劉子歌，張 晨，宋國(guó)瑞，陳德勝

無(wú)菌性松動(dòng)是指人工關(guān)節(jié)假體在無(wú)感染或外部創(chuàng)傷的情況下與骨骼之間發(fā)生松脫，是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)最常見(jiàn)的失敗原因[1]。其最初被稱(chēng)為“骨水泥病”，隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)無(wú)菌性松動(dòng)可能是初次手術(shù)時(shí)假體固定不充分、固定材料隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生機(jī)械性丟失，或磨損顆粒導(dǎo)致的無(wú)菌性骨溶解所引起[2-4]。近年來(lái)隨著人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）的廣泛開(kāi)展，無(wú)菌性松動(dòng)導(dǎo)致的翻修手術(shù)量與日俱增，患者不僅需承受二次手術(shù)帶來(lái)的痛苦，還要承擔(dān)高昂的醫(yī)療費(fèi)用。因此，深入探索無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生機(jī)制，阻止其發(fā)生發(fā)展具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文對(duì)近年來(lái)磨損顆粒致無(wú)菌性松動(dòng)的機(jī)制與影響因素研究進(jìn)行綜述，以期為人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)的治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 假體-骨磨損機(jī)制

1.1 材料磨損

當(dāng)兩種具有不同機(jī)械性能的材料接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生材料磨損，其中硬度較高者會(huì)在硬度較軟的材料上產(chǎn)生微觀凹槽。在微觀層面，所有材料都有粗糙表面，硬質(zhì)材料上的粗糙顆粒會(huì)磨損軟質(zhì)材料，從而在形成凹槽時(shí)導(dǎo)致磨損顆粒的釋放；而當(dāng)?shù)谌綄?shí)體固定材料（如骨水泥）嵌入較軟的材料（如聚乙烯襯里）時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致股骨頭假體的材料磨損，粗糙度加大，聚乙烯襯里的磨損顆粒進(jìn)一步增加。

1.2 黏著磨損

同一種材料內(nèi)的分子間鍵與兩種不同材料之間形成的分子間鍵強(qiáng)度不同。當(dāng)機(jī)械力作用于兩種接觸的材料時(shí)，這種強(qiáng)度上的差異會(huì)導(dǎo)致其中一種材料中較弱的分子間鍵斷裂，從而發(fā)生黏著磨損[5]。在THA手術(shù)中，股骨頭與聚乙烯襯里接觸，兩種相對(duì)材料連接處形成的分子間鍵比聚乙烯的粘合強(qiáng)度更強(qiáng)，反復(fù)摩擦后可導(dǎo)致粗糙體尖端從聚乙烯上拉出并黏附在股骨頭上，產(chǎn)生磨損顆粒。

1.3 疲勞磨損

材料在低于極限抗拉強(qiáng)度且反復(fù)受力時(shí)，會(huì)產(chǎn)生疲勞磨損[6-7]。而當(dāng)一種材料反復(fù)受力時(shí)，斷裂所需的應(yīng)力逐漸減小，這就是所謂的耐久極限。疲勞磨損過(guò)程可用應(yīng)力-循環(huán)次數(shù)曲線表示，如果材料承受的壓力低于其承受力極限，則其不會(huì)斷裂，可繼續(xù)使用。與THA相比，疲勞磨損在TKA中更為常見(jiàn)，因?yàn)樽饔糜赥KA聚乙烯材料的應(yīng)力易超過(guò)耐久極限，從而導(dǎo)致疲勞失效[8]。通過(guò)改善材料的性能與質(zhì)量來(lái)降低疲勞磨損，可以達(dá)到減少磨損顆粒的目的。

2 磨損顆粒在假體無(wú)菌性松動(dòng)中的作用機(jī)制

人工關(guān)節(jié)假體在使用過(guò)程中，上述磨損機(jī)制產(chǎn)生的磨損顆粒會(huì)在有效關(guān)節(jié)空間（包括關(guān)節(jié)腔本身、人工關(guān)節(jié)植入物與骨接觸的區(qū)域）內(nèi)累積。磨損顆粒的大小通常在0.1～10 μm之間。該尺寸的顆粒極易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬，從而激活并引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，主要包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein，MMP）-9、前列腺素（prostaglandin，PGE）2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β以及單核細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）等破骨細(xì)胞前體刺激因子[9-10]。由于假體中的金屬顆粒并不能被巨噬細(xì)胞中的酶降解，導(dǎo)致其被反復(fù)吞噬以及溶骨相關(guān)細(xì)胞因子的持續(xù)釋放。

骨穩(wěn)態(tài)取決于破骨細(xì)胞骨吸收功能與成骨細(xì)胞骨形成功能之間的平衡，是一個(gè)受?chē)?yán)格調(diào)控的過(guò)程[11]。破骨細(xì)胞由單核破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化而來(lái)，其源自造血干細(xì)胞，這些細(xì)胞在TNF-α、IL-1 β和IL-6等炎性細(xì)胞因子的存在下，進(jìn)一步激活成骨細(xì)胞分泌核因子κ B受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL），從而分化融合形成破骨細(xì)胞[12]。在無(wú)菌性松動(dòng)過(guò)程中，磨損顆粒所導(dǎo)致的溶骨相關(guān)細(xì)胞因子持續(xù)釋放以及假體周?chē)匝装Y，將進(jìn)一步促進(jìn)破骨相關(guān)因子的產(chǎn)生，抑制成骨相關(guān)因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)失衡[13]。

破骨細(xì)胞的活化在無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生機(jī)制中起到重要作用。其所導(dǎo)致的骨吸收，如發(fā)生在假體周?chē)患右哉{(diào)節(jié)，就會(huì)引起骨缺損，造成植入物骨支撐的減少和微動(dòng)。微動(dòng)將導(dǎo)致磨損顆粒增加，假體進(jìn)一步松動(dòng)；磨損顆粒數(shù)量的增多也會(huì)加重炎癥反應(yīng)，增加有效關(guān)節(jié)腔內(nèi)的流體壓力，進(jìn)一步促進(jìn)骨溶解，造成假體衰竭和不穩(wěn)，引起疼痛癥狀，最終需行翻修手術(shù)[14-16]。

3 磨損顆粒產(chǎn)生的影響因素

減少無(wú)菌性松動(dòng)首先是防止磨損顆粒的產(chǎn)生，目前主要從植入物設(shè)計(jì)、患者因素和手術(shù)因素等方面考慮。

3.1 植入因素

3.1.1 材料特性 材料的磨損速度是多因素共同作用的結(jié)果，其本身特性在其耐磨能力以及無(wú)菌性松動(dòng)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。全關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的主要材料包括超高分子量聚乙烯（ultra-high molecular weight polyethylene，UHMWPE）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）、金屬合金和陶瓷等[17]。通過(guò)了解材料的制造工藝、機(jī)械性能及其在關(guān)節(jié)置換術(shù)中的用途，探索磨損方式，可有效降低磨損率并找到減少無(wú)菌性松動(dòng)和植入物衰竭的方法。

3.1.1.1 UHMWPE作為全關(guān)節(jié)置換術(shù)中最常見(jiàn)的軸承材料，其最終植入的成品經(jīng)過(guò)添加催化劑、增加分子量等方式獲得改良，抗磨損性能得以顯著提高[18]。

聚乙烯植入物需要消毒才可供患者使用，通常使用γ射線完成。在消毒過(guò)程中，聚乙烯鍵斷裂產(chǎn)生的自由基與氧結(jié)合，形成氧化聚乙烯；或在無(wú)氧環(huán)境中，自由基與相鄰聚乙烯鏈結(jié)合，在非結(jié)晶區(qū)域內(nèi)交聯(lián)，形成交聯(lián)聚乙烯[19]。交聯(lián)的優(yōu)勢(shì)在于提高植入物的抗磨損性能，從而減少磨料磨損，產(chǎn)生較少的聚乙烯磨損顆粒。陳宇軒等[20]的研究結(jié)果顯示，大劑量照射形成高交聯(lián)聚乙烯可以使材料具有更好的耐磨性。但是，交聯(lián)數(shù)量的增加也會(huì)影響其機(jī)械性能，材料變得更脆，抗張強(qiáng)度和疲勞強(qiáng)度降低，易發(fā)生疲勞磨損[21]。

3.1.1.2 PMMA PMMA承受周期性載荷疲勞，這種疲勞發(fā)生在水泥襯套內(nèi)的應(yīng)力點(diǎn)中，作用在骨水泥上的機(jī)械力可能會(huì)導(dǎo)致骨水泥破裂并形成顆粒，為巨噬細(xì)胞所識(shí)別并產(chǎn)生溶骨作用；骨水泥破裂亦可直接導(dǎo)致假體微動(dòng)，產(chǎn)生的顆粒碎片進(jìn)一步加速無(wú)菌性松動(dòng)過(guò)程[22]。因此，了解增加骨水泥疲勞性的因素，可從根本上減少由骨水泥失效所導(dǎo)致的無(wú)菌性松動(dòng)[23]。PMMA聚合時(shí)的放熱反應(yīng)還將導(dǎo)致骨骼熱壞死，可能引發(fā)骨水泥界面的破壞，進(jìn)而引起微動(dòng)、磨損和無(wú)菌性松動(dòng)。對(duì)骨水泥預(yù)冷卻或?qū)χ踩胛镱A(yù)熱，降低骨水泥界面的峰值溫度，可減少上述情況的發(fā)生[24]。

3.1.1.3 金屬合金 鈷鉻合金、不銹鋼和鈦是骨外科植入物中使用的3種主要金屬合金，其抗磨損性能取決于金屬和非金屬元素的組成及其制備方法。金屬對(duì)金屬關(guān)節(jié)間的機(jī)械磨損會(huì)產(chǎn)生10～500 nm之間的磨損顆粒[25]。在這種尺寸下，金屬磨損顆粒引起的巨噬細(xì)胞局部炎癥比UHMWPE小，其可從關(guān)節(jié)囊中運(yùn)走并被系統(tǒng)吸收或排出，也可能被腐蝕而因此消失。金屬對(duì)金屬軸承也具有“自我修復(fù)”能力，當(dāng)軸承上出現(xiàn)第三體磨損時(shí)，凹陷會(huì)被打磨光滑，減少了磨料磨損。但是，磨損顆粒仍會(huì)產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致超敏反應(yīng)和延遲性局部不良反應(yīng)——無(wú)菌性淋巴細(xì)胞血管炎相關(guān)病變的發(fā)生[26]。這一局部反應(yīng)由RANKL系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)，不僅導(dǎo)致骨溶解和假體無(wú)菌性松動(dòng)，還會(huì)引起周?chē)浗M織壞死。

鈷鉻合金材料具有較高的彈性模量，比皮質(zhì)骨堅(jiān)硬，假體使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力屏蔽，引起植入物微動(dòng)[27]。通過(guò)提高碳元素含量，可減少該材料的粘合磨損，降低無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。與鈦合金相比，鈷鉻合金產(chǎn)生的磨損顆粒更少[28]；與不銹鋼相比，則具有更好的耐腐蝕性[29]。

不銹鋼是關(guān)節(jié)置換術(shù)中常用的金屬合金，楊氏模量與鈷鉻合金相似[30]，也會(huì)帶來(lái)應(yīng)力屏蔽；耐腐蝕性不強(qiáng)，可通過(guò)添加鎳、鉻、錳和鉬等材料予以改良。由于彈性模量較低，鈦植入物受到的應(yīng)力屏蔽作用較少，經(jīng)過(guò)自我鈍化處理可提高其耐腐蝕性，但相對(duì)較軟，易遭受磨蝕和第三體磨損。

3.1.1.4 陶瓷 陶瓷具有低摩擦和耐磨性的特點(diǎn)，因此常被用作THA的臼杯。與標(biāo)準(zhǔn)軸承相比，陶瓷具有高度的可潤(rùn)濕性，有助于潤(rùn)滑軸承表面并進(jìn)一步減少摩擦，從而降低陶瓷軸承的線性磨損率。臨床上使用的陶瓷頭對(duì)聚乙烯臼假體，就是利用陶瓷高硬度、潤(rùn)滑性等特性減少聚乙烯的磨損率；盡管如此，陶瓷軸承上仍可能發(fā)生骨溶解，導(dǎo)致無(wú)菌性松動(dòng)[31]。由于陶瓷具有比金屬合金更高的彈性模量，與骨組織之間存在很大的不匹配性，應(yīng)力屏蔽可引起松動(dòng)并產(chǎn)生更多的磨損顆粒。陶瓷的脆性也限制其使用范圍，通過(guò)生產(chǎn)工藝改良可優(yōu)化性能，使其不易破裂[32]。

3.1.2 表面支撐性能和植入物制造方式 用于支撐表面的植入物應(yīng)具有摩擦系數(shù)低、堅(jiān)硬、耐刮擦性好等特征。THA中陶瓷軸承的線性和體積磨損率最低，但聚乙烯軸承仍是目前最常用的軸承。植入物的制造方式也會(huì)對(duì)磨損率產(chǎn)生影響。Devane等[33]指出，THA術(shù)中使用高交聯(lián)聚乙烯作為軸承表面其磨損率比UHMWPE少，而通過(guò)沖壓擠壓方式制造的UHMWPE其線性磨損率要高于壓縮成型制造。

3.1.3 幾何形狀 通過(guò)改變植入物的幾何形狀可以減少磨損顆粒的產(chǎn)生[34]。與較小的股骨頭相比，體積大的股骨頭有著更高的體積磨損率；但頭部越小，線性磨損率越高，股骨近端的應(yīng)力屏蔽增加，無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。如何進(jìn)行權(quán)衡，值得思考。

3.1.4 固定方法 骨水泥混合式固定可固定所有界面，生物學(xué)固定則可只固定骨界面，使其隨植入物自由移動(dòng)。植入物的固定方法會(huì)影響無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生幾率[35-36]。植入物在有骨水泥的情況下固定在骨上，可阻止碎屑進(jìn)入骨植入物界面，減小有效關(guān)節(jié)間隙，縮小可能發(fā)生骨溶解的區(qū)域，固定植入物還可減少非關(guān)節(jié)表面產(chǎn)生的磨損顆粒[37]。

3.2 手術(shù)因素

優(yōu)化人工全關(guān)節(jié)置換的手術(shù)技術(shù)對(duì)于減少磨損顆粒的產(chǎn)生非常關(guān)鍵。鑒于第三體磨損在磨損顆粒產(chǎn)生中的重要性，人們采取術(shù)中沖洗水泥及細(xì)小骨碎片等碎屑的方法解決這一問(wèn)題。

手術(shù)期間產(chǎn)生的劃痕和瑕疵可能損壞金屬合金植入物表面的保護(hù)性鈍化層。如果不進(jìn)行重新處理，將會(huì)導(dǎo)致電化學(xué)磨損，加速植入物的磨損過(guò)程，最終導(dǎo)致無(wú)菌性松動(dòng)。同樣，劃痕和軸承表面（特別是股骨頭）的損壞也會(huì)導(dǎo)致表面粗糙度增加，加速磨料磨損、體積磨損和總滲透，產(chǎn)生更多的磨損顆粒[38]。術(shù)中小心處理植入物，可有效降低無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生率。

對(duì)植入位置進(jìn)行精準(zhǔn)定位，以及恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)以平衡軟組織，對(duì)于降低全關(guān)節(jié)置換術(shù)中無(wú)菌性松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)非常重要[36]。植入物位置不當(dāng)會(huì)增加微動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，植入物穩(wěn)定性受到影響，有效關(guān)節(jié)間隙增加，非關(guān)節(jié)表面產(chǎn)生磨損顆粒，引起植入物松動(dòng)。尤其是在TKA術(shù)中，如植入物對(duì)位不正確，會(huì)導(dǎo)致內(nèi)翻，前后運(yùn)動(dòng)和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)增加，軸承表面的負(fù)荷和接觸應(yīng)力加大，形成更多的磨損顆粒[39]。

3.3 患者因素

在眾多患者因素中，性別是影響磨損顆粒產(chǎn)生的一個(gè)不可變危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，與女性相比，男性無(wú)菌性松動(dòng)的比值比為1.39（95%CI=1.22～1.58，P=0.001）[40]。個(gè)體之間對(duì)聚乙烯磨損顆粒的反應(yīng)也存在很大差異[41]。

4 藥物療法

磨損顆粒的生物學(xué)反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及許多促炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞譜系，這些復(fù)雜途徑提供幾種潛在的治療靶標(biāo)，可用來(lái)抑制或預(yù)防這些生物學(xué)反應(yīng)，防止無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生。現(xiàn)有研究證實(shí)有3種不同的潛在治療靶標(biāo)：①介導(dǎo)對(duì)磨損顆粒炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞）；②介導(dǎo)骨骼吸收的破骨細(xì)胞；③生成代謝功能受磨損碎片抑制的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞[42-44]。

4.1 雙磷酸鹽類(lèi)藥物

作為臨床上應(yīng)用最廣泛的抗骨吸收類(lèi)藥物，雙膦酸鹽沉積在骨基質(zhì)中，可抑制破骨細(xì)胞的活性，對(duì)骨骼具有抗吸收作用；阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽和利塞膦酸鹽等含氮雙膦酸鹽也對(duì)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收表現(xiàn)出特定的抑制活性。目前此類(lèi)藥物被廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥、Paget病、轉(zhuǎn)移性骨溶解疾病等[45]。

多項(xiàng)研究證實(shí)，THA、TKA術(shù)后給予雙膦酸鹽具有維持假體周?chē)堑V物質(zhì)密度方面的作用，同時(shí)還可減少術(shù)后早期假體周?chē)莵G失[46-48]。英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，同時(shí)服用雙膦酸鹽并接受原發(fā)性THA或TKA的患者與不服用雙膦酸鹽患者相比，人工假體植入物的使用時(shí)間增加近兩倍；同時(shí)還降低了患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[49]。但臨床上仍需考慮與雙膦酸鹽有關(guān)的潛在副作用，包括在THA中觀察到的非典型股骨骨折[50]。

4.2 生物制劑

目前主要用于治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)的生物制劑是一組抑制免疫系統(tǒng)和減少炎癥反應(yīng)的藥物，已被證實(shí)可治療包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎性骨病[51]。此類(lèi)生物制劑作用于免疫系統(tǒng)的組成部分，在炎癥性關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)軟骨破壞和關(guān)節(jié)畸形的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。眾所周知，TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子在破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過(guò)程中扮演重要角色，而一些生物制劑可被用來(lái)抑制這些炎性因子[52]，從而為預(yù)防和治療無(wú)菌性松動(dòng)提供潛在選擇。但這些藥物同樣會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括重度感染、神經(jīng)功能癥狀等[53-54]。與炎癥性疾病不同，減少磨損顆粒相關(guān)炎癥的潛在益處可能不會(huì)超過(guò)其潛在危害，因此臨床價(jià)值有限[55]。

RANKL拮抗劑生物藥物地諾單抗（denosumab）在假體周?chē)侨芙獾闹委熤刑峁┝肆硪环N潛在選擇。RANKL信號(hào)通路對(duì)于破骨細(xì)胞分化至關(guān)重要[56]。在小鼠模型中，RANKL信號(hào)的抑制和由此產(chǎn)生的對(duì)破骨細(xì)胞生成的抑制作用可防止磨損顆粒碎片引起的炎癥性骨溶解，并為預(yù)防無(wú)菌性松動(dòng)提供新的研究方向[57]。

特立帕肽是一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的合成代謝藥物，可通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞的合成代謝作用，導(dǎo)致骨形成增加超過(guò)破骨細(xì)胞骨吸收作用，使成骨大于破骨[58]。其對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的作用使特立帕肽未來(lái)可能作為磨損顆粒誘導(dǎo)骨溶解的預(yù)防藥物。

5 總結(jié)與展望

關(guān)節(jié)表面和非關(guān)節(jié)表面產(chǎn)生的磨損顆粒在無(wú)菌性松動(dòng)過(guò)程中起著舉足輕重的作用，了解磨損顆粒產(chǎn)生的因素，尋找防止其產(chǎn)生且能夠降低生物學(xué)反應(yīng)的策略至關(guān)重要。目前對(duì)磨損顆粒機(jī)制的研究主要集中在溶骨相關(guān)細(xì)胞因子釋放及慢性炎癥產(chǎn)生，以及對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)控方面；植入物設(shè)計(jì)、手術(shù)因素、患者因素等均對(duì)磨損產(chǎn)生造成影響；對(duì)關(guān)節(jié)置換材料的優(yōu)化和改良、規(guī)范手術(shù)操作、加大對(duì)無(wú)菌性松動(dòng)藥物的研發(fā)等，均有助于減少磨損率，降低翻修手術(shù)幾率，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。最近興起的快速通道關(guān)節(jié)外科與微創(chuàng)入路關(guān)節(jié)置換，以及對(duì)人工關(guān)節(jié)假體設(shè)計(jì)和假體表面生物摩擦行為的研究等[59-60]，是未來(lái)醫(yī)-工結(jié)合的熱點(diǎn)，將對(duì)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)菌性松動(dòng)的深入研究有所裨益。