朱欽士

（美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第4 期第20 頁）

3 活性氧在體育鍛煉中的作用

體育鍛煉對健康的好處被廣泛認(rèn)可。體育鍛煉可增強(qiáng)體力、控制體重、改善情緒、幫助睡眠、提高免疫力、增進(jìn)性能力、預(yù)防疾病及延長壽命等，是不靠藥物干預(yù)而增進(jìn)健康的重要手段。隨著生活條件的改善，人們對健康和壽命也有更高的要求，體育鍛煉也成為許多人的自覺行動。

同時，隨著電視和智能手機(jī)的普及、網(wǎng)絡(luò)信息的發(fā)達(dá)，久坐不動的人也在增加。他們中的一些人認(rèn)為，活動少的人也能長壽，并且能舉出一些例子。所以要證明體育鍛煉真的對健康有利，不活動真的對身體有害，不能只看個例，而要看大量群體的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

2009年，德國3 所科學(xué)研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家合作，綜合分析了34 項(xiàng)有關(guān)體育鍛煉和所有原因造成的死亡率之間關(guān)系的研究結(jié)果，總共涉及271 000 人。分析結(jié)果表明，體育鍛煉確實(shí)能顯著降低各種原因造成的總死亡率。中等強(qiáng)度的體育活動（例如散步和慢跑）可降低男性死亡率24%，女性死亡率降低31%。高強(qiáng)度的體育鍛煉可進(jìn)一步降低死亡率（男性和女性都降低35%）。而且體育鍛煉對降低老年人死亡率的效果更好，例如，將男性對象分為65 歲以上和65 歲以下，中等強(qiáng)度的體育鍛煉降低老年人的死亡率33%，而65 歲以下的人死亡率降低19%。動物實(shí)驗(yàn)也得出了類似的結(jié)果。終生運(yùn)動的大鼠和小鼠，其平均壽命都顯著延長。

即使是高強(qiáng)度的體育鍛煉，即將肌肉力量用到極限的運(yùn)動（例如許多專業(yè)運(yùn)動員的活動），雖然能造成肌肉的暫時損傷，但是長期效果仍然對身體有利。2015年，加拿大科學(xué)家綜合分析了54 項(xiàng)專業(yè)運(yùn)動員（足球、籃球、橄欖球及自行車運(yùn)動）的壽命，共涉及465 575 人。分析結(jié)果表明，這些專業(yè)運(yùn)動員的壽命比平均人群高4～8 歲。

體育鍛煉對身體有益，人們自然想知道其中的機(jī)制。但是科學(xué)研究得出的結(jié)果卻讓人感到困惑：體育鍛煉會顯著增加體內(nèi)活性氧的生成，而活性氧卻被普遍認(rèn)為是對身體有害的，是人身體衰老的元兇。這該如何解釋？

近年來的科學(xué)研究表明，體內(nèi)過多的活性氧的確對身體有害，但是低濃度的活性氧，特別是體育鍛煉產(chǎn)生的活性氧，卻是傳遞信息的重要物質(zhì)，將體育鍛煉造成的對身體在能量、代謝、產(chǎn)熱、缺氧和機(jī)械力等方面的壓力轉(zhuǎn)化為對健康有益的效果，所以活性氧也有正面的生理作用。下文分析這個過程是如何發(fā)生的。

3.1 體育鍛煉增加細(xì)胞和組織中活性氧的產(chǎn)生 活性氧（reactive oxygen species，簡稱ROS）是含有氧原子且化學(xué)性質(zhì)活潑的原子、原子團(tuán)和分子，包括超氧負(fù)離子（O2·-）、氫氧自由基（HO·）、過氧化氫（H2O2）等。活性氧中的超氧負(fù)離子和氫氧自由基帶有“未配對電子”，又叫做“自由基”（free radicals，符號中的圓點(diǎn)表示未配對電子）?；钚匝醯墓餐匦允腔瘜W(xué)反應(yīng)性很強(qiáng)，能從許多原子或分子中奪取電子，改變它們的性質(zhì)。

不同活性氧物質(zhì)之間可互相轉(zhuǎn)化，例如超氧負(fù)離子可自身歧化或被酶催化變?yōu)檠鹾瓦^氧化氫；過氧化氫和超氧負(fù)離子反應(yīng)可生成氫氧自由基；過氧化氫通過亞鐵離子催化可形成氫氧負(fù)離子（HO-）和氫氧自由基（HO·）（芬頓反應(yīng)Fenton reaction）。自由基與其他分子反應(yīng)，可形成新的自由基，導(dǎo)致鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。因此在細(xì)胞中，一種活性氧物質(zhì)的形成常會導(dǎo)致其他活性氧物質(zhì)的生成。

體育鍛煉是通過骨骼肌的使用而實(shí)現(xiàn)的，活性氧也主要在骨骼肌中產(chǎn)生。研究表明，骨骼肌中活性氧的產(chǎn)生途徑主要有2 個，線粒體中的電子傳遞鏈和嘌呤代謝中的黃嘌呤氧化酶。

線粒體（mitochondria）是細(xì)胞的“動力工廠”，食物分子（例如葡萄糖和脂肪酸）在這里被氧化成為二氧化碳和水，釋放的能量則被用于合成高能化合物ATP（三磷酸腺苷的英文縮寫）。線粒體并不是使食物分子直接和氧分子反應(yīng)，而是將食物分子中的氫原子“脫”下，讓氫原子中的電子經(jīng)過一條由多個蛋白復(fù)合物組成的電子傳遞鏈，一路釋放能量，最后才和氧分子結(jié)合生成水。

這個電子傳遞過程一定要通過一個叫做“醌”（quinone，簡寫為Q）的非蛋白分子。醌能反復(fù)接收2 個電子和2 個質(zhì)子，變成 “氫醌”（hydroquinone，QH2）。氫醌又可將氫原子中的電子傳遞下去，起到在蛋白復(fù)合物之間傳遞電子的作用。醌變?yōu)闅漉姆磻?yīng)不是“一步到位”的，而是先接收一個電子，變成“半醌”（semiquinone），再接收一個電子，才變成氫醌。而半醌本身就是自由基，性質(zhì)不十分穩(wěn)定，雖然有蛋白環(huán)境的保護(hù)，但氧分子還是能“鉆空子”，將半醌上的那個電子“搶奪”后形成超氧負(fù)離子（O2·-），這是線粒體中活性氧形成的最初過程。超氧負(fù)離子很快又被線粒體中的“超氧化物歧化酶”（superoxide dismutase，SOD）催化，變?yōu)檫^氧化氫（H2O2）和氧（O2）。體育鍛煉時，由于對ATP（即能量）的需求增高，電子傳遞鏈的工作加快，生成的超氧負(fù)離子和它轉(zhuǎn)化成的過氧化氫也增多。

肌肉收縮會消耗大量的ATP，生成ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。隨著運(yùn)動的進(jìn)行，細(xì)胞中的ATP 會越來越少，而AMP 會越來越多。當(dāng)細(xì)胞中AMP 的濃度高到一定程度時，AMP 分子中的腺嘌呤（adenine）會被脫去氨基變?yōu)榇吸S嘌呤（hypoxanthine）。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤（xanthine），再將黃嘌呤氧化成為尿酸（uric acid），而這2 步反應(yīng)的副產(chǎn)物都是過氧化氫（H2O2）。肌肉活動的時間越長，強(qiáng)度越高，通過黃嘌呤氧化酶生成的過氧化氫也越多。

在休息狀態(tài)時，肌肉中過氧化氫的濃度大約是10～15 μmol／L。體育鍛煉時肌肉中過氧化氫的濃度會明顯升高，可達(dá)到休息狀態(tài)時的2 倍，即30 μmol／L 左右。

活性氧是非常活潑的物質(zhì)，容易與其遇到的分子發(fā)生反應(yīng)。在生物系統(tǒng)中，活性氧能造成DNA 鏈的斷裂，導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的疾病；使蛋白質(zhì)分子中賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸殘基的側(cè)鏈羰基化，即在這些側(cè)鏈上形成原來沒有的羰基（C=O），破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能；還能使脂肪酸氧化，改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

在這些觀察的基礎(chǔ)上，美國科學(xué)家Denham Harman（1916—2014）在1956年提出了衰老的活性氧理論。該理論認(rèn)為，活性氧是造成人體（及其他動物）衰老的原因：被活性氧破壞的分子日積月累，細(xì)胞的功能就會逐漸下降，最后導(dǎo)致生物體的死亡。因此，“抗氧化”也是這個理論的自然主張。現(xiàn)在市面上隨處可見的“抗氧化”宣傳告訴人們：體內(nèi)的活性氧濃度越低越好，長期大量服用“抗氧化劑”，不僅能增進(jìn)健康，還能延長壽命。

體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的存在看來也支持這個理論。例如，體內(nèi)有多種酶消滅活性氧：超氧化物歧化酶（SOD）可將超氧負(fù)離子轉(zhuǎn)變?yōu)檠鹾瓦^氧化氫；過氧化氫酶（catalase，CAT）可將過氧化氫轉(zhuǎn)化為氧和水；谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，Gpx）和過氧化物還原酶（peroxireducxin，Tpx）也可消滅過氧化氫。除了這些抗氧化酶，生物體內(nèi)還有非蛋白的對抗活性氧的物質(zhì)，例如，維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素等。對抗活性氧系統(tǒng)的存在本身就說明活性氧對身體有破壞作用。由于現(xiàn)在還無法通過服藥提高人體內(nèi)抗氧化酶的濃度，服用非蛋白的抗氧化物質(zhì)，例如維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素，似乎就是符合邏輯的選擇。

體育鍛煉會增加體內(nèi)活性氧的生成，從理論上說，這好像是自己和自己過不去：人們想方設(shè)法地減少和消滅的東西，為什么還要通過體育鍛煉增加？ 另一方面，體育鍛煉的好處又是顯而易見的，或許體育鍛煉還有其他機(jī)制促進(jìn)身體健康？為了獲得體育鍛煉的好處而又不受體育鍛煉增加的活性氧之害，許多人服用抗氧化劑。許多運(yùn)動員更是服用大量的抗氧化劑，希望以此提高運(yùn)動成績和加快運(yùn)動后身體的恢復(fù)過程。

但是大量科學(xué)研究的結(jié)果表明，服用抗氧化劑既不能提高體育活動的成績，也不能加速運(yùn)動后身體的恢復(fù)，反而會降低或抵消體育鍛煉的效果。這些和理論預(yù)期相矛盾的事實(shí)，說明衰老的活性氧理論是不完善的，即只看到和強(qiáng)調(diào)活性氧的破壞作用，不了解或忽視活性氧正面的生理作用。

3.2 肌肉的正常工作需要一定濃度的活性氧 在多數(shù)人的想象中，活性氧既然對身體有害，對肌肉工作的效率也一定只有負(fù)面的作用。但是動物實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果卻與此預(yù)期相反。在這個實(shí)驗(yàn)中，取出大鼠的橫膈肌，浸泡在溶液中，兩端固定于鉑金電極上，這樣電脈沖就可刺激肌肉收縮，收縮產(chǎn)生的拉力則通過電極所受的力而被記錄。

如果在溶液中加入過氧化氫酶（CAT）或抗氧化劑以降低肌肉中過氧化氫的濃度，肌肉收縮產(chǎn)生的力量會下降，從電刺激到產(chǎn)生最大拉力的時間也會延長，即肌肉收縮的速度和力度都會下降。相反，如果在溶液中加入過氧化氫 （0.1～10 μmol／L），肌肉收縮的力度先是隨著過氧化氫濃度的增高而加大，到一定濃度后則下降。如果在高過氧化氫濃度的溶液中再加入抗氧化劑，肌肉收縮的力度又會增加。如果在肌肉收縮前溶液中有抗氧化劑，就需要添加更多的過氧化氫才能使肌肉收縮時產(chǎn)生更大的力量。

這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肌肉功能的正常發(fā)揮需要一定濃度的活性氧。高于或低于這個濃度都會使肌肉收縮的功能下降。在休息狀態(tài)時，肌肉中活性氧的濃度是不足以滿足肌肉收縮的需要的。運(yùn)動員在比賽前先要“熱身”，其中一個效果也許就是將肌肉內(nèi)活性氧的濃度增加至肌肉收縮所需要的最佳濃度。

要了解活性氧的正面作用，需要先了解實(shí)現(xiàn)體育鍛煉正面效果的蛋白質(zhì)。

3.3 實(shí)現(xiàn)體育鍛煉正面效果的蛋白質(zhì) 體育鍛煉導(dǎo)致的生理變化是多重的，也通過不同的蛋白質(zhì)作出對身體有利的反應(yīng)。

1）增加肌肉的能量供應(yīng)。肌肉的收縮會消耗大量的ATP，同時使得細(xì)胞中AMP（ATP 的水解產(chǎn)物之一）的濃度增加。為了適應(yīng)這種變化，肌肉細(xì)胞會增加線粒體的數(shù)量，即給細(xì)胞配備更多的“動力工廠”，以生產(chǎn)更多的ATP。

AMP／ATP 濃度比例的升高可被細(xì)胞感受到，即通過AMP 結(jié)合于“被AMP 活化的激酶”（AMPactivated kinase，AMPK）上，活化AMPK 的激酶活性，在其他蛋白分子上加上磷酸根，改變這些蛋白分子的性質(zhì)，將信號傳遞下去。其中一個這樣的蛋白被稱為PGC-1α。PGC-1α 是一個轉(zhuǎn)錄因子（結(jié)合在基因的控制區(qū)段，影響基因表達(dá)的蛋白質(zhì)），其名稱是“過氧化物體增生因子活化的受體輔活化因子-1alpha”（peroxisome proliferator-activated receptor co-activator-1alpha）的縮寫。PGC-1α 是線粒體增生的主控基因，可增加所需蛋白的合成，包括電子傳遞鏈上的蛋白、三羧酸循環(huán)的蛋白和與線粒體的分裂和融合有關(guān)的蛋白，以增加線粒體的數(shù)量。PGC-1α 也能動員脂肪組織中脂肪酸，增加它們的氧化，給運(yùn)動提供更多的能量。

除了被肌肉細(xì)胞中AMP/ATP 比值活化，AMPK 還可被活性氧活化。例如，用0.3 mmol／L濃度的過氧化氫處理肌肉細(xì)胞，AMPK 的活性也會增加，因此體育鍛煉造成的細(xì)胞內(nèi)活性氧的增加也可活化AMPK。

除了蛋白PGC-1α，轉(zhuǎn)錄因子NFκB（nuclear factor kappa B） 也能增加抗氧化酶例如SOD 和CAT 的濃度。

線粒體數(shù)量的增加和更高的調(diào)動脂肪酸的能力使得人的能量供應(yīng)充足，而抗氧化能力的增加除了在體育鍛煉時保護(hù)組織少受活性氧的傷害外，還可在身體受到其他沖擊（例如電離輻射、炎癥、有毒金屬及能在體內(nèi)產(chǎn)生活性氧的物質(zhì)等）時起到防護(hù)作用。

2）增強(qiáng)肌肉細(xì)胞抗氧化的能力。肌肉收縮除了會消耗ATP 外，還會產(chǎn)生大量的活性氧，而過高的活性氧濃度會對細(xì)胞造成損害。為了適應(yīng)這種狀況，體育鍛煉會使肌肉內(nèi)抗氧化酶的濃度增加。這主要是通過“有絲分裂因子活化的蛋白激酶”（mitogen-activated protein kinase，MAPK，注意不要和前面提到的AMPK 相混淆）的活化實(shí)現(xiàn)的。MAPK是細(xì)胞中信號通路中的重要激酶，可通過使其他蛋白磷酸化而調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，包括各種抗氧化酶（SOD、CAT、Gpx 等）的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力。除了MAPK，前文提及的被AMPK 活化的PGC-1α 也能增加這些抗氧化酶的水平。這不僅能減輕活性氧生成的增加對細(xì)胞的傷害作用，還能將細(xì)胞內(nèi)活性氧的濃度控制在肌肉收縮所需的范圍內(nèi)。

MAPK 能提高細(xì)胞對胰島素的敏感性，加速血液中的葡萄糖通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut4）進(jìn)入細(xì)胞，和脂肪酸一起，為肌肉提供更多的“燃料”，以滿足肌肉的能量的需求。因此常運(yùn)動的人不易患糖尿病，有糖尿病的人也有可能得到改善。

MAPK 還能增加肌肉蛋白的合成，使肌肉發(fā)達(dá)，身體更為強(qiáng)壯。

3）對低氧環(huán)境的適應(yīng)。體育鍛煉時肌肉會大量消耗氧氣，可達(dá)到休息時耗氧量的百倍以上。為了增加氧氣供應(yīng)，運(yùn)動時呼吸會加快，甚至大口喘氣。但是血液的供氧能力畢竟有限，不能完全滿足運(yùn)動時極大增加的對氧氣的需求，使得肌肉中的氧濃度不斷降低。在休息狀態(tài)下，肌肉中的氧分壓（Po2）大約在4.53 kPa 左右，而劇烈運(yùn)動可將肌肉中的氧分壓降至0.27～0.67 kPa，造成肌肉局部缺氧（hypoxia）。在缺氧狀態(tài)下，“低氧誘導(dǎo)的因子1”（hypoxia-induced factor-1，HIF-1）被活化。HIF-1能驅(qū)動許多抗低氧基因的表達(dá)，其中最重要的是“促紅血球生成素”（erythropoietin，Epo）。Epo 能結(jié)合在紅血球的前體細(xì)胞上，促進(jìn)其增殖和分化為紅血球，增加血液供氧的能力。經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉的人，血液供應(yīng)氧氣的能力也比較高。

HIF-1 還能促進(jìn)血管增生，使得肌肉的血液供應(yīng)更加充足，肌肉的供氧量也會增加。

4）對局部升溫的適應(yīng)。體育鍛煉在消耗大量能量的同時，也會釋放大量的熱，使得肌肉局部升溫，蛋白質(zhì)也容易變性。為了防止這種情況，細(xì)胞會增加“熱休克蛋白”（heat shock protein，Hsp）的合成。熱休克蛋白又被稱為蛋白質(zhì)分子的“伴侶”（chaperone），它們能結(jié)合在蛋白分子上，防止蛋白變性。熱休克蛋白濃度的增加是通過激活“熱休克因子1”（heat shock factor 1，Hsf 1）實(shí)現(xiàn)的。Hsf 1平時與熱休克蛋白（例如Hsp 70 和Hsp 90等）結(jié)合，位于細(xì)胞質(zhì)中。這時無論是Hsf 1 還是Hsp 都沒有活性。在細(xì)胞遇到熱沖擊時，Hsf 1 會和Hsp 分離而彼此釋放。Hsp 蛋白恢復(fù)活性，執(zhí)行其防止蛋白變性的功能；而Hsf 1 則形成三聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合于DNA 上，調(diào)控基因表達(dá)，包括熱休克蛋白基因的表達(dá)。

熱休克蛋白的增加不僅可在運(yùn)動時保護(hù)蛋白質(zhì)分子不變性，也可在身體遇到其他逆境時（例如發(fā)燒、身體受感染、炎癥、毒物如毒性金屬、砷及乙醇等）保持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

5）增強(qiáng)細(xì)胞的修復(fù)能力?；钚匝醯幕瘜W(xué)性質(zhì)非?；顫?，一遇到其他分子就容易發(fā)生反應(yīng)，所以有可能在遇到能消滅它們的抗氧化酶之前就完成破壞性反應(yīng)?；钚匝醯姆肿雍苄?，可到處“藏匿”，而抗氧化酶是蛋白質(zhì)，相比之下是“巨大”的分子，不可能到達(dá)細(xì)胞內(nèi)所有的“犄角旮旯”（就像大皮球進(jìn)不了墻角），在抗氧化酶無法到達(dá)之處，活性氧就能破壞組成細(xì)胞的分子。非蛋白的抗氧化劑（例如維生素C 和維生素E），雖然比抗氧化酶更容易接近活性氧并且消滅它們，但是由于這些反應(yīng)不是由酶催化的，反應(yīng)速度要慢1 000 倍以上，在它們發(fā)揮作用前，有些活性氧已經(jīng)完成了破壞活動。如果沒有修復(fù)機(jī)制，細(xì)胞中被損傷的分子還是會逐漸積累。

但是細(xì)胞并不會被動地讓這種情形發(fā)生，而是有各種修復(fù)機(jī)制。這與汽車受了剮蹭不會自己修復(fù)的情形不同。自噬（autophage）是細(xì)胞修復(fù)和更新自己的一種重要機(jī)制。自噬作用發(fā)生時，細(xì)胞內(nèi)會形成由2 層膜組成的半球形結(jié)構(gòu)，像缺氣的皮球被從一側(cè)捏向另一側(cè)形成的半球。這個半球的開口就像一張“嘴”，可將細(xì)胞的各種內(nèi)容物，包括細(xì)胞質(zhì)中的各種分子和像線粒體這樣的細(xì)胞器，都“吞”進(jìn)去。隨后口縮小，膜融合，就會將吞進(jìn)的物質(zhì)完全包裹起來。這樣形成的小球和溶酶體（lysosome）融合，內(nèi)容物就進(jìn)入溶酶體了。溶酶體是細(xì)胞的“胃”，內(nèi)部偏酸，含有各種水解酶，可消化吞進(jìn)物中的蛋白質(zhì)、核酸和脂肪，消化的產(chǎn)物（例如氨基酸、核苷酸和脂肪酸），又可重新加以利用，重新合成蛋白質(zhì)、核酸和脂肪，類似于用拆舊毛衣的線再打新毛衣。通過這種方式，細(xì)胞能不斷清除受損的分子和細(xì)胞器，讓自己不斷更新。在饑餓狀態(tài)下，細(xì)胞還可用這種方式消化不再需要或不必需的成分，將資源改用于細(xì)胞生存最必要的地方。

自噬作用可由PDC-1α 蛋白的活化而增加。體育鍛煉增強(qiáng)細(xì)胞的自噬活動，等于加快細(xì)胞去除受損的分子而更新自己的過程，人的健康狀況也能得到改善。

（待續(xù)）