周押琴，朱 華**，張旭東，卜 平，何 雯

1 蘇北人民醫(yī)院，揚州 225001；2 揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚州 225009

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitiS，UC）簡稱潰結(jié)，是消化系統(tǒng)難治的疾病之一，臨床上以腹痛、腹瀉和膿血黏液便為特征，內(nèi)鏡下以結(jié)腸黏膜潰瘍糜爛為主要表現(xiàn)。UC 的西醫(yī)治療主要應(yīng)用柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfapyridine，SASP）等，甚至手術(shù)治療，但少有徹底治愈者。由于合并癥多、死亡率高、癌發(fā)機會多、復(fù)發(fā)率高等問題，UC 目前己被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一，受到國內(nèi)外醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。有關(guān)其病因、發(fā)病機制以及藥物的研發(fā)已成為研究的熱點[1]。

本文通過臨床隨機對照試驗，測定試驗組與對照組UC 患者治療前后血清丙二醛濃度（MDA）、超氧化物歧化酶活力（SOD）、白介素-4（IL-4）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）含量變化及相互差異性；探討白頭翁加味湯治療UC 的作用機制以及血清炎癥因子變化對UC 治療的導(dǎo)向作用，為UC 的治療及白頭翁加味湯的深入開發(fā)利用提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象：蘇北人民醫(yī)院2013 年6 月至2018 年12 月消化內(nèi)科就診UC 的住院及門診患者86 例，選擇符合納入標準的、可進行療效評價分析的有78例，將其隨機分組：試驗組和對照組，各39 例。

入選標準：①符合UC 西醫(yī)診斷標準，類型包括慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、初發(fā)型，均為活動期；病情為輕、中度者。②中醫(yī)辨證為濕熱兼脾胃氣虛證。③年齡18～65 歲，女性受試者應(yīng)在試驗期間采取嚴格的避孕措施。④入選者有良好的依從性，自愿參與本研究。

排除標準：①急性爆發(fā)型及緩解期患者。②患有細菌性痢疾等感染性結(jié)腸炎及克羅恩病、缺血性腸炎、放射性腸炎，腸道腫瘤。③患有嚴重并發(fā)癥，如腸道局部狹窄、穿孔、梗阻；中毒性結(jié)腸擴張等。④妊娠或哺乳期婦女，有生育要求的男性患者。⑤過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物有過敏史者，對水楊酸類藥物過敏者。⑥有嚴重的原發(fā)性系統(tǒng)疾病、哮喘病、腎功能異常、肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥正常值2 倍以上者。⑦不宜作為受試者的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 兩組給藥方法 試驗組：白頭翁加味湯治療。處方：白頭翁30 g、黃柏10 g、黃連6 g、槐花米10 g、秦皮10 g、地榆碳10 g、焦白術(shù)15 g、生黃芪15 g、附片6 g。上述中藥加水200 mL，浸泡0.5 h，中火煎煮20～30 min，至150 mL 左右，用灌腸器將藥液注入患者肛門，睡前保留灌腸，臀部適當(dāng)抬高，保留至少2 h。每日一劑，一個月為一療程，連續(xù)兩個療程。

對照組：柳氮磺胺吡啶片（SASP）治療。每次1.0g，每日4 次，口服。一個月為一療程，連續(xù)兩個療程。

1.2.2 生化試劑 MDA 試劑盒（批號20160122）、SOD 試劑盒（批號20160121）、IL-4 試劑盒（批號20160225）、COX-2 試劑盒（批號20160225），均為南京建成生物工程研究所產(chǎn)品。

1.2.3 血清樣品檢測 所有UC 病例均在用藥前24 h 內(nèi)及治療2 個療程后（只采血一次）分別空腹靜脈采血3 mL，置于無菌試管中，室溫靜置自然凝固收縮后，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，保存于-80 ℃冰箱備用。

測定試驗組和對照組治療前后血清MDA、SOD、IL-4 和COX-2 的濃度，根據(jù)試劑盒的說明書嚴格按照步驟測定。分析含量變化與UC 療效指標的相關(guān)性。

1.2.4 療效評估 采用中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診治方案（2003 年草案）》的標準：

完全緩解：臨床癥狀完全消失，腸鏡復(fù)查黏膜完全恢復(fù)或大致正常。

有效：臨床癥狀基本消失，腸鏡復(fù)查黏膜輕度炎癥，或者假性息肉形成。

無效：治療后臨床癥狀、腸鏡復(fù)查和病理檢查均無改善。

總有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

根據(jù)Rachmilewitz 評分標準，對治療前后結(jié)腸病變活動進行評分：①顆粒感：沒有為0 分，有顆粒為2 分；②黏膜變脆易損：無此改變?yōu)? 分，輕度改變?yōu)? 分，明顯改變?yōu)? 分；③血管分布：正常分布為0 分，血管模糊紊亂為1 分，完全消失為2 分；④黏膜損害：無損害為0 分，輕度損害為2 分，明顯損害為4 分。

1.2.5 不良反應(yīng) 觀察兩組治療后患者胃腸道反應(yīng)、有無皮疹等不適，并監(jiān)測兩組治療前后患者血常規(guī)、肝腎功能指標變化。

1.3 觀察指標

對比兩組總有效率、炎癥因子指標變化、腸鏡下病變活動評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，等級資料采用Ridit 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料方差齊者用t 檢驗，方差不齊者采用秩和檢驗。P＞0.05為無統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.01為極顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況比較

對性別、年齡、病程、疾病程度、病變累及部位進行比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本情況比較

2.2 兩組療效比較

試驗組療效總有效數(shù)37 例（占比94.9%），對照組療效總有效數(shù)31 例（占比79.5%），試驗組明顯優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組腸鏡病變活動評分

兩組治療前腸鏡評分無明顯差異（P＞0.05）；治療后試驗組評分明顯下降，較治療前及對照組均明顯降低，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腸鏡下病變活動評分（±s）

表3 兩組腸鏡下病變活動評分（±s）

*與治療前比較：P＜0.05；#與對照組治療后比較：P＜0.05。

2.4 兩組治療前后血清MDA、SOD、IL-4 和COX-2 的含量比較

治療前試驗組與對照組血清MDA、SOD 的含量比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組血清MDA 均降低，SOD 均增高，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。治療后試驗組與對照組相比，MDA 含量低、SOD 含量高，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清MDA 和SOD 測定結(jié)果比較（±s）

表4 兩組治療前后血清MDA 和SOD 測定結(jié)果比較（±s）

*與治療前比較：P＜0.05；＃與對照組比較：P＜0.05。

治療前試驗組與對照組血清IL-4、COX-2 的含量比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組血清IL-4 均增高，COX-2 均降低，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。治療后試驗組與對照組相比，IL-4含量高、COX-2 含量低，兩組具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血清IL-4 和COX-2 測定結(jié)果比較（±s）

表5 兩組治療前后血清IL-4 和COX-2 測定結(jié)果比較（±s）

*與治療前比較：P＜0.05；＃與對照組比較：P＜0.05。

2.5 安全性評估

試驗組灌腸給藥，患者無惡心、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)；對照組不良反應(yīng)5 例，占總數(shù)12.8%，主要表現(xiàn)為輕微惡心、腹瀉、皮疹。兩組間不良反應(yīng)比較無顯著差異（P＞0.05）。隨訪患者不適癥狀均逐漸消失。

試驗組復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常，安全性高。

3 討論[3]

UC 的發(fā)病原因不明，環(huán)境、遺傳、免疫、感染等多種因素均可致病。有研究表明，氧自由基（oxygen free radiculs，OFR）及其觸發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)與UC 的發(fā)病相關(guān)[2，3]，氧自由基是潰瘍性結(jié)腸炎疾病過程的一個重要環(huán)節(jié)[4]。

SOD 能有效地清除氧自由基，從而抑制腸組織中的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，并能穩(wěn)定細胞膜[5]。當(dāng)發(fā)生炎癥反應(yīng)時，OFR 大量產(chǎn)生，SOD 耗竭，生成減少，抗氧化活性下降，使OFR 清除減少，加重UC 的發(fā)生[6]。

MDA 為脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，其含量反映機體脂質(zhì)過氧化的速率及強度，可間接地反映組織中過氧化損傷程度[7]。MDA 濃度的高低直接反映了機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度[8]。

IL-4 對前列腺素E2 有抑制作用，促進潰瘍愈合。岳文杰等[9]發(fā)現(xiàn)，IL-4 在潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜局部的表達水平，是隨著臨床疾病活動度加重而增加，據(jù)此可評估潰瘍性結(jié)腸炎的嚴重程度。IL-4 是T 細胞來源的細胞因子，在維持腸道免疫及抑制和消除腸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著非常重要的作用[10]。

COX-2 是前列素E2 合成的關(guān)鍵酶，一些研究表明[11]，COX-2 與UC 的發(fā)病密切相關(guān)，且COX-2的表達與病情嚴重程度呈正相關(guān)。

白頭翁湯原載于《傷寒論-厥陰篇》，是治療痢疾的經(jīng)方。白頭翁加味湯是江蘇揚州五代祖?zhèn)髦嗅t(yī)任氏的臨床驗方。方中白頭翁為君藥，清熱解毒、涼血止痢。黃連、黃柏瀉火解毒，共為臣藥。秦皮、生槐花清熱解毒收澀，生地榆涼血止血，均為佐使藥。黃芪補氣升陽、托毒生肌，白術(shù)補氣健脾，附片補火助陽，三藥共奏補氣健脾溫腎、利水燥濕之功。中藥藥理研究認為，白頭翁、黃連、黃柏有抑菌、抗炎、抗?jié)冏饔茫杉訌姲准毎耐淌赡芰?。秦皮有抗炎、?zhèn)痛作用。黃芪含有多種氨基酸，能改善血液循環(huán)及營養(yǎng)狀況，使細胞恢復(fù)活力及興奮中樞神經(jīng)；白術(shù)具有調(diào)節(jié)胃腸功能、增強白細胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力；附子對急性炎癥有抑制作用及有皮質(zhì)激素樣作用；三藥共用、協(xié)同增強主方的抗炎作用，改善腸道微循環(huán)，促進腸黏膜修復(fù)。生槐花可減少血管通透性，有止血作用。生地榆具有止血、抗菌、抗炎、消腫、止瀉、抗?jié)冏饔谩?/p>

本研究顯示，白頭翁加味湯灌腸治療潰瘍性結(jié)腸病，遵循整體觀念，從調(diào)整臟腑功能角度體現(xiàn)扶正祛邪，其療效優(yōu)于柳氮磺胺吡啶（SASP）片。

兩組腸鏡下病變活動評分、治療前兩組無明顯差異，治療后，試驗組評分下降明顯，明顯低于治療前及對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

試驗組總有效率為94.9%，對照組總有效率為79.5%，試驗組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

試驗組不良反應(yīng)率低，臨床安全性更高，且白頭翁加味湯易得，藥物價格合理，患者易于接受。

考慮到部分患者自行灌腸操作困難，故一個月一療程很難堅持，因此該法給藥途徑還有待改進。

本研究遵循隨機對照原則，治療后，試驗組、對照組通過自身對照，血清MDA 和COX-2 水平均顯著下降，SOD 和IL-4 水平均明顯升高（P＜0.05），即患者組織中過氧化損傷程度減輕，抗炎能力顯著提高。試驗組與對照組治療后比較，MDA 濃度、SOD活力、IL-4 與COX-2 含量，均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），即從血清炎癥因子水平上觀察，白頭翁加味湯治療潰瘍性結(jié)腸炎，效果優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。