苑兵艦徐晨陽(yáng)劉紅林

河南大學(xué)淮河醫(yī)院 神經(jīng)外科，河南 開封475000

腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)是由多種原因?qū)е履X靜脈血回流障礙為特征的神經(jīng)科疾病，發(fā)病率極低，約占腦卒中的0.5%～1%，以中青年患者高發(fā)[1-4]。女性較男性好發(fā)，發(fā)病率約為男性的3倍[5]。CVST 臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，發(fā)病隱匿，非常容易漏診或誤診，重癥患者致殘率及致死率極高[1，6]。近年來，隨著診斷手段的進(jìn)展和普及，診斷意識(shí)的提高，治療方法的多樣化，致殘率及致死率明顯下降。因此早發(fā)現(xiàn)，早治療至關(guān)重要。本文對(duì)近期閱讀有關(guān)腦靜脈竇血栓形成治療的相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)腦靜脈竇血栓形成的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對(duì)腦靜脈竇血栓形成后靜脈竇再通治療的認(rèn)識(shí)。

1 系統(tǒng)抗凝治療

抗凝治療可以降低全身血液的高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓的繼續(xù)形成和血栓擴(kuò)大，促進(jìn)靜脈竇周圍皮層靜脈的側(cè)枝代償，增加靜脈回流血量，從而降低靜脈竇內(nèi)壓力，間接降低顱內(nèi)壓，改善臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[7]。故抗凝治療已成為國(guó)內(nèi)外臨床一線治療方式[8]。目前國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)，抗凝治療靜脈竇血栓是安全、有效的，美國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，將普通肝素和安慰劑進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，肝素組將活化部分凝血酶原時(shí)間調(diào)整為治療前的2倍，該實(shí)驗(yàn)計(jì)劃納入60例病例，但納入20例病例后就提前終止了實(shí)驗(yàn)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)組效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)照組致殘率及死亡率顯著高于實(shí)驗(yàn)組[9]?？鼓委煹挠行缘靡则?yàn)證，并深入臨床。國(guó)內(nèi)關(guān)于22例靜脈竇血栓的回顧性臨床研究，確診的病例均給予低分子肝素和華法林治療，15例癥狀消失，5例病情好轉(zhuǎn)，1例因?yàn)閲?yán)重腦出血死亡[10]?？鼓委熾m然對(duì)靜脈竇血栓的治療有效，但仍有部分病人病情惡化，甚至死亡。國(guó)內(nèi)的另一項(xiàng)研究證明，抗凝治療過程中仍有9%～13%的患者出現(xiàn)惡化[11]。因?yàn)榭鼓委燁A(yù)防新血栓形成的效果較好，而對(duì)已形成的血栓效果較差[12]。長(zhǎng)節(jié)段靜脈竇血栓或者側(cè)枝代償較差的病人，抗凝藥物很難到達(dá)血栓部位，長(zhǎng)期的高顱壓導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的腦損傷。故抗凝治療更適合于血栓形成時(shí)間較短，靜脈竇阻塞較輕，血栓無(wú)明顯機(jī)化，全身狀況較好的輕癥患者[13]。而對(duì)于已經(jīng)并發(fā)出血的CVST 患者，也不要抵觸抗凝藥物的應(yīng)用，因?yàn)榭鼓委煵粫?huì)加重原有出血情況，美國(guó)卒中協(xié)會(huì)腦靜脈竇血栓形成診斷和管理指南指出，CVST 抗凝治療加重出血的概率極低[14]。靜脈竇血栓的出血常常為靜脈性出血，由于靜脈壓力較高所致，抗凝治療可以加速靜脈竇再通和側(cè)枝代償形成，降低靜脈壓，以達(dá)到預(yù)防出血和減少靜脈性出血的目的。常用的抗凝藥物有低分子肝素和普通肝素，一項(xiàng)多中心研究表明，低分子肝素治療CVST 較普通肝素并發(fā)癥發(fā)生率低，預(yù)后好[15]。2周病情穩(wěn)定后可改用口服抗凝藥，如華法林等，對(duì)于病因明確且臨床癥狀改善的患者，華法林使用3月后可以停藥，對(duì)于病因不明的CVST 患者可服用華法林6～12 月，對(duì)于復(fù)發(fā)性CVST 患者可考慮終身抗凝治療[16]。新型抗凝藥物利伐沙班、達(dá)比加群等，治療CVST 抗凝效果滿意，但均為小樣本實(shí)驗(yàn)，缺乏多中心研究去證實(shí)。

2 接觸溶栓

抗凝治療隨為CVST 一線治療，但對(duì)于已經(jīng)形成的血栓及機(jī)化的血栓無(wú)溶解作用，仍有較多病例出現(xiàn)病情進(jìn)展。溶栓治療可提高靜脈竇再通率，降低患者致殘率和死亡率[17]。全身靜脈溶栓治療主要是通過激活纖溶酶原系統(tǒng)，從而起到改善循環(huán)，溶解血栓的作用，缺點(diǎn)是藥物分布于全身，溶栓藥物用量較大，易造成顱內(nèi)或全身其他部位出血，但藥物與血栓有效接觸少，不能有效、快速溶解血栓，臨床上已經(jīng)很少使用此種方法治療CVST[18]。

局部接觸溶栓是將導(dǎo)管直接放置在靜脈竇血栓位置，溶栓藥物直接作用于血栓，放置導(dǎo)管的過程也是機(jī)械碎栓的過程，使血栓體積縮小，增加溶栓藥物的接觸面積，顯著提高再通率。Ferro等關(guān)于介入治療CVST 的系統(tǒng)性綜述中關(guān)于接觸溶栓的分析，69%患者靜脈竇完全再通，26.3%患者部分再通，長(zhǎng)期隨訪76%患者完全恢復(fù)至正常水平或有輕微癥狀，9.6%患者有中等程度癥狀，1.2%患者臨床癥狀較重，13.2%患者死亡[1]。接觸溶栓治療最爭(zhēng)議的還是是否會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。沈靜等對(duì)文獻(xiàn)資料分析發(fā)現(xiàn)，44例(2%)既往有顱內(nèi)出血的患者中，僅有1例患者發(fā)生局部溶栓后再出血，提示對(duì)于有出血病史的患者局部溶栓治療是安全的[20]。但對(duì)于合并出血性腦梗死可能進(jìn)展為腦疝的患者不能從溶栓治療中獲益[21]。

接觸溶栓時(shí)，國(guó)外推薦起始劑量為尿激酶10～60萬(wàn)U 靜脈團(tuán)注，后改為8～12萬(wàn)U/h持續(xù)輸注，rt-Pa起始量1～5 mg團(tuán)注，后改為1～2 mg/h持續(xù)輸注[22]。國(guó)內(nèi)建議，尿激酶50～150 萬(wàn)U/d，持續(xù)輸注，持續(xù)3～7 d，具體時(shí)間根據(jù)臨床癥狀是否緩解、影像學(xué)是否證實(shí)靜脈竇基本通暢來確定[16]。

3 機(jī)械取栓

接觸性溶栓具有時(shí)間長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，對(duì)于重癥患者及急癥患者，則要求快速開通靜脈竇，降低顱內(nèi)壓，減小腦疝的風(fēng)險(xiǎn)，新的有效的再通方法在臨床中得到嘗試。像球囊取栓、AngioJet 設(shè)備取栓、Merci裝置取栓、支架取栓等機(jī)械取栓方法逐漸應(yīng)用于臨床。

球囊取栓適用于血栓形成早期，血栓成松軟狀態(tài)，擴(kuò)張的球囊回撤過程中，不僅可以拉出血栓，還可以擴(kuò)張局限性狹窄的靜脈竇，從而改善血流，降低顱內(nèi)壓，但是球囊取栓容易使血栓脫落造成肺栓塞，或者推擠至皮層靜脈加重病情[23]。為了減少肺栓塞的發(fā)生，需要切開頸內(nèi)靜脈取栓，得不償失。AngioJet設(shè)備治療CVST 患者靜脈竇再通率55%，但完全再通較為困難，并且設(shè)備難以控制，存在很大的不確定性，并發(fā)癥發(fā)生率較高，故臨床上已較少使用[24-26]。Merci裝置風(fēng)險(xiǎn)更高，主要是容易造成血管內(nèi)皮損傷，甚至顱內(nèi)出血，臨床上也較少使用[27]。Solitaire支架具有較好的可塑性及可控性，其整體閉環(huán)的特殊設(shè)計(jì)使其收放自如，在顱內(nèi)靜脈竇取栓應(yīng)用中表現(xiàn)良好，既可以清除竇內(nèi)貼壁血栓，又可以切割血栓達(dá)到碎栓的目的以利于血栓與溶栓藥物接觸，從而恢復(fù)靜脈竇內(nèi)血流通暢[23，28]。譚衍等人納入40例CVST 病人，隨機(jī)分為兩組，一組20 例病人單純抗凝治療，另一組20 例病人采用Solitaire AB支架取栓后抗凝治療，結(jié)果顯示，取栓組2例出現(xiàn)并發(fā)癥，單純抗凝組8例出現(xiàn)并發(fā)癥，取栓組預(yù)后明顯優(yōu)于單純抗凝組[29]。南方醫(yī)科大學(xué)何健研究29例CVST 合并顱內(nèi)血腫的病人，其中14例采取抗凝、支架取栓聯(lián)合溶栓治療，15例單純抗凝治療，結(jié)果顯示支架取栓聯(lián)合局部溶栓能有效緩解臨床癥狀，僅入院時(shí)重度昏迷的患者預(yù)后不良[30]。陳光忠等對(duì)16例CVST 病人均采用Solitaire支架取栓聯(lián)合尿激酶溶栓，無(wú)一例出現(xiàn)并發(fā)癥，經(jīng)過1到3年隨訪，無(wú)1 例復(fù)發(fā)，結(jié)果良好[31]。Solitaire支架作為取栓支架的中堅(jiān)力量及其有效性、安全性已被廣為認(rèn)可，但作者本人在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，單純Solitaire支架取栓治療CVST，很難僅靠取栓再通，尤其是負(fù)荷量較大的CVST，必須聯(lián)合接觸溶栓治療，但可以明顯縮短溶栓時(shí)間，減輕病人痛苦，降低并發(fā)癥發(fā)生率。而重癥患者，尤其是有腦疝風(fēng)險(xiǎn)的患者取栓后依然預(yù)后不良。

機(jī)械取栓雖然可以改善患者的臨床預(yù)后，但機(jī)械取栓是一種有創(chuàng)操作，靜脈竇管壁較薄，缺乏彈性肌層，操作過程中有穿透靜脈竇壁的情況，導(dǎo)致醫(yī)源性出血。目前，機(jī)械取栓治療CVST 的安全性及有效性研究都是一些小樣本研究，還需要大樣本多中心研究去證實(shí)。由于CVST 發(fā)病率極低，大樣本多中心研究往往很難實(shí)現(xiàn)。

4 導(dǎo)管抽栓

遠(yuǎn)端通路導(dǎo)管抽吸血栓是近幾年在腦動(dòng)脈栓塞中比較流行的機(jī)械再通方法，最近在CVST 中的應(yīng)用也逐漸盛行。但是最早應(yīng)用于血栓抽吸的裝置是Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)。關(guān)于Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)研究較少，一項(xiàng)報(bào)道指出，4 例病人采用Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)抽栓治療，其中3 例恢復(fù)良好[32]。操作的復(fù)雜性、有創(chuàng)性、高風(fēng)險(xiǎn)，同單純抗凝一樣的預(yù)后，導(dǎo)致Penumbra血栓抽吸系統(tǒng)很快推出CVST 的治療。隨著介入器械的發(fā)展，Navien、Catalyst、SOofia等遠(yuǎn)端通路導(dǎo)管開始應(yīng)用于CVST 的血栓抽吸。最新的多中心研究納入16例病人，采用大口徑灌注導(dǎo)管抽栓加抗凝治療，結(jié)果顯示平均再通時(shí)間縮短至1.5天，無(wú)出血并發(fā)癥，結(jié)果安全可靠[33]。國(guó)內(nèi)張坤等人使用Navien抽吸聯(lián)合溶栓及抗凝治療治療一例大負(fù)荷血栓的病例，也取得良好預(yù)后，并通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出，CVST 抽栓治療是一種新的、安全、可靠的血管內(nèi)治療方法[34]。隨著新的更好的遠(yuǎn)端通路導(dǎo)管，甚至是球囊中間導(dǎo)管應(yīng)用于臨床，未來導(dǎo)管抽栓將在CVST 的治療中普及。導(dǎo)管抽栓可見既能減少對(duì)血管內(nèi)膜的損傷，降低出血并發(fā)癥，又可以減少肺栓塞的發(fā)生率，降低死亡率。

5 支架成型術(shù)

支架靜脈竇成型術(shù)常用于CVST 慢性期靜脈竇狹窄，顱高壓的患者。是抗凝治療、接觸溶栓、機(jī)械取栓等血管內(nèi)治療無(wú)效后的有效終極手段[35]。靜脈竇內(nèi)置入支架后很容易形成血栓，需要長(zhǎng)期口服抗血小板聚集及抗凝藥物，并且存在再狹窄的可能性，故只有在確定顱高壓的情況下行靜脈竇支架成型術(shù)治療[31]。當(dāng)今還沒有專門用于靜脈竇的支架產(chǎn)品，文獻(xiàn)報(bào)道的靜脈竇支架均是頸動(dòng)脈支架，頸動(dòng)脈支架順應(yīng)性差，到位及其困難，對(duì)手術(shù)醫(yī)生的要求很高，這也是很少有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈竇支架植入治療靜脈竇血栓的原因。

6 總結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日新月異，CVST 的治療方法越來越完善，但抗凝治療仍應(yīng)作為CVST 臨床一線治療[8]。對(duì)于抗凝治療病情進(jìn)展或者重癥患者局部接觸溶栓、機(jī)械取栓及導(dǎo)管抽栓等血管內(nèi)治療方法都應(yīng)該積極應(yīng)用。雖然血管內(nèi)治療缺少多中心大樣本臨床試驗(yàn)，但目前的結(jié)果已經(jīng)可以證明其有效性和安全性。對(duì)于一些重癥患者或有腦疝形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，經(jīng)過以上治療方案，仍有較高的致殘率及死亡率。