兒期發(fā)病率最高，小于6歲的兒童人均每年發(fā)病4～6次，隨年齡增長，免疫系統(tǒng)逐漸發(fā)育完善，解剖結(jié)構(gòu)趨于成人，學齡期發(fā)病率逐漸降低[1]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，治療本病具有多靶點優(yōu)勢，可明顯縮短病程/熱程、改善臨床癥狀、緩解病情，且具有較高的安全性[2-3]。

文章通過檢索中成藥治療兒童急性上呼吸道感染的相關(guān)文獻，提取關(guān)鍵信息，對臨床試驗的方法學質(zhì)量及報告質(zhì)量進行評價，并匯總試驗設(shè)計關(guān)鍵因素，為日后中成藥治療兒童急性上呼吸道感染臨床試驗的設(shè)計、實施和結(jié)果發(fā)表提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標準 1）隨機對照試驗。2）納入受試者符合急性上呼吸道感染診斷。3）受試人群為兒童。4）干預(yù)措施為中成藥（口服給藥）。5）語種為中文或英文。

1.2 排除標準 1）重復(fù)發(fā)表的文獻。2）動物實驗、個案報道或單臂臨床試驗、綜述類文獻等。3）試驗組治療措施為其他給藥途徑，如注射給藥、皮膚或黏膜部位給藥等。4）無法獲取信息的文獻。

1.3 文獻檢索 對中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）及外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索，日期限定為2014年1月1日—2018年12月31日。中英文檢索詞包括急性上呼吸道感染、上感、感冒、傷風、外感、acute upper respiratory infection、common cold、AURI；青少年、兒童、小兒、幼兒、嬰幼兒、新生兒、infant、child*、teenager；隨機、random、隨機對照試驗（RCT）等。使用主題詞和自由詞綜合檢索的方法，根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的具體情況選擇主題詞、關(guān)鍵詞、摘要、全文等多種檢索范圍以保證檢索的系統(tǒng)性。

1.4 文獻篩選和資料提取 使用NoteExpress對檢索到的引文信息進行管理，排除重復(fù)文獻后閱讀題目和摘要，排除不符合納排標準的研究，剩余文章通讀全文后進行篩選。由兩人獨立對納入文獻進行資料提取，由第三人確定信息的一致性。

1.5 質(zhì)量評價及統(tǒng)計分析由兩人獨立對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括偏倚風險的評價和文獻報告質(zhì)量的評價，前者參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊（第5版）[4]推薦的偏倚風險評估工具，后者參照中藥復(fù)方臨床試驗報告統(tǒng)一標準（CONSORT-CHM Formulas）[5]。對各項評價條目的關(guān)鍵信息進行整理并分析。

2 結(jié)果

共檢索到2 925篇中文文獻，193篇英文文獻，因重復(fù)、重復(fù)發(fā)表或閱讀標題、摘要后排除2 761篇，瀏覽全文后根據(jù)納排標準排除314篇，最終納入43篇中文RCT。

2.1 偏倚風險評估 參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風險評估工具對納入的43篇RCT進行方法學質(zhì)量評價。1）隨機序列產(chǎn)生：16篇（37.2%）文獻未詳細描述隨機方法，評估為不確定；2篇（4.7%）文獻采用就診號奇偶數(shù)進行隨機，評估為高風險；6篇采用區(qū)組隨機，1篇采用中央隨機，18篇采用簡單隨機，共25篇（58.1%）評估為低風險。2）隨機分配方案隱藏：16篇（37.2%）文獻未詳細描述分配隱藏方案，評估為不確定；20篇（46.5%）文獻中18篇采用開放性隨機數(shù)字表法，2篇依據(jù)就診號奇偶數(shù)進行隨機，兩種方案均容易被人為破壞隨機序列，評估為高風險；7篇（16.3%）文獻采用中心分配、隨機結(jié)果采用密封不透光的信封包裝或使用外形相同且有序的容器包裝試驗藥物等方法，評估為低風險。3）受試者、研究者盲法：34篇（79.1%）未描述方法的實施，風險偏倚評估為不確定；9篇（20.9%）文獻采用雙盲設(shè)計，評估為低風險。4）結(jié)局評價盲法：37篇（86.0%）未描述是否對結(jié)局評價者實施盲法，評估為不確定；6篇（14.0%）采用雙盲法，試驗藥物應(yīng)用雙模擬技術(shù)，評估為低風險。5）不完整結(jié)局報告：2篇（4.7%）對于缺失數(shù)據(jù)進行了不恰當?shù)膭h除，評估為高風險；41篇（95.3%）文獻中無缺失數(shù)據(jù)，或?qū)θ笔?shù)據(jù)進行恰當處理，評估為低風險。6）選擇性結(jié)局報告：納入文獻均未進行注冊，無法獲得試驗方案，因此對選擇性結(jié)局報告的風險偏倚無法評估。7）其他偏倚風險：2篇（4.7%）未對基線情況進行描述，評估為不確定；41篇（95.3%）文獻通過表格或文字詳細描述基線情況，提示兩組具有可比性，評估為低風險。

綜合各條目偏倚情況，23篇文獻偏倚風險評估為不確定，其中4篇（9.3%）僅因無法獲得試驗注冊信息，不確定是否存在選擇性結(jié)局報告，評估為不確定；19篇（44.2%）文獻不確定偏倚風險的條目比例較高，評估為不確定。20篇（46.5%）文獻的高偏倚風險條目比例較高，評估為高偏倚風險。

2.2 文獻報告質(zhì)量評價 參照CONSORT-CHM Formulas對納入文獻的報告質(zhì)量進行評價。結(jié)果顯示，目前國內(nèi)臨床試驗結(jié)果發(fā)表時對試驗的基本信息，如背景和目的、試驗設(shè)計、納排標準、結(jié)局指標、統(tǒng)計方法、結(jié)果、討論等方面均有較詳細的論述，但未對樣本量計算方法、期中分析的定義及原因、試驗注冊信息和獲取試驗方案的途徑等方面進行報告，不利于進行重復(fù)試驗；在產(chǎn)生隨機分配序列的方法、隨機方法細節(jié)描述、分配隱藏方法、盲法的實施、受試者篩選、基線情況的描述、結(jié)果和估計值的描述及研究的局限性討論等方面，報告比例偏低，分別為 58.1%、4.7%、14.0%、20.9%、16.3%、23.3%、9.3%、16.3%；雖然納入的文獻對其他條目的描述都有涉及，但內(nèi)容欠詳盡，距報告要求尚有一定差距。

2.3 試驗設(shè)計關(guān)鍵因素匯總與分析 臨床試驗質(zhì)量的高低，不應(yīng)僅由普適性方法學和文獻報告質(zhì)量兩方面決定，試驗設(shè)計是否契合疾病、受試人群以及研究藥物的特點，同樣是一項研究科學、合理、可操作的重要保障。文章排除高偏倚風險的文獻后，對23項試驗設(shè)計中的各關(guān)鍵因素進行匯總與分析，報告如下。

1）受試者的選擇：①診斷標準，均參照教材、兒科專著或疾病診療指南制定；②納入標準，僅18篇明確規(guī)定了年齡及病程。年齡范圍為6個月～14歲。病程≤48h為14篇（60.9%），≤72h有3篇（13.0%），≤24 h有2篇（8.7%），4篇（17.4%）病程超過72 h；③排除標準，包括與疾病相關(guān)、與試驗藥物相關(guān)及一般的排除標準。本病幼兒期多見，發(fā)病率隨年齡遞增而減少，受試者的年齡應(yīng)至少包含高發(fā)年齡段，而青春期患兒生理病理特點趨于成人，可不納入。同時本病多以臨床癥狀改善為評價指標，故不建議選擇年齡小、不能準確描述不適癥狀的兒童。本病為自限性疾病，為真實評價藥物的臨床價值，納入受試者病程的設(shè)置不宜過長，否則易出現(xiàn)天花板效應(yīng)。

2）療程：10篇（43.5%）用藥療程為3d，5篇（21.7%）療程為 5 d，7篇（30.4%）療程為 7 d，1篇（4.3%）療程為10 d。建議設(shè)置療程時，結(jié)合藥物的臨床定位和試驗的主要評價指標綜合判斷，以對癥治療為目的，以縮短熱程、改善病情、緩解癥狀為評價指標，療程可設(shè)為3～5 d；以對因治療為目的，以病程為評價指標，療程一般設(shè)為7 d[6]。

3）有效性評價：結(jié)局指標包括疾病療效、中醫(yī)證候療效、單項癥狀消失率/時間、并發(fā)癥發(fā)生率及實驗室指標改善率。中成藥治療本病的臨床定位主要有縮短病程/熱程、緩解癥狀、改善病情3個方面，可根據(jù)藥物的組方原則、藥理學試驗和前期臨床應(yīng)用經(jīng)驗進行選擇。以對因治療，縮短病程為主要目的時，可選擇疾病痊愈時間/率、完全退熱時間/率等；以對癥治療，緩解癥狀為主要目的時，可選擇退熱起效時間、單項癥狀起效時間、主要癥狀/疾病愈顯率、主要癥狀嚴重度-時間的曲線下面積（AUC），單項癥狀等級評分、單項癥狀嚴重度-時間的AUC等；以改善病情為主要目的時，可選擇中醫(yī)證候愈顯率等。并發(fā)癥發(fā)生率、解熱鎮(zhèn)痛藥使用頻率、抗生素使用頻率，亦可以作為次要評價指標[7]。

3 討論

本研究提示，目前中成藥治療兒童急性上呼吸道感染的臨床RCT，主要存在以下問題。

部分試驗采用簡單或錯誤的隨機方法，在樣本量較小時，難以實現(xiàn)組間均衡，易產(chǎn)生選擇性偏倚，難以保證試驗結(jié)果的真實可靠，建議試驗設(shè)計時采用科學的隨機分組方法和恰當?shù)姆峙潆[藏方案，否則易夸大或縮小臨床療效[8-10]?？芍貜?fù)性是臨床試驗設(shè)計的一項基本原則，故要求臨床試驗在報告結(jié)果時，應(yīng)對產(chǎn)生隨機序列的方法、分配隱藏機制及隨機的實施過程進行詳細、準確的描述，提高試驗結(jié)果的可信度。

部分試驗未詳細描述盲法的實施過程，或未采用盲法設(shè)計。而在兒童臨床試驗中，實施盲法在一定程度上可能會降低監(jiān)護人對臨床試驗的可接受性及受試者的依從性，影響試驗的順利開展。且中藥模擬劑在色、氣、味等方面較難與試驗藥物保持一致，易造成破盲，加大了中藥臨床試驗盲法設(shè)計的難度。但盲法確可減少由于實施偏倚和測量偏倚所造成的數(shù)據(jù)失真，未實施盲法有夸大治療效果的風險[11-13]。結(jié)合兒童臨床試驗及中藥臨床試驗的特點，綜合倫理學因素、疾病特點和治療方案，可靈活選擇雙盲、單盲或開放性試驗設(shè)計。當不具備實施盲法的條件時，若評價指標主觀性較強，可采用結(jié)局評價者盲法設(shè)計。若實施困難，可采用信度、效度較高的患者結(jié)局報告量表（PRO），并結(jié)合一定的客觀指標同時進行評價[14-16]，或?qū)﹄S機化部分進行良好設(shè)計，以保證治療的分配階段處于良好的盲態(tài)，避免受試者的選擇偏倚，保障結(jié)果的可靠性。同時，亦要求在報告結(jié)果時對盲法的實施過程或未采用盲法設(shè)計的原因加以說明，以規(guī)范臨床試驗的報告內(nèi)容。

納入文獻均未提供注冊信息，亦未檢索到相關(guān)方案設(shè)計及研究進程，這是目前國內(nèi)臨床試驗較為突出的問題。文獻報道，中國每年臨床試驗的注冊率為15%左右，較國外注冊比例偏低，相關(guān)信息透明化程度較低。對試驗方案進行注冊，使試驗過程有跡可循，能敦促研究者高質(zhì)量、如期完成研究，避免相似研究的重復(fù)實施，優(yōu)化資源配置；符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求；可提高臨床試驗的關(guān)注度，調(diào)動受試兒童及家長的積極性，保障試驗順利進行；為臨床循證醫(yī)學的開展提供直接證據(jù)，保證研究資料的準確性及完整性，減少各種偏倚[17-19]。因此，應(yīng)加強臨床試驗注冊的正面引導，使研究者對其有較高的知曉率及正確的認識，并積極運用到實踐中。

CONSORT-CHM Formulas要求試驗研究提供期中分析的相關(guān)信息，但中成藥治療本病的研究多納入無并發(fā)癥的患兒，且病程具有自限性，發(fā)生嚴重的安全問題、死亡風險和其他不良事件的風險較小，臨床可操作性較強，試驗周期較短，可不進行期中分析[20]。

4 結(jié)論

目前雖有較多中成藥治療本病的文獻發(fā)表，但總體質(zhì)量參差不齊，方法學設(shè)計不夠嚴謹，文獻報告質(zhì)量距CONSORT-CHM Formulas要求尚有較大差距，結(jié)果欠缺說服力，難以達到預(yù)期的循證價值，不能為相關(guān)診療指南的制定提供高質(zhì)量循證證據(jù)，同時使得中成藥在臨床應(yīng)用中存在一定爭議，阻礙中醫(yī)藥臨床實踐的發(fā)展。試驗方案設(shè)計的科學性及可操作性、試驗實施過程的嚴謹度及試驗數(shù)據(jù)報告的規(guī)范性決定了臨床試驗的總體質(zhì)量。因此建議相關(guān)兒童臨床試驗開展前，嚴格遵循隨機、對照、盲法、重復(fù)等原則細化方法學設(shè)計，指導臨床試驗正確實施；在實施過程中，嚴格執(zhí)行隨機及盲法設(shè)計，避免選擇偏倚及信息偏倚的產(chǎn)生；試驗結(jié)果的報告參照CONSORT-CHM Formula進行全面、客觀地描述，避免報告偏倚的產(chǎn)生，全方位提高中醫(yī)藥治療兒童疾病臨床試驗的質(zhì)量[5，21]。隨著循證醫(yī)學的蓬勃發(fā)展，臨床醫(yī)生越來越注重視試驗對醫(yī)療實踐的重要性，重大醫(yī)療衛(wèi)生決策的制定，診療方案的合理選擇都更傾向于參考高質(zhì)量的臨床試驗結(jié)果。為了每一項研究成果的價值都可得到充分利用，使現(xiàn)有醫(yī)療資源、科研資源可以得到最大限度地優(yōu)化，研究者需要重視目前臨床試驗所暴露的問題，鼓勵多學科共同參與，保障臨床試驗全過程的科學性、合理性及規(guī)范性。

研究盡管在文獻篩選方面制定了嚴格的檢索策略和納排標準，但仍可能存在一定程度的漏檢和選擇性偏倚，且未能獲取相關(guān)研究的全部細節(jié)，使得評價內(nèi)容不夠完整全面，期待更多專業(yè)團隊對中醫(yī)藥臨床試驗進行系統(tǒng)回顧，客觀評價中醫(yī)藥療效，提供更多高質(zhì)量循證證據(jù)。