郭蕊 馬駿

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，全球40%以上病例發(fā)生在我國，其中我國華南地區(qū)及香港發(fā)病率最高［1］。隨著 MRI的普及，精確放療技術以及化療等綜合治療的應用，鼻咽癌5年總生存率已由20世紀90年代初的60%提高到目前的80%以上［2-4］。鼻咽癌預后評估及臨床治療決策主要基于TNM分期系統(tǒng)：通過臨床及影像學資料描述原發(fā)腫瘤局部侵犯程度（T）、區(qū)域淋巴結轉移范圍（N）和有無遠處轉移（M）［5］。自1952年Geist和Portman提出TNM分期標準以來，國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）與美國抗癌協(xié)會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期都經歷了多次更新。1988年，以上兩個機構的分期系統(tǒng)進行統(tǒng)一，形成了UICC/AJCC第四版分期［6］。但由于歐美國家（鼻咽癌低發(fā)區(qū)）與我國及東南亞國家（鼻咽癌高發(fā)區(qū)）鼻咽癌的病理學特點不同，因此我國內地使用自己的分期系統(tǒng)，而中國香港及東南亞國家則多使用何鴻超先生提出的何氏分期［7］。其中，1997年修訂的第五版UICC/AJCC分期是鼻咽癌分期演變的里程碑，首次集東西方各家分期（包括UICC/AJCC第四版分期和香港何氏分期）長處于一身，在國際上得到廣泛認可，不同治療中心的治療結果也得以比較［8］，于此同時停止使用何氏分期。此后，分別于2002年和2009年更新了鼻咽癌UICC/AJCC第六版及鼻咽癌UICC/AJCC第七版分期（以下簡稱“第七版分期”），而最新的鼻咽癌UICC/AJCC第八版分期系統(tǒng)（以下簡稱“第八版分期”）于2017年1月已在臨床上推廣使用［9］。國內鼻咽癌臨床分期也經歷了從1959年的天津分期到“鼻咽癌2008年分期”的更新［10］。2017年7月1日，中國鼻咽癌臨床分期工作委員會專家組推薦，新的中國鼻咽癌分期2017版與第八版分期保持一致，利于分期標準的統(tǒng)一和國內外交流［11］。至此，第八版分期成為鼻咽癌臨床分期的“金標準”。本文就鼻咽癌分期的演變進行總結，并就其未來發(fā)展作一分析。

1 第七版分期的修訂

第七版分期確立了MRI作為鼻咽癌分期局部及區(qū)域評價的首要手段，修訂內容如下：⑴將腫瘤侵犯口咽和（或）鼻腔且無咽旁間隙侵犯者由原來第六版的T2a期降為T1期，咽旁間隙侵犯歸為T2期。多項研究證實鼻咽癌第六版分期中的T2a亞組與T1期無差異，而T2b期較T1期患者的局部失敗、遠處轉移以及疾病相關死亡風險增加，因此T2b期歸為T2期［12-14］。⑵咽后淋巴結受侵不論單雙側均歸為N1期。鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期中，未提及咽后淋巴結歸屬，導致各腫瘤中心定義不同。MA等［15］分析749例鼻咽癌的CT資料，發(fā)現(xiàn)以最小徑≥5 mm作為咽后淋巴結轉移診斷標準，且N0期中合并咽后淋巴結轉移的患者不論單雙側咽后淋巴結是否受侵，其預后均接近N1期。TANG等［16］在924例鼻咽癌MRI資料分析中也證實了這一修訂意見。

2 第八版分期改進之處

第八版分期主要進行了以下改進：⑴T0分期的納入。由于絕大部分（約98%）鼻咽癌病理類型為非角化型或未分化型，且與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）密切相關［17］。因此，第八版分期認為EB病毒陽性原發(fā)灶不明的頸部淋巴結轉移癌來源于鼻咽，并在分期標準中將其增加為T0亞組［18］。⑵明確了咀嚼肌間隙、椎前肌歸屬問題。第七版分期中咀嚼肌間隙定義為T4期，而第八版中為了避免咀嚼肌間隙、顳下窩等概念混淆，不再使用這兩種概念，而是將其分為兩個層次：一是翼內肌和翼外肌，連同椎前肌被定義為鼻咽旁肌肉（adjacent muscles involvement），歸為T2期；二是翼外肌外側緣以外的軟組織定義為T4期［19］。⑶進一步規(guī)范了分期評估的手段。第七版分期中測量頸部淋巴結大小仍然采用觸診淋巴結的最大徑，存在主觀性及不確定性；第八版N分期中，頸部淋巴結最大徑定義為MRI上軸位、矢狀位或冠狀位任一斷面上所測量的最大徑；對于融合淋巴結，則測量融合后的整個淋巴結中心所在層面上的最大徑。⑷N分期中納入頸部淋巴結RTOG分區(qū)等新概念。第七版分期采用體表標志定義頸部淋巴結轉移水平，第八版分期系統(tǒng)采用了RTOG頸淋巴結分區(qū)標準，并在此基礎上簡化為環(huán)狀軟骨下緣作為下頸分界；如出現(xiàn)頸淋巴結跨區(qū)轉移，則以淋巴結下緣跨入的分區(qū)作為界定N分期的標準［20-21］。⑸簡化了分期。將原分期N3a期和N3b期合并，統(tǒng)一歸為N3期；將原分期Ⅳa期和Ⅳb期合并，統(tǒng)一歸為Ⅳa期。

此外，鼻咽癌UICC/AJCC分期系統(tǒng)在循證醫(yī)學的基礎上進行了多次修訂，分期結構也發(fā)生了一系列變化。中山大學腫瘤防治中心馬駿教授團隊回顧性分析了2009年11月至2012年6月在其中心接受調強放射治療的1 901例初診無轉移鼻咽癌患者，結果顯示：針對鼻咽癌UICC/AJCC第六版分期到第八版分期的修訂，T分期中，1.3%（25/1 901）單純口咽和（或）鼻腔受侵的患者，由第六版分期中的T2a期降為第八版分期的T1期；在N分期中，22.6%（430/1 901）N0期中合并咽后淋巴結受侵的患者歸為第八版分期的N1期；由于影像學以環(huán)狀軟骨下緣作為下頸分界，5.6%（107/1 901）患者由第六版分期的N1/2期升為第八版分期的N3期；在總分期中，2.7%（52/1 901）的患者由第六版分期的Ⅰ期升為第八版分期的Ⅱ期，1.3%（24/1 901）由Ⅱ期升為ⅣA 期，3.2%（61/1 901）由Ⅲ期升為ⅣA期，此外0.5%（9/1901）的患者由第六版分期的Ⅱ期降為第八版分期的Ⅰ期。而在分期結構調整的基礎上，患者的治療策略也發(fā)生了相應的變化。

3 影像學診斷新進展

MRI、CT、B 超、PET/CT 與放射性核素骨掃描等醫(yī)學影像技術發(fā)展迅速，在鼻咽癌診療中有著廣泛且重要的應用價值。其中MRI是評估鼻咽癌T分期最好的影像技術［22］，診斷局限于鼻咽內早期腫瘤的敏感性達100%，特異性和準確性均達到95%［23］，這對確定精確放療的靶區(qū)極為重要。MRI對鼻咽周圍結構侵犯的評估也明顯優(yōu)于CT和PET/CT［24-25］。以往孫穎等［25］研究發(fā)現(xiàn)，第六版UICC/AJCC分期中，MRI的應用使39.6%的患者T分期發(fā)生改變（36.0%升級，3.6%降級）；9.2%的患者N分期發(fā)生改變（5.6%升級，3.6%降級）；37.6%的患者總臨床分期發(fā)生改變（33.6%升級，4.0%降級）。在N分期中，MRI對鼻咽癌咽后淋巴結轉移的檢出率同樣高于CT［26-27］。但PENG等［28］研究發(fā)現(xiàn)在診斷直徑≥5 mm和＜10 mm的頸部小淋巴結中，PET/CT較MRI更有效，可使28.7%的N分期和9.8%的總分期發(fā)生變動。這一結果為頸部小淋巴結的臨床診斷提供了新思路，但仍需包括病理學評估在內的研究證實。在M分期中，PET/CT對遠處轉移灶的敏感性和特異性較高，檢出率明顯高于常規(guī)分期檢查（例如胸部X線、腹部超聲、全身骨顯像檢查）［29］。YEN 等［30］報道 12.9%的患者常規(guī)檢查分期診斷為M0，但PET/CT檢測出遠處轉移，敏感性和特異性分別為100.0%和86.9%。CHANG等［31］同樣發(fā)現(xiàn)14.7%的初診鼻咽癌已發(fā)生遠處轉移，而常規(guī)檢查僅發(fā)現(xiàn)其中4.2%的患者，但是PET/CT診斷遠處轉移灶的敏感性、特異性及準確性均較高，分別為 100.0%、90.1%和91.6%。LAW等［32］發(fā)現(xiàn)結合PET/CT檢查，33%的患者治療策略受影響，其中8%的患者發(fā)現(xiàn)遠處轉移，25%的患者N分期升級或發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。由此可見，PET/CT是M分期診斷的理想技術，但費用高且造影劑具有輻射，難以常規(guī)應用。因此，對不同風險程度的鼻咽癌患者進行個體化檢查，提高診斷準確率是制定治療策略的關鍵。

4 尚未解決的問題

在循證醫(yī)學基礎上，第八版分期提出了一系列新的觀點和改進措施，但分期系統(tǒng)中仍有一些問題尚待解決。

4.1 T0分期的修訂

第八版分期認為EBV陽性的原發(fā)灶不明頸部淋巴結轉移癌來源于鼻咽，并在分期標準中將其增加為T0亞組。這一修訂條目的證據(jù)級別為Ⅲ級，但是目前仍存爭議。實際上，EBV不僅與鼻咽癌有關，也與淋巴上皮樣瘤樣癌有關，后者起源于鼻咽外的黏膜部位，包括唾液腺、口咽、鼻竇和非頭頸區(qū)域等［33］。此外，淋巴上皮樣瘤樣癌在形態(tài)上與未分化的鼻咽癌相似且頸部淋巴結轉移的發(fā)生率很高。LUO等［34］研究發(fā)現(xiàn)，EBV陽性的頸部淋巴結轉移患者中，52.3%的原發(fā)灶為鼻咽，24.8%為腮腺，7.9%為肺，3.4%為鼻腔和鼻竇，1.1%為口腔，1.1%為眼，0.4%為肝，因此認為原發(fā)灶可能不僅局限在鼻咽，也可能來源于頭頸其他部位或非頭頸部位。因此，鼻咽癌分期系統(tǒng)中T0亞組的確切定義尚需進一步探討。

4.2 頸椎及腮腺受侵的預后價值

頸椎和腮腺侵犯在以往分期版本中并未提及，第八版分期首次將其納入，其中頸椎受侵歸為T3，腮腺受侵歸為T4。目前這一修訂的支持依據(jù)略單薄，而且在修訂中并未提及其證據(jù)級別。以往報道中鼻咽癌頸椎及腮腺受侵的概率＜5%［35］。PAN 等［19］研究報道，包括翼外肌以外的軟組織、下咽、眶尖、腮腺在內的結構受侵的患者總生存率較差，與顱內侵犯和（或）顱神經受侵的預后相當（68% vs 73%，P=0.816），同時翼突受侵的患者預后也與顱底和（或）頸椎受侵的患者相當（86% vs 79%，P=0.186）。但該研究并未單獨就這兩個結構進行預后分析，目前也尚無文獻研究腮腺、頸椎此類罕見侵犯結構的預后價值及在分期中的歸屬。因此，頸椎、腮腺在分期中的確切歸屬還需更多證據(jù)支持。

4.3 N分期的參數(shù)

鼻咽癌頸部淋巴結轉移特征包括活動度、大小、側數(shù)、部位和數(shù)目等，這些因素均可影響預后。但是因轉移淋巴結各參數(shù)之間相互影響，淋巴結大小是否具有獨立的預后意義一直存在爭議。來自中國香港地區(qū)5 000例初診無轉移鼻咽癌的研究結果顯示觸診淋巴結最大直徑為6 cm是獨立的預后因素［36］，因此觸診淋巴結最大直徑＞6 cm被定義為N3a期，且一直沿用至第七版分期。第八版分期繼續(xù)保留了淋巴結大小這一因素，但是首次用MRI測量淋巴結最大徑代替以往觸診最大徑。但是值得注意的是，影像學測量與觸診測量數(shù)值之間可能存在差異，因此將以往觸診淋巴結最大徑臨界值6 cm直接沿用于影像學測量是否合理還需進一步研究證實。

此外，淋巴結包膜外侵在第八版分期中被引入其他頭頸部腫瘤N分期系統(tǒng)。但鼻咽癌由于特殊的生物學行為及以放療為主要根治手段，包膜外侵主要依賴影像學而不是病理學。MAO等［37］對924例MRI診斷的鼻咽癌患者進行分期研究，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結部位、單或雙側、包膜外侵犯為獨立的預后因素，并建議N分期因素僅包括頸部淋巴結部位，單或雙側，包膜外侵犯。LI等［20］隨后的研究顯示單因素分析中淋巴結水平，單雙側，包膜外侵是鼻咽癌的預后因素，但多因素分析中僅發(fā)現(xiàn)淋巴結水平（環(huán)狀軟骨為界）是獨立預后因素。因此，鼻咽癌包膜外侵在當前治療模式下是否需納入分期，如何納入分期及其評估標準仍待進一步探討。

4.4 腮腺淋巴結轉移的預后價值

鼻咽癌的淋巴結轉移是由上而下循序性的，跳躍性轉移率＜5%，最常見的轉移區(qū)包括咽后間隙，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ級，Ⅰb 及腮腺淋巴結（PLN）［38-40］。腮腺淋巴結區(qū)域在最新的國際共識準則中被規(guī)定為ⅤⅢ區(qū)，但第八版分期系統(tǒng)中未明確定義其歸屬。ZHANG等［41］報道腮腺淋巴結轉移在初診鼻咽癌中的發(fā)生率為1.2%（21/1 811），也是鼻咽癌的重要預后因素，發(fā)生腮腺淋巴結轉移的患者與目前分期系統(tǒng)中N3期的預后相似。XU等［42］研究也顯示了類似的結果。隨后一項納入10 126例初診無轉移鼻咽癌的大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)腮腺淋巴結轉移與無遠處轉移生存及區(qū)域復發(fā)生存相關，且初診發(fā)生腮腺淋巴結轉移的患者預后與目前分期中的N3期患者相當，這可能導致這些患者的治療策略發(fā)生改變［43］。因此，腮腺淋巴結轉移在分期中的歸屬也仍需進一步闡明。

5 未來發(fā)展方向

目前鼻咽癌分期主要基于解剖結構，理論基礎是惡性腫瘤發(fā)生時間越長，腫瘤體積越大，可能侵犯的解剖范圍越廣，治療效果越差。但隨著診斷方法及治療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)也需要不斷修訂完善。

5.1 簡化分期

在當前治療模式下鼻咽癌的局部控制率已經達到90%～95%［44-45］，因此對局部控制價值較大的T分期參數(shù)權重可能發(fā)生變化。以往在對第八版分期的評價研究中，T2期與T3期的預后難以區(qū)分，建議將T2期和T3期合并［46］。TANG 等［47］利用多中心數(shù)據(jù)評估了第八版分期的預后價值，結果與以往研究相似，建議將T2期和T3期合并為T2期，并進一步提出了新的簡化分期：T1N0為Ⅰ期，新T1N1/T2N0-1（第八版分期中 T1N1，T2N0-1，T3N0-1）為Ⅱ期，新 T3N0-2/T1-2N2（第八版分期中T4N0-2，T1-3N2）為Ⅲ期，新T1-3N3（第八版分期中T1-4N3）為ⅣA期，結果發(fā)現(xiàn)重新聚類后的分期可更好區(qū)分預后。

5.2 納入解剖結構以外的其他預后因素

以往多項研究主要致力于探索可能納入鼻咽癌分期的臨床及分子預后指標。臨床因素方面，原發(fā)灶大小是腫瘤分期中的重要指標，以往研究表明鼻咽癌原發(fā)灶體積與預后呈負相關［48-52］。由于鼻咽癌的特殊浸潤性生長方式，腫瘤大小測量難度大，而體積勾畫測量需耗費大量人力和時間，且腫瘤體積的評估和分級尚未統(tǒng)一，因此鼻咽癌體積一直未納入分期。GUO等［48］研究發(fā)現(xiàn)將腫瘤體積納入T分期后預后的預測能力明顯提高。目前人工智能靶區(qū)勾畫的發(fā)展為腫瘤體積納入分期提供了可能。此外，隨著分子診斷技術的發(fā)展，還發(fā)現(xiàn)了一些具有潛在預測預后能力的新的分子標志物，如細胞EBV DNA、miRNA、EBV miRNA、LDH等［53-56］。其中，EBV DNA表達水平的檢測技術在臨床上已得以較好應用，且EBV DNA已被證實是鼻咽癌高危人群篩查、預后預測、療效評估及復發(fā)轉移監(jiān)測的重要分子指標［57-61］。LEUNG 等［59］研究發(fā)現(xiàn)血漿EBV DNA具有獨立的預后意義，認為可將其引入鼻咽癌分期系統(tǒng)。GUO等［61］利用979例初診無轉移鼻咽癌患者資料提出納入EBV DNA的新分期系統(tǒng)，在驗證組（550例）中證實分期系統(tǒng)納入EBV DNA后預后區(qū)分更優(yōu)，且其風險一致性，組間差異性及預后預測能力明顯提高。但目前不同中心的EBV DNA檢測試劑、實驗方法、實驗環(huán)境以及具有臨床意義的臨界值均存在較大差異［58］，因此EBV DNA檢測標準化將為這一因素納入分期并廣泛應用奠定基礎。

盡管研究顯示鼻咽癌第八版UICC/AJCC分期較原第七版能更好地預測預后、指導治療［46］，但隨著診斷方法及治療水平的發(fā)展，分期系統(tǒng)仍需不斷修訂完善。在循證醫(yī)學的基礎上不斷完善分期，使其更好地適應精準治療的發(fā)展是未來分期修訂的方向。