李紅蓉 ，趙齊飛 ，尹玉潔 ，常麗萍 ，賈振華

（1.河北以嶺醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科，石家莊 050091；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室，石家莊 050035；3.絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊050091）

心肌纖維化是多種心血管疾病發(fā)展至終末階段的共同病理改變[1]。各種原因?qū)е碌墓诿}微循環(huán)障礙以及由此引發(fā)的缺血、炎癥、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等是心肌纖維化的重要誘因。脈絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為各種原因所致的絡(luò)脈瘀阻是心肌纖維化病變的中心環(huán)節(jié)，通絡(luò)代表藥物通心絡(luò)膠囊可以通過(guò)改善冠脈微循環(huán)抑制心肌梗死、糖尿病、心肌炎等導(dǎo)致的心肌纖維化。文章就中西醫(yī)對(duì)心肌纖維化的病理認(rèn)識(shí)及通心絡(luò)膠囊對(duì)心肌纖維化的抑制作用進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)心肌纖維化的認(rèn)識(shí)

心肌纖維化是指心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)在心肌缺血、全身性疾病、藥物或任何其他有害刺激對(duì)循環(huán)系統(tǒng)或心臟本身產(chǎn)生影響時(shí)發(fā)生的各種定量或定性變化。持續(xù)性高血壓、代謝紊亂、瓣膜性心臟病、缺血性損傷或彌漫性心肌病等都可以使細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、蛋白酶、激素和活性氧等促纖維化和抗纖維化因子平衡失調(diào)而引起細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成發(fā)生改變，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[2-3]。膠原纖維合成增加并過(guò)度積聚是心肌纖維化的特征性表現(xiàn)[4-5]。心肌纖維化改變了心臟正常的組織結(jié)構(gòu)，使心肌順應(yīng)性降低、心室進(jìn)行性擴(kuò)張，導(dǎo)致心功能下降、室壁瘤形成、心律失常，甚至心臟破裂[6]。

心肌細(xì)胞凋亡、心肌成纖維細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)換為肌成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等都是心肌纖維化的重要病理改變[7]。冠脈微循環(huán)是心肌代謝的主要場(chǎng)所，通過(guò)代謝、肌源性等調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)不同代謝水平心肌灌注和能量供應(yīng)的有效調(diào)節(jié)。冠脈微循環(huán)障礙引起心臟內(nèi)環(huán)境改變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞不可逆損傷并迅速被成纖維細(xì)胞代替。冠脈微循環(huán)障礙引起缺血、炎癥等病理因素可以刺激心肌成纖維細(xì)胞遷移、增殖并合成主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[8]。冠脈微循環(huán)自身結(jié)構(gòu)損傷，如內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化和平滑肌細(xì)胞病理性增殖也是導(dǎo)致心肌纖維化的重要原因[9]。冠脈微循環(huán)障礙還可以影響自分泌和旁分泌及整體循環(huán)神經(jīng)分泌功能，使白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、利鈉肽、血清半乳糖凝集素 3（Galectin-3）、蛋白激酶 C（PKC）、氧自由基等產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[10]。

2 脈絡(luò)學(xué)說(shuō)對(duì)心肌纖維化的認(rèn)識(shí)

脈絡(luò)學(xué)說(shuō)是研究脈絡(luò)生理特點(diǎn)、脈絡(luò)病變發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床證候特征和辨證治療用藥的臨床應(yīng)用理論。多種致病因素?fù)p傷脈絡(luò)功能結(jié)構(gòu)以及臟腑組織繼發(fā)性的各種病機(jī)變化與病理類(lèi)型是脈絡(luò)學(xué)說(shuō)研究的重要內(nèi)容，西醫(yī)學(xué)往往重視冠心病、腦梗死、周?chē)懿〉泉?dú)立病種的研究，脈絡(luò)學(xué)說(shuō)將其歸為脈絡(luò)病變。脈絡(luò)病變基本病機(jī)包括絡(luò)氣虛滯/郁滯、脈絡(luò)瘀阻、脈絡(luò)絀急、脈絡(luò)瘀塞、絡(luò)息成積、熱毒滯絡(luò)、脈絡(luò)損傷、絡(luò)虛不榮等。

絡(luò)息成積為脈絡(luò)病變的基本病理變化之一，是由于脈絡(luò)瘀阻或瘀塞引起的多臟器病變的病理演變過(guò)程，包括心肌纖維化、肺纖維化、慢性心力衰竭等疾病[11]。脈絡(luò)具有滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換的作用，滲灌濡養(yǎng)指由血脈輸布而至的血液到達(dá)脈絡(luò)，在逐級(jí)細(xì)分的脈絡(luò)網(wǎng)絡(luò)中層層滲灌至臟腑組織并在脈絡(luò)末端完成與臟腑組織間的濡養(yǎng)代謝，此作用需要營(yíng)衛(wèi)交會(huì)生化功能的正常發(fā)揮。外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、勞逸過(guò)度等致病因素導(dǎo)致心絡(luò)瘀阻可以引起心絡(luò)滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝的功能異常，最終導(dǎo)致絡(luò)息成積的病理變化。這與西醫(yī)學(xué)所說(shuō)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙引起心肌纖維化的病理過(guò)程密切相關(guān)[12]。

3 通心絡(luò)膠囊抑制心肌纖維化

通心絡(luò)膠囊是脈絡(luò)學(xué)說(shuō)指導(dǎo)研制的復(fù)方中成藥，由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲(chóng)、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片等藥物組成，有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，體現(xiàn)了脈絡(luò)病變調(diào)營(yíng)衛(wèi)氣血的治療原則。現(xiàn)代研究表明，通心絡(luò)膠囊具有血液、血管、心臟全程保護(hù)作用，可以顯著改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)并減輕炎癥和氧化反應(yīng)，直接或間接地保護(hù)心肌細(xì)胞[13-16]。

3.1 通心絡(luò)膠囊抑制心肌纖維化的作用 心肌梗死引起的心臟微循環(huán)障礙、炎癥、缺氧等均可以導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生，采用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支的方法建立大鼠心肌梗死后心肌纖維化模型，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路減少心臟膠原沉積，抑制心肌纖維化和左室重構(gòu)，顯著改善心梗大鼠心功能[17]。究其原因，可能與通心絡(luò)膠囊激活Notchl/Jaggedl/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)通路，促進(jìn)梗死邊緣區(qū)微血管新生，改善心肌供血有關(guān)[18]。

心肌病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，心肌間質(zhì)膠原纖維沉積和心肌纖維化是糖尿病心肌病變的重要特征。采用高脂飲食及鏈脲菌素腹腔注射建立糖尿病心肌病模型，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以抑制心臟TGF-β1/Smad信號(hào)通路活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的分泌并調(diào)節(jié)TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）之間的平衡，減輕心臟纖維化，從而改善糖尿病心肌病變大鼠心功能[19-20]。

心肌炎亦可以導(dǎo)致心肌纖維化，通心絡(luò)膠囊可以降低病毒性心肌炎小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子的表達(dá)和心臟膠原含量，抑制小鼠心肌纖維化[21]。近期研究表明，通心絡(luò)還可以通過(guò)抑制Notch1/Jagged1/VEGF 信號(hào)通路和 Hif-1α/TGF-β1/Smad2/活締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）信號(hào)通路抑制心梗后心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[18]，亦可以通過(guò)激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG-1）/ErbB/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信號(hào)通路抑制缺氧誘導(dǎo)的人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[22]。現(xiàn)有證據(jù)表明，通心絡(luò)可以改善冠脈微循環(huán)，保護(hù)心肌細(xì)胞并抑制肌成纖維細(xì)胞增殖和心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，對(duì)于心肌纖維化具有顯著抑制作用。

3.2 通心絡(luò)膠囊相關(guān)單體成分抑制心肌纖維化作用 通心絡(luò)的主要成分人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、芍藥苷等[23]也顯示出抗纖維化的作用。人參皂苷Rg1可以通過(guò)抑制Wnt/β-catenin而抑制高糖誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖[24]，也可以通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2、Smad2/3磷酸化調(diào)控CTGF、MMP9、TGF-β1的表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的心肌纖維化作用[25]。人參皂苷Rg1還可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝癌HepG2細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[26]及大鼠腎小管上皮細(xì)胞（NRK-52E）的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[27]。此外，人參皂苷Rb1和芍藥苷可以通過(guò)TGF-β1/Smad和Wnt/β-catenin等信號(hào)通路抑制腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[28]、肺泡上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[29]、卵巢癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[30]、腎間質(zhì)纖維化[31]和肺間質(zhì)纖維化[32]。這些可能是通心絡(luò)抑制心肌纖維化的有效物質(zhì)基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙致心肌纖維化的認(rèn)識(shí)與脈絡(luò)學(xué)說(shuō)的認(rèn)識(shí)具有一致性[33]。通心絡(luò)膠囊治療心肌纖維化有充分的理論基礎(chǔ)和確切的細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，此外，除了心肌纖維化的診斷金標(biāo)準(zhǔn)心肌活檢外，心臟磁共振技術(shù)可以精準(zhǔn)無(wú)創(chuàng)地對(duì)心肌纖維化進(jìn)行定性定量的鑒別評(píng)估[34]，而且許多生物標(biāo)志也被提出用于無(wú)創(chuàng)性評(píng)估心肌纖維化[35]?；诖丝梢赃M(jìn)行正規(guī)的臨床試驗(yàn)以觀察通心絡(luò)的抑制心肌纖維化作用。

微循環(huán)障礙是組織器官發(fā)生纖維化的關(guān)鍵因素。糖尿病可以引起腎臟微循環(huán)障礙導(dǎo)致腎纖維化，已有研究表明，通心絡(luò)膠囊可以改善腎臟微循環(huán)，抑制糖尿病腎纖維化，改善腎功能[36-37]。微循環(huán)障礙同樣可以引起肺纖維化、肝硬化和系統(tǒng)性硬化等多種疾病。肺泡毛細(xì)血管膜完整性破壞、血管修復(fù)和重塑異常均被認(rèn)為是肺纖維的致病機(jī)制[38-39]。肝硬化患者存在明顯的異質(zhì)性微血管病變和血流動(dòng)力學(xué)紊亂[40]，并有證據(jù)表明改善肝臟微循環(huán)可以有效改善肝硬化的系統(tǒng)癥狀[41]。系統(tǒng)性硬化也被認(rèn)為是一種血管性疾病[42]，微血管損傷和外周灌注減少是系統(tǒng)性硬化癥的典型特征，具有重要的臨床意義[43-44]。據(jù)此推測(cè)通心絡(luò)膠囊可以通過(guò)改善組織微循環(huán)發(fā)揮抑制肺纖維、肝硬化和系統(tǒng)性硬化的作用。