肖雪筠,新華·那比

(新疆醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室,新疆烏魯木齊 830000)

根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告[1]可知,截止到2017年,全球范圍內(nèi),傳染病患者、孕產(chǎn)婦、新生兒和營(yíng)養(yǎng)性疾病患者(CMNN)的死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的18.6%(1040萬(wàn)),而慢性非傳染性疾病(NCD)占73.4%(4110萬(wàn));在慢性非傳染性疾病中,造成最多死亡人數(shù)的三類死因?yàn)?心腦血管疾病1780萬(wàn);腫瘤956萬(wàn);慢性呼吸系統(tǒng)疾病391萬(wàn);腫瘤相關(guān)死亡占NCD總死亡數(shù)的23.3%,由此可見(jiàn),惡性腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的重大因素之一,如何降低腫瘤患病率,提高腫瘤治愈率和生存率成為腫瘤治療中亟待解決的問(wèn)題。目前,常規(guī)的治療方式有:化療、手術(shù)和放療以及腫瘤免疫治療等[2]。益生菌常作為放療或化療后的補(bǔ)充劑,應(yīng)用于抵抗腫瘤治療中的不良反應(yīng)[3]。

近年來(lái),益生菌一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn),其功能和作用機(jī)制受到越來(lái)越多的關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn),益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群、預(yù)防糖尿病、提高機(jī)體免疫力等方面具有一定作用。此外,其還可通過(guò)腦-腸軸影響情緒和精神表現(xiàn)[4],通過(guò)肺-腸軸影響肺部穩(wěn)態(tài)[5]。其與抗癌藥物聯(lián)用可以增強(qiáng)對(duì)實(shí)體瘤的免疫反應(yīng),未來(lái)可能作為一種良好的抗癌輔助劑[6]。

本文將通過(guò)益生菌對(duì)消化、呼吸、運(yùn)動(dòng)和生殖系統(tǒng)腫瘤的作用,以及對(duì)免疫細(xì)胞及代謝的影響進(jìn)行綜述,闡明益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物,對(duì)腸道或其他組織器官腫瘤產(chǎn)生的影響,為益生菌功能的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供思路。

1 益生菌對(duì)各系統(tǒng)腫瘤的作用

有文獻(xiàn)表明,使用益生菌補(bǔ)充劑可以阻止接受胃旁路手術(shù)患者的脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)水平升高,并且改善血清TNF-α和25-OH維生素D3的濃度[7]。但使用益生菌補(bǔ)充劑時(shí)間長(zhǎng)短與調(diào)控這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)關(guān)系尚不清晰。目前,益生菌的作用機(jī)制多以對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用為出發(fā)點(diǎn)。

1.1 益生菌對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的作用

在益生菌對(duì)消化系統(tǒng)的影響體系中,腸道微生物群通過(guò)控制腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)的發(fā)育和功能活性在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,包括Peyer氏斑、孤立淋巴濾泡和腸系膜淋巴結(jié)[8]。益生菌及其代謝產(chǎn)物丁酸鹽產(chǎn)生菌對(duì)宿主微生物群落具有正向調(diào)節(jié)作用,其可改善腸道上皮的屏障功能,將其接種到炎癥性腸病(IBD)和克羅恩病(CD)患者的糞便微生物群落中,可以促進(jìn)丁酸鹽的產(chǎn)生并提升腸上皮屏障的完整性[9]。此外,某些益生菌[10]具有的腫瘤免疫作用可能與其改善腸道炎癥,調(diào)節(jié)腸道免疫微環(huán)境和幫助恢復(fù)宿主腸道免疫平衡[11]的功能有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn),丁酸桿菌和枯草桿菌可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖,引起細(xì)胞周期停滯,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12],說(shuō)明益生菌對(duì)腸道腫瘤具有一定的抑制作用,這為益生菌的抗腫瘤作用機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。Igor等[13]發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)慢性炎癥性疾病和代謝綜合癥具有正向作用,除了調(diào)節(jié)游離脂肪酸、膽汁酸丁酸鹽、GABA、脂多糖、Toll樣受體的作用之外,還發(fā)現(xiàn)益生菌具有預(yù)防腫瘤的作用,可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,其代謝產(chǎn)物可使致癌物失活,通過(guò)增強(qiáng)腸道菌群和宿主飲食中的有效成分間的相互作用來(lái)降低患癌風(fēng)險(xiǎn)[14]。也有研究證明多種益生菌具有抑制結(jié)腸癌發(fā)展進(jìn)程的作用[15]。保加利亞乳酸桿菌可以調(diào)節(jié)結(jié)腸菌群的結(jié)構(gòu)和腸腔代謝功能(增加短鏈脂肪酸水平),對(duì)二甲基肼(DMH)誘導(dǎo)的大鼠早期大腸癌有預(yù)防作用[16]。有研究顯示,腸道菌的再生能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效[17],因此,通過(guò)攝入益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群有利于腸道腫瘤的治愈。

1.2 益生菌對(duì)呼吸系統(tǒng)腫瘤的作用

有學(xué)者研究益生菌對(duì)肺炎的治療作用,發(fā)現(xiàn)益生菌聯(lián)合使用的效果更好,因此治療時(shí)需考慮微生物-微生物和微生物-宿主互作之間的關(guān)系[18]。益生菌可以通過(guò)自身及代謝產(chǎn)物影響腸道菌群,通過(guò)肺-腸軸的作用調(diào)節(jié)肺部免疫穩(wěn)態(tài),改善肺部炎癥狀態(tài)。丁酸作為一種短鏈脂肪酸(SCFAs),是腸道菌群產(chǎn)生的一類代謝產(chǎn)物,同時(shí)也是益生菌代謝產(chǎn)物中重要的組成部分,與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)。腸道微生物發(fā)酵膳食纖維可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸,它們能夠影響單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞的生成,這些單核細(xì)胞遷移到肺部,變成樹(shù)突狀細(xì)胞(DC),抑制幼稚T細(xì)胞(naive T cells)向Th2細(xì)胞分化,抑制炎癥反應(yīng),促進(jìn)其分化為Treg細(xì)胞,維持機(jī)體免疫平衡[19],也印證了益生菌對(duì)肺-腸軸的影響。肺、腸炎癥疾病可能經(jīng)常共存。研究發(fā)現(xiàn),在133名腸應(yīng)激綜合征患者中33%患有一定程度的呼吸系統(tǒng)問(wèn)題[20],除此之外,慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者發(fā)生潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的可能性是健康對(duì)照組的近三倍[21]。這些研究表明,益生菌可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂,進(jìn)而減輕遠(yuǎn)端炎癥。

此外,益生菌霧化吸入治療可以減少肺轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng),可以恢復(fù)因霧化吸入抗生素引起的肺部微生態(tài)環(huán)境破壞,促進(jìn)肺部抗原提呈細(xì)胞(APC)的成熟,同時(shí)增加化療藥物達(dá)卡巴嗪的療效[22]。證明益生菌可以在一定程度上拮抗因抗生素產(chǎn)生的免疫細(xì)胞減少,促進(jìn)靶器官微生態(tài)環(huán)境的恢復(fù),并可以在應(yīng)用化療藥物的同時(shí),聯(lián)合使用益生菌,達(dá)到增加某些化療藥物的治療效果,減輕化療藥物產(chǎn)生的副作用,這初步驗(yàn)證了益生菌在腫瘤免疫方面的良性作用,由此可知,益生菌可以作為一種免疫治療策略應(yīng)用于腫瘤和其他免疫失衡導(dǎo)致的疾病。

1.3 益生菌對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)腫瘤的作用

有研究證實(shí),對(duì)卵巢切除(ovx)小鼠給予嗜酸乳桿菌(LA)可強(qiáng)化骨小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu),同時(shí)增加骨的礦物質(zhì)密度和異質(zhì)性。LA的這種作用是基于其對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)作用,LA通過(guò)抑制破骨細(xì)胞生成的Th17細(xì)胞和促進(jìn)卵母細(xì)胞中的抗破骨細(xì)胞生成的Treg細(xì)胞來(lái)改變Treg-Th17細(xì)胞的平衡,同時(shí)抑制破骨細(xì)胞因子(IL-6、IL-17、TNF-α和RANKL)的表達(dá),增加抗破骨細(xì)胞因子(IL-10、IFN-γ)的表達(dá)[23]。這說(shuō)明LA作為骨保護(hù)劑在增強(qiáng)骨健康方面有治療潛力,即通過(guò)調(diào)整Treg-Th17細(xì)胞平衡治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。另外,鼠李糖乳桿菌(LGG)或其產(chǎn)生的丁酸鹽可調(diào)節(jié)睪丸和骨髓中調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的頻率,因此,LGG及其代謝產(chǎn)物可以起到預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用[24]。綜上,微生物的代謝產(chǎn)物丁酸鹽可能通過(guò)影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)多種蛋白表達(dá)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。因此,益生菌及其代謝產(chǎn)物具有免疫調(diào)節(jié)作用,在骨質(zhì)疏松、腫瘤、炎癥性腸病等多種疾病的預(yù)防上有應(yīng)用前景。

1.4 益生菌對(duì)生殖系統(tǒng)腫瘤的作用

益生菌對(duì)乳腺癌也有一定的抑制作用[25],乳酸菌干酪能激活乳腺免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用[26],或可刺激機(jī)體的抗癌免疫反應(yīng)[27],另有研究證明,乳酸菌可以通過(guò)刺激營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng),塑造免疫系統(tǒng),防止病原微生物的定植,對(duì)人體健康起著至關(guān)重要的作用。干酪乳桿菌SR1、干酪乳桿菌SR2和從母乳中分離出的副干酪乳桿菌SR4表現(xiàn)出明顯的益生菌特性,如良好的抗生素敏感性、顯著的抗氧化活性、可以上調(diào)凋亡基因bax、bad、caspase3、caspase8和caspase9的表達(dá)以及下調(diào)bcl-2基因的表達(dá)[28],證實(shí)了益生菌對(duì)宮頸癌(hela)細(xì)胞具有一定的抗癌作用?？偟膩?lái)說(shuō),這些結(jié)果表明,益生菌主要通過(guò)激活免疫,下調(diào)癌細(xì)胞凋亡基因的表達(dá)、增強(qiáng)機(jī)體的抗癌免疫反應(yīng),起到預(yù)防和治療乳腺癌和宮頸癌的效果,可被視為具有潛在治療指標(biāo)的局部藥物。

2 益生菌對(duì)免疫細(xì)胞的作用

微生物及其產(chǎn)物是免疫系統(tǒng)在早期形成過(guò)程中區(qū)分自身與非自身(入侵者)以及先天性血液淋巴細(xì)胞(ILC1、2和3),自然殺傷(NK)細(xì)胞以及細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性的激活和維持所必需的。輔助淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和ILC1產(chǎn)生大量的IFN-γ、抗菌肽(AMPs)、顆粒溶素、防御素、溶菌酶和RegIIIγ,它們共同起到調(diào)節(jié)微生物生態(tài)和免疫監(jiān)視的重要作用[29]。因此,腸道細(xì)菌能夠?qū)θ砻庖呦到y(tǒng)起到一定的控制作用。因?yàn)樘囟ㄎ锓N的喪失可能導(dǎo)致過(guò)度反應(yīng)或抑制先天免疫反應(yīng)[30]。腸道微生物還可以影響免疫代謝,影響免疫細(xì)胞進(jìn)行生化活動(dòng)的中樞,從而改變基因表達(dá)譜和轉(zhuǎn)換代謝途徑及其關(guān)鍵酶。由于腸道微生物改變而發(fā)出的刺激信號(hào)可使各種免疫細(xì)胞,特別是巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞表現(xiàn)出不同的重編程代謝途徑,以促進(jìn)它們的活化、存活和譜系的產(chǎn)生[31]。故攝入或移植益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),刺激免疫細(xì)胞的活化和代謝,從而發(fā)揮對(duì)腸道或遠(yuǎn)端組織和器官的免疫監(jiān)視作用,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡,維護(hù)機(jī)體健康。

2.1 益生菌對(duì)T細(xì)胞的影響

益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),影響免疫細(xì)胞活性,同時(shí)調(diào)節(jié)能量代謝和巨噬細(xì)胞極化,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性。糖酵解是生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑,巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞均使用糖酵解產(chǎn)生的限制感染的自由基氧(ROS)。糖酵解還可以促進(jìn)ATP和代謝中間體的快速產(chǎn)生,這些可以用于巨噬細(xì)胞的RNA和蛋白質(zhì)DNA的生物合成。糖酵解是激活樹(shù)突狀細(xì)胞,CD4+T輔助細(xì)胞1(Th1),Th2和Th17細(xì)胞,NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8+細(xì)胞的優(yōu)先途徑[32]。而這種對(duì)有氧糖酵解的代謝適應(yīng)也被看作腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志。且已有研究證實(shí),新疆傳統(tǒng)發(fā)酵駝乳在此方面具有優(yōu)勢(shì),其中的益生菌和免疫活性肽能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,發(fā)揮免疫保護(hù)作用[33-34],但并未證明益生菌的劑量依賴性。

2.2 益生菌對(duì)巨噬細(xì)胞的影響

巨噬細(xì)胞在響應(yīng)刺激或極化信號(hào)引發(fā)促炎或抗炎反應(yīng)后會(huì)改變其新陳代謝方式和功能,表現(xiàn)為M1和M2兩種表型。M1細(xì)胞顯示出Th1定向的促炎效應(yīng)特性,表現(xiàn)出導(dǎo)致組織損傷、抗微生物特性和抗腫瘤活性,而M2細(xì)胞表現(xiàn)出組織重塑和修復(fù)功能,促進(jìn)傷口愈合,血管生成,并顯示出抗寄生蟲(chóng)特性,有利于腫瘤生長(zhǎng)。M1/M2重編程代謝途徑可以改變巨噬細(xì)胞的功能,改變吞噬作用、抗原呈遞和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[35]。巨噬細(xì)胞M1和M2表型都可以通過(guò)氧、營(yíng)養(yǎng)素、細(xì)胞因子以及損傷和病原體相關(guān)的分子模式(DAMP-和PAMP-)介導(dǎo)的信號(hào)來(lái)控制[36]。益生菌可以作為一種外源性的營(yíng)養(yǎng)素介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化,從而輔助巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用。

2.3 益生菌對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的影響

腸道內(nèi)存在的益生菌和其他共生細(xì)菌在樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的調(diào)節(jié)作用中也很重要[37],樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)負(fù)責(zé)對(duì)環(huán)境中的致病入侵者進(jìn)行采樣,并釋放細(xì)胞因子或趨化因子以刺激免疫反應(yīng)。益生菌可通過(guò)影響樹(shù)突狀細(xì)胞的作用,調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)。

2.4 益生菌對(duì)NK細(xì)胞的影響

已發(fā)現(xiàn)某些益生菌菌株可增強(qiáng)先天性免疫反應(yīng)(特別是吞噬作用和NK細(xì)胞活性)[38]。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分,可分泌細(xì)胞因子和殺死病毒感染的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞,其可通過(guò)靶向清除來(lái)保護(hù)宿主免受病原體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的侵害,這些活性是維持NK細(xì)胞毒性功能正常的重要基礎(chǔ),而存在于人體的乳酸菌可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性[39]。

3 益生菌對(duì)代謝的影響

3.1 益生菌影響腸道代謝產(chǎn)物

益生菌及其代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、影響免疫細(xì)胞重編程,發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。這些作用均離不開(kāi)益生菌對(duì)代謝的影響。其抗腫瘤作用與其代謝產(chǎn)物的密切關(guān)系體現(xiàn)在:短鏈脂肪酸(丁酸)可以調(diào)控基因表達(dá)和癌變,其通過(guò)使攝入的致癌物或致突變的化合物降解失活的作用來(lái)起到預(yù)防和清除癌變的效果[40]。這種作用可能與宿主的飲食結(jié)構(gòu)中膳食纖維的攝入量有關(guān),攝入膳食纖維多者會(huì)造成消化系統(tǒng)丁酸鹽產(chǎn)量增加,腫瘤抑制代謝物增加,從而抑制消化道腫瘤相關(guān)細(xì)胞系的生長(zhǎng),特別是在結(jié)直腸癌患者中有明顯體現(xiàn)[41]?？梢?jiàn)飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群和菌群代謝產(chǎn)物之間的相互作用也逐漸成為預(yù)防腫瘤疾病的主要著手點(diǎn)。短鏈脂肪酸產(chǎn)生的多種有機(jī)鹽類物質(zhì)影響一系列生理生化反應(yīng)過(guò)程,如丁酸鹽作用于結(jié)腸細(xì)胞,杯狀細(xì)胞和Paneth細(xì)胞,能夠?yàn)榧?xì)胞代謝提供能量,并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,細(xì)胞分化以及核蛋白和核酸的化學(xué)修飾。乙酸鹽和丙酸鹽進(jìn)入血流并被肝臟和外周器官吸收,其可以作為糖原異生和脂肪生成的底物[42]。但是它們與結(jié)直腸癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系還不確定,有待進(jìn)一步研究。

3.2 益生菌影響能量代謝

從能量代謝角度看,腸道微生物群落可以提供酶促機(jī)制和代謝途徑,有助于各種生物活性物質(zhì)如短鏈脂肪酸(SCFA)、氨基酸,維生素等的產(chǎn)生。它們對(duì)于糖酵解,三羧酸循環(huán),氧化磷酸化(OXPHOS)以及氨基酸和脂肪酸代謝的相互關(guān)聯(lián)途徑是必需的[43]。研究已經(jīng)闡明了促進(jìn)代謝過(guò)程的營(yíng)養(yǎng)素通過(guò)對(duì)生理和病理?xiàng)l件下的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生不同刺激的反應(yīng),使巨噬細(xì)胞被激活,從而獲得特殊功能。益生菌可以通過(guò)差異消耗葡萄糖,谷氨酰胺和氧來(lái)控制巨噬細(xì)胞的兩種主要炎性表型[44]。M1表型由細(xì)菌脂多糖(LPS)和Th1促炎細(xì)胞因子如IFN-γ,TNF-α和IL-1β或兩者的極化信號(hào)觸發(fā),而M2表型由Th2細(xì)胞因子如IL-4和IL-13以及抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGFβ或糖皮質(zhì)激素觸發(fā)。葡萄糖利用和化學(xué)介質(zhì)的產(chǎn)生,包括ATP、活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)和NADPH支持M1巨噬細(xì)胞的效應(yīng)活性[45]。故益生菌可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化,影響其M1/M2極化,促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn),提高機(jī)體抗腫瘤免疫力。

4 益生菌與免疫檢查點(diǎn)協(xié)同作用

有研究表明,可以使用免疫檢查點(diǎn)阻斷的方法進(jìn)行腫瘤免疫治療[46]。免疫檢查點(diǎn)的激活限制了抗腫瘤免疫反應(yīng),可以通過(guò)阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(CTLA-4)和程序性死亡(PD-1)途徑實(shí)現(xiàn)。但是這種方法也存在一定的局限,即會(huì)產(chǎn)生免疫檢查點(diǎn)獲得性耐藥反應(yīng),這種作用主要與抗原表達(dá)和IFN-γ信號(hào)通路有關(guān)[47]。越來(lái)越多的證據(jù)支持不同腸道菌群在腸內(nèi)和腸外腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有關(guān)鍵作用。腸道細(xì)菌與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑協(xié)同作用,可以優(yōu)化對(duì)多種實(shí)體癌的免疫反應(yīng)[48]。但是每種腸道細(xì)菌在癌癥發(fā)生和治療反應(yīng)中所起的確切作用仍處于研究的初期階段,所以具有很大的研究?jī)r(jià)值和潛力。這些還需要在小鼠模型中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4.1 益生菌應(yīng)對(duì)腫瘤突變負(fù)荷增加

研究證明免疫檢查點(diǎn)阻斷劑[49]對(duì)含有突變相關(guān)新抗原負(fù)荷增加的腫瘤具有顯著的治療作用,同時(shí)某些菌株能夠增強(qiáng)抗癌藥物觸發(fā)的免疫反應(yīng),說(shuō)明益生菌與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑協(xié)同作用可能作為未來(lái)治療的新思路,益生菌的雞尾酒療法加上特別的飲食補(bǔ)充劑可作為新型抗癌佐劑[50]。有研究揭示了益生菌和PD-1之間的相關(guān)性對(duì)動(dòng)物結(jié)直腸癌的影響。用益生菌治療大鼠,可降低DMH誘導(dǎo)的結(jié)腸直腸粘膜中PD-1的表達(dá),聯(lián)合應(yīng)用益生菌和吡羅昔康治療可顯著降低PD-1的表達(dá)[51]。因此,益生菌可能作為一種有效的預(yù)防結(jié)直腸癌的藥物。除此之外,益生菌還能通過(guò)影響免疫細(xì)胞重編降低使用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑產(chǎn)生的耐藥性,增強(qiáng)檢查點(diǎn)阻斷療效,提高對(duì)腫瘤突變負(fù)荷增加的腫瘤的治療效果,為腫瘤免疫療法提供了新思路。

4.2 益生菌影響腫瘤微環(huán)境

在慢性病毒感染和癌癥中,T細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于持續(xù)的抗原刺激下,最終導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭,表現(xiàn)為T細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞因子和殺傷靶細(xì)胞等功能的喪失[52]。這通常與腫瘤控制效率低下和持續(xù)性病毒感染有關(guān)。T細(xì)胞功能對(duì)改變腫瘤微環(huán)境至關(guān)重要,在腫瘤微環(huán)境中,T細(xì)胞功能障礙是腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機(jī)制[53],免疫檢查點(diǎn)阻斷可通過(guò)恢復(fù)免疫以消除癌癥或病毒感染細(xì)胞,從而使功能失調(diào)/耗盡的T細(xì)胞恢復(fù)活力。益生菌對(duì)腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能的作用以及癌癥治療中新的免疫檢測(cè)點(diǎn)目標(biāo)分子的確定存在一定的聯(lián)系[54],使益生菌通過(guò)調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)起到腫瘤免疫作用的治療方案成為可能。

5 展望

目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)益生菌的研究不再聚焦于其抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗糖尿病方面的作用。轉(zhuǎn)而將重點(diǎn)放在它們?cè)诿庖哒{(diào)節(jié)和抗腫瘤方面的作用機(jī)制。目前來(lái)看,益生菌所具有的抗腫瘤活性與之存在的免疫調(diào)節(jié)作用分不開(kāi),腸道作為人體十分重要的免疫器官之一,在抵御外來(lái)病原體方面發(fā)揮著非常重要的作用,而益生菌抗腫瘤作用則主要通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,使有益菌群增多,有害菌群減少,并通過(guò)增加代謝產(chǎn)物(SCFV)的含量,進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的增殖、分化,發(fā)揮對(duì)其他組織器官腫瘤的預(yù)防、治療作用。其可通過(guò)重建器官免疫穩(wěn)態(tài),影響腫瘤微環(huán)境,與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑等抗腫瘤藥物協(xié)同作用,進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡,最終發(fā)揮抗腫瘤的作用?？梢?jiàn)益生菌在免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤方面具有很大的研究?jī)r(jià)值,這為發(fā)酵乳品研究奠定了一定基礎(chǔ)。未來(lái)可以探討乳品發(fā)酵菌及其代謝產(chǎn)物或免疫活性物質(zhì)在調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、維持腸道穩(wěn)態(tài),增強(qiáng)化療藥物活性、保護(hù)腸黏膜屏障、探究宿主-菌群互作等方面的機(jī)制,為益生菌制劑的開(kāi)發(fā),甚至臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。此外,益生菌在癌癥背景下如何調(diào)節(jié)腸道微生物組成結(jié)構(gòu),以及對(duì)未來(lái)抗腫瘤治療的意義仍有待進(jìn)一步研究。