董建輝,潘 聰,2,+,王 璽,2,苑 鵬,2,*,夏 凱,2,韓曉峰,2,梁愛民

(1.中國食品發(fā)酵工業(yè)研究院有限公司,北京 100015; 2.功能主食創(chuàng)制與慢病營養(yǎng)干預(yù)北京市重點實驗室,北京 100015; 3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院,北京 100045)

臨床醫(yī)學(xué)研究表明,食物過敏患者數(shù)量日趨增長,過敏癥發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢,患病率甚至能達到10%[1]。食物過敏是指在接觸一定量的某類食物之后,身體會產(chǎn)生由免疫學(xué)機制介導(dǎo)的不良反應(yīng)[2]。食物過敏的問題一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點,目前也逐漸成為重要的公共食品安全問題,對人們的健康生活產(chǎn)生重要影響,引發(fā)了社會的廣泛關(guān)注。兒童屬于特殊的社會群體,兒童過敏性疾病在醫(yī)學(xué)層面已經(jīng)劃歸為危害兒童身心健康的一種常見的慢性疾病。而其中食物過敏(Food Allergy,FA)可能成為某些嚴(yán)重過敏性疾病的重要誘因,為兒童的健康成長帶來嚴(yán)重隱患[3-4]。

國外資料顯示,兒童食物過敏的患病率在 0.3%～7.5%之間,但針對食物過敏的治療手段卻因為過敏原的復(fù)雜性而陷入瓶頸[5]。目前對牛奶蛋白類食品產(chǎn)生過敏反應(yīng)的兒童越來越多,同時,因優(yōu)質(zhì)蛋白、微量元素等營養(yǎng)素攝入量不足導(dǎo)致的兒童健康問題也頻頻發(fā)生。

采用飲食干預(yù)治如服用低敏膳食補充類食品能夠在很大程度上緩解兒童食物過敏所帶來的營養(yǎng)不良、體質(zhì)下降等健康問題,同時能夠緩解兒童過敏狀況。本文試圖從兒童食物過敏的病理學(xué)研究出發(fā),以飲食干預(yù)治療為突破口,在營養(yǎng)食品朝著健康化和功能化發(fā)展的當(dāng)下,分析配方奶粉、益生菌、益生元等多元膳食補充劑的研究狀況和發(fā)展前景,為食物過敏兒童的飲食干預(yù)治療提供新的研究視角。

1 兒童食物過敏研究

1.1 兒童食物過敏流行病學(xué)研究

能夠引起兒童過敏的食物有160多種,經(jīng)WHO/FAO認(rèn)定,導(dǎo)致兒童過敏的食物主要有8大類,分別為花生、大豆、牛乳、小麥、魚、雞蛋、甲殼類水產(chǎn)動物和堅果。苗青等[6]研究結(jié)果表明,導(dǎo)致嬰兒過敏的過敏原主要有牛奶(10.3%)、雞蛋白(3.7%)和真菌混合(1.3%)。McGowan等[7]報道了美國健康與營養(yǎng)調(diào)查對花生、牛奶、雞蛋過敏反應(yīng)的血清學(xué)調(diào)查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)1～5歲兒童的食物過敏發(fā)生率為4.2%。Branum等[8]研究全美健康訪視調(diào)查中自報的食物和消化過敏反應(yīng),發(fā)現(xiàn)年齡小于18歲的人群中約3.9%曾發(fā)生過食物過敏,發(fā)生率最高的食物過敏原為花生(25.2%),其次是牛奶(21.1%)和貝類(17.2%)。

通過開展大范圍持續(xù)性的人群流行病學(xué)調(diào)查研究,能夠全方位了解食物過敏發(fā)病率及常見過敏源等現(xiàn)狀,便于及時采取有效的預(yù)防及治療措施。對于過敏流行病學(xué)研究結(jié)果顯示患有食物過敏性疾病的兒童占比8%,其中2.4%的兒童對多種食物有過敏反應(yīng)[9-10]。通過對加拿大10個省的調(diào)查結(jié)果分析,發(fā)現(xiàn)其食物過敏的發(fā)病率在6.7%左右,其中兒童發(fā)病率為7.1%,成年人發(fā)病率為6.6%。食物過敏源的統(tǒng)計結(jié)果顯示,牛奶(2.2%)、堅果(1.8%)和樹堅果(1.7%)在兒童中發(fā)病率最高[11]。美國最近的一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),小于5歲兒童FA 患病率為5%,青少年和成人患病率為4%;澳大利亞兒童 FA 的總體發(fā)病率為3.2%,牛奶過敏為2.0%,雞蛋過敏為3.2%,花生過敏為1.9%[12]。說明食物過敏的流行病學(xué)結(jié)果會受到多個因素的影響,包括對食物過敏的定義、研究人群、研究方法、地理變化、年齡群、飲食習(xí)慣等[13]。

1.2 兒童食物過敏的類型

在免疫學(xué)機制研究方面根據(jù)食物過敏發(fā)生的機制不同,主要將食物過敏分為免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的和非IgE介導(dǎo)兩種類型[14]。在兒童過敏研究上,以IgE介導(dǎo)的類型的相關(guān)研究較多,此類型的食物過敏反應(yīng)(Ⅰ型變態(tài)反應(yīng))在臨床癥狀上反應(yīng)十分迅速,可在食物攝入兒童身體后幾分鐘到2 h內(nèi)發(fā)生不同程度的過敏癥狀[15-17]。而非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)發(fā)生時間較晚、潛伏周期長,缺乏兒童過敏的臨床癥狀與食物的直接直觀聯(lián)系,故在診斷方面較為困難[18-19]。在免疫病理上,非IgE介導(dǎo)的細(xì)胞毒型(Ⅱ型變態(tài)反應(yīng))、免疫復(fù)合物型(Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))和遲發(fā)型(Ⅳ型變態(tài)反應(yīng))食物過敏反應(yīng)均有涉及,可能存在著免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)或幾種抗體的聯(lián)合參與,但檢測的直接證據(jù)較少。

1.3 兒童食物過敏的臨床表現(xiàn)

由于過敏類型不同,兒童食物過敏的臨床表現(xiàn)也存在不同,主要癥狀表現(xiàn)為嘔吐、嘔血、腹瀉、便血、濕疹、夜間哭吵等[20]。部分患兒出現(xiàn)多種癥狀,甚至?xí)憩F(xiàn)出哮喘或氣道高反應(yīng)性等呼吸系統(tǒng)癥狀。Heine[21]指出,食物過敏甚至?xí)l(fā)嬰幼兒出現(xiàn)胃食管反流、便秘和腸絞痛等癥狀。通過IgE介導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎也多發(fā)生于嬰幼兒及兒童時期。對于食物過敏嬰幼兒及兒童,應(yīng)盡量避免過早接觸易致敏的食物,隨著嬰幼兒免疫系統(tǒng)的完善,食物過敏也可隨年齡的增加而減弱,如濕疹等[22]過敏癥狀也常隨過敏性食物的回避而減輕。

1.4 兒童食物過敏的機制原理

兒童食物過敏的臨床表現(xiàn)往往會涉及機體的多個系統(tǒng),最常表現(xiàn)為對皮膚黏膜系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的破壞效應(yīng)[23]。兒童食物過敏的機制機理研究認(rèn)為在整個食物過敏反應(yīng)的過程中,IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)占大部分,主要是因為IgE類抗體參與了食物過敏原的初步致敏、激發(fā)及效應(yīng)階段[24-26]。易感兒童在首次接觸到足夠的過敏原蛋白后,機體即發(fā)生免疫反應(yīng),產(chǎn)生少量的IgE抗體,此類抗體通過與體內(nèi)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE受體發(fā)生高親和力的結(jié)合,使兒童處于致敏狀態(tài)。當(dāng)再次接觸到相同的過敏原時,過敏原通過與致敏的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的抗體相結(jié)合,使其脫顆粒,釋放組胺、白三烯及前列腺素等大量的生物活性介質(zhì),作用于機體的各個效應(yīng)組織器官從而產(chǎn)生食品過敏癥狀[27-29]。

1.5 兒童過敏的檢測方法

隨著技術(shù)手段的發(fā)展,以及對兒童食物過敏機制原理的探索,兒童過敏和過敏原的檢測也不斷創(chuàng)新。目前國內(nèi)外報道的過敏診斷方法較多,病史、查體、膳食排除、皮膚點刺試驗(Skin priek tests,SPTs)、血清IgE(Serum immunoglobulin E,sIgE)檢測及口服食物激發(fā)試驗(Oral food challenges,OFCs),其中常規(guī)使用的檢測有皮內(nèi)試驗、血清總IgE檢測及特應(yīng)性斑貼試驗;未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化的檢測有人體運動學(xué)、食物特異性IgG4檢測、皮膚電測試以及一些其他的手段[30]。隨著科技的進步,分子或組分解析診斷(component resolved diagnosis,CRD)檢測被認(rèn)為在過敏領(lǐng)域極有前景,檢測食物中特定蛋白IgE比檢測那些含多種蛋白粗提液IgE能提供更加特異性的診斷信息,相關(guān)的研究也不斷涌現(xiàn)。

1.6 腸道健康與兒童過敏的關(guān)系

研究表明,腸道微生物組成的變化與兒童過敏性疾病息息相關(guān)。除了遺傳因素、免疫調(diào)控及環(huán)境因素外,腸道菌群的作用也會影響食物過敏現(xiàn)象的發(fā)生率。Supinda[31]研究指出,健康嬰兒的糞便可以使無菌小鼠避免過敏原誘導(dǎo)的過敏反應(yīng),而把食物過敏嬰兒的糞便移植給無菌小鼠則不能夠起到免疫保護的作用。近年來,科學(xué)家們通過大量的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道微生物的紊亂與不同疾病之間存在聯(lián)系[26]。人類消化道中生存的微生物數(shù)量是組成人們身體的所有細(xì)胞數(shù)量的10～100倍,人們的飲食和用藥均能夠?qū)δc道微生物系統(tǒng)的平衡產(chǎn)生影響。

2 兒童食物過敏的預(yù)防和飲食干預(yù)治療研究

針對兒童食物過敏的治療方法主要有食物管理、輔助及替代治療兩個途徑。食物管理的主要原理為使易感兒童遠(yuǎn)離過敏原,避免特定食物抗原進入機體,形成嚴(yán)格的過敏食物隔離[32],但由于過敏原交叉反應(yīng)等,此方法在實際生活中不具有操作性,并容易造成兒童營養(yǎng)不均衡和營養(yǎng)不良的健康問題,并且食物管理往往只能減輕兒童過敏癥狀,無法在根源上阻斷食物過敏發(fā)生。因而針對兒童食物過敏的輔助及替代治療即飲食干預(yù)治療,受到醫(yī)學(xué)及食品學(xué)界的廣泛關(guān)注。飲食干預(yù)治療作為安全穩(wěn)定且長期有效的治療手段,將成為未來治療兒童食物過敏的主要方法。

2.1 兒童食物過敏的預(yù)防

預(yù)防是控制兒童過敏發(fā)生的最重要的環(huán)節(jié),通過預(yù)防能夠減輕兒童過敏癥狀,并對過敏反應(yīng)做出及時響應(yīng)。一方面,從食物管理與食物抗原隔離方面進行預(yù)防;另一方面,從兒童過敏原特異性免疫治療方面進行預(yù)防,而這一預(yù)防的目標(biāo)是盡早篩選出高危易感兒童,并對其進行干預(yù)和管理。同時,預(yù)防的關(guān)鍵是在機體免疫層面對可能引起兒童食物過敏反應(yīng)的機制進行調(diào)控,尤其是針對兒童免疫系統(tǒng)功能的調(diào)控。例如,阻斷食物抗原初次致敏的途徑可能對延遲或防止兒童過敏性疾病的發(fā)生具有幫助。Kagan[33]發(fā)現(xiàn)雞蛋白和牛奶等蛋白質(zhì)成為兒童過敏的主要過敏原,其最好的治療手段是進行回避。約85%的兒童食物過敏在長時間回避后,逐漸自愈,過敏癥狀趨于緩解。對牛奶過敏的兒童大約1歲就可能緩解或耐受;3歲時約80%谷類過敏的患兒可以耐受;5歲或6歲后2/3的雞蛋過敏兒童過敏癥狀可減輕或消失,然而還有1/3的患兒仍可能持續(xù)過敏。

2.2 兒童食物過敏的治療

飲食干預(yù)治療是兒童食物過敏治療的重要方向,在為食物過敏患兒提供均衡營養(yǎng)的同時,減緩食物過敏反應(yīng)帶來的不適。在飲食干預(yù)治療方面,通過食用生物制劑、益生菌和益生元等膳食補充劑、大豆異黃酮等功能性成分,可以有效改善兒童過敏反應(yīng),但也需要注意飲食替代的熱卡和營養(yǎng)素均衡[34]。

2.2.1 適合過敏兒童的配方奶粉 醫(yī)學(xué)研究表明母乳喂養(yǎng)能有效降低嬰幼兒食物過敏的發(fā)生率[35],但在當(dāng)前社會環(huán)境下,母乳喂養(yǎng)受到多方面條件的限制,人工喂養(yǎng)和混合喂養(yǎng)方式不可避免。對于以配方奶為主食但出現(xiàn)食物過敏的嬰幼兒,當(dāng)下主要存在低敏配方奶粉(Hypoallergenic Formula,HF)和氨基酸配方奶粉(Amino Acid-based Formula,AAF),既能夠滿足嬰幼兒的膳食補充,又能夠降低食物過敏發(fā)生的風(fēng)險。低敏配方奶粉根據(jù)蛋白水解程度可以分為兩類,即部分水解配方(Partially Hypoallergenic Formula,pHF)和深度水解配方(Extensively Hypoallergenic Formula,eHF)。兩種配方之間的區(qū)別主要在于把兒童致敏性較高的大分子牛奶蛋白分解成不具致敏作用的短肽和氨基酸。pHF奶粉通過部分水解作用,保留了其部分抗原活性,通過少量并持續(xù)的蛋白攝入,可誘導(dǎo)機體形成免疫耐受,一般在臨床上應(yīng)用于高風(fēng)險過敏嬰幼兒的初級預(yù)防階段;而eHF奶粉則因為其更為徹底的水解效果,具有更低的抗原性,往往用于輕中度食物過敏的嬰幼兒臨床治療;氨基酸配方奶粉表現(xiàn)出來的完全無抗原性,一般用于中重度食物過敏嬰幼兒的治療過程[36]。蛋白質(zhì)水解后能減少過敏原獨特型抗原表位的空間構(gòu)象及序列,降低抗原性,進而降低嬰幼兒對乳蛋白的過敏性。與普通配方乳粉相比,水解蛋白配方乳粉具有易吸收、低致敏等優(yōu)勢,更適合于消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟的嬰兒食用,在一定程度上可以降低由于乳蛋白過敏而誘發(fā)的患病風(fēng)險[37]。目前市場上常見的產(chǎn)品有適用于食物蛋白過敏嬰兒的特殊醫(yī)學(xué)用途嬰兒配方食品,還有一些深度水解蛋白配方粉等產(chǎn)品。

Kemp等[38]研究證明,eHF奶粉對于兒童蛋白食物過敏具有良好的治療效果。eHF奶粉是將大分子牛奶蛋白經(jīng)過相關(guān)酶進行水解(唐寧等[39]強調(diào)胰酶的水解效果最為顯著),將其降解為分子質(zhì)量小于3000 Da的短肽或游離氨基酸[37],從化合結(jié)構(gòu)上將酪蛋白、乳清蛋白質(zhì)和β-乳球蛋白的抗原決定簇完全破壞,從而降低了大分子牛奶蛋白的過敏原性,但其在營養(yǎng)價值方面與牛奶并無差異且食用安全[40]。

2.2.2 益生菌和益生元在兒童食物過敏中的應(yīng)用 近年來,益生菌療法在兒童食物過敏治療中的優(yōu)勢越來越受到學(xué)者和市場的重視。Tsabouri等[41]通過臨床醫(yī)學(xué)研究指出,改善兒童腸道菌群狀況可以降低其食物過敏發(fā)生率。此外,Taibi等[42]研究也表明,在兒童腸道中增加乳桿菌屬或雙歧桿菌等益生菌數(shù)量,有利于改善兒童腸道功能與腸道免疫狀況,并在一定程度上預(yù)防兒童食物過敏的發(fā)生。益生菌作為一種活的微生物,在與機體潛在病原微生物或腸道共生菌的相互作用時,會產(chǎn)生有利于腸道健康的代謝終產(chǎn)物(例如短鏈脂肪酸),進而影響機體腸道的黏膜免疫機制。同時益生菌能夠抑制潛在致病菌的生長,強化機體腸道的屏障功能,改善機體腸道環(huán)境。通過適量攝入益生菌,能夠改變兒童腸道菌群狀態(tài)和黏膜免疫狀況,糾正機體腸道的滲透性,從而達到治療兒童過敏的效果。IgE致敏的兒童,服用鼠李糖乳桿菌可以有效降低任何與IgE相關(guān)的濕疹患病率[43]。Rosenfeldt等[44]報道。兩種乳酸桿菌(鼠李糖乳桿菌和羅伊氏乳桿菌)聯(lián)用,對皮炎治療因IgE升高引起的兒童過敏性有效。

近年來,益生菌防治食物過敏取得很大進展,Wickens等[45]通過對474名0～2歲嬰兒的試驗得出,使用益生菌配方奶的實驗組皮炎的發(fā)病率相對降低。益生菌對食物過敏的治療主要通過調(diào)節(jié)腸道菌群、免疫調(diào)節(jié)、改善腸道屏障功能、促進免疫抑制因子 TGF-β、IL-10 誘導(dǎo)口服耐受形成這幾種機制來實現(xiàn),進而對食物過敏具有預(yù)防作用。

益生元具有正向強化機體腸道中固有益生菌的作用,益生菌成為優(yōu)勢菌群后,能夠抑制有害菌群的生存,達到調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境,維持兒童腸道健康的作用[46]。例如,益生元可以有效增加腸道有益的厭氧菌數(shù)量和減少潛在病原微生物的數(shù)量,從而影響腸道菌群狀況,調(diào)控機體腸道的免疫功能,抵抗外來抗原。另一方面,益生元是滋養(yǎng)品或補充劑,它含有各種分子,可以刺激體內(nèi)原生益生菌的活動和生長。研究表明水蘇糖在兒童腹型過敏性紫癜的治療中起到改善腸道微環(huán)境的作用,對穩(wěn)定過敏性紫癜的療效起輔助作用[47]。嬰幼兒配方奶粉中的益生元成分有預(yù)防嬰幼兒食物過敏原致敏的潛在可能。Arslanoglu等[48]報道,與安慰劑組相比,添加低聚果糖和低聚半乳糖混合物的配方粉,喂養(yǎng)的嬰兒組中特應(yīng)性皮炎、復(fù)發(fā)性喘息和過敏性蕁麻疹的累積發(fā)生率較低。功能性低聚糖經(jīng)微生物發(fā)酵后,形成的SCFAs參與機體的免疫應(yīng)答和屏障保護,可間接地預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生。

目前HF和AAF奶粉產(chǎn)品已經(jīng)非常成熟,市售的相關(guān)產(chǎn)品很多,但是益生菌療法和益生元療法相關(guān)的低敏膳食產(chǎn)品仍較少,在益生菌、益生元與過敏反應(yīng)改善方面需要進一步挖掘可靠的研究數(shù)據(jù)作為支撐,為兒童過敏飲食干預(yù)治療提供新的方向。

2.2.3 其他功能性成分對過敏的干預(yù)研究 一直以來,各國研究學(xué)者也在尋找能夠用于預(yù)防和治療食物過敏的天然食物成分。有研究已證實大豆異黃酮具有抗過敏作用,通過利用花生誘發(fā)C3H/HeJ小鼠食物過敏模型和人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞體外模型進行研究,發(fā)現(xiàn)攝入大豆異黃酮能夠降低過敏癥狀,抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,減少血清中過敏原特異性抗體水平,還可抑制樹突狀細(xì)胞成熟和CD4+T細(xì)胞的分化[49];從成熟蘋果中提取的原花青素可通過阻止IgE抗體與FcεRI的結(jié)合來抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒[50];一種紫苑屬植物翠菊也被發(fā)現(xiàn)能夠通過平衡Ⅰ型T輔助細(xì)胞(THI)和Ⅱ型T輔助細(xì)胞(THII)的比例(THI/THII)來發(fā)揮抗雞蛋卵清白蛋白(OVA)誘發(fā)的小鼠食物過敏反應(yīng)以及抑制大鼠嗜堿性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系(RBL-2H3)激活的作用[51]。因此,應(yīng)用抗過敏食物來有效解決食物過敏這一重大公共健康衛(wèi)生問題也具有重要的意義。

3 展望

兒童食物過敏是兒童成長過程中經(jīng)常會遇到的疾病,受個體差異及環(huán)境因素的影響較大,當(dāng)下兒童食物過敏的干預(yù)治療方法均存在不同程度的優(yōu)缺點。在臨床醫(yī)學(xué)上,針對患兒病情的嚴(yán)重程度,會選擇不同的方式進行治療,但由于產(chǎn)品選擇余地較少及低敏膳食產(chǎn)品研發(fā)的滯后,使得兒童食物過敏在前期預(yù)防和后期營養(yǎng)補充方面,都存在很大程度的缺失。隨著食品發(fā)酵技術(shù)及蛋白水解技術(shù)的日益成熟,不同程度的水解乳粉的開發(fā)極大地改善了牛奶蛋白過敏兒童的營養(yǎng)狀況,同時益生元、益生菌在治療兒童過敏反應(yīng)的飲食干預(yù)食品中的穩(wěn)定性、性能表征、生物安全性評價均有顯著提升,有利于低敏膳食產(chǎn)品的開發(fā)及創(chuàng)新。當(dāng)前,兒童食物過敏日益受到重視,面對食物過敏的治療仍面臨很多新挑戰(zhàn),因此未來此方面仍有待進一步探討研究。食物過敏方面的研究現(xiàn)階段主要從提高免疫力、增強腸道屏障功能以及改善菌群平衡來實現(xiàn),低敏膳食產(chǎn)品的研發(fā)對于兒童食物過敏的飲食干預(yù)治療及推動兒童營養(yǎng)健康具有非常重要的意義。