崔語(yǔ)恒，趙少榮，劉晶晶，張瑾

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）占全部乳腺癌的15%～20%，具有發(fā)病年齡早、侵襲性強(qiáng)且缺乏有效治療方案的特點(diǎn)，TNBC 患者的生存率往往低于其他類(lèi)型乳腺癌［1］。臨床試驗(yàn)證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed death ligand protein，PD-L1）抑制劑治療TNBC有效［2］。然而，只有10%～30%的患者在接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療后可產(chǎn)生長(zhǎng)期、持續(xù)性療效，大部分患者對(duì)該治療方案并無(wú)明顯反應(yīng)或仍會(huì)產(chǎn)生耐藥［3］。因此，如何進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1 抑制劑的療效已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文旨在綜述PD-1/PD-L1 抑制劑與其他常見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）聯(lián)合使用協(xié)同抗腫瘤的作用機(jī)制和提高療效的可能性。

1 PD-1/PD-L1在TNBC進(jìn)展中的免疫機(jī)制

PD-1 主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞表面，能抑制T細(xì)胞激活和增殖，是一種重要的免疫抑制分子。PD-L1 可表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs）如樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）表面，也可表達(dá)于癌細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面［4］。除癌細(xì)胞外，腫瘤組織也有炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管、成纖維細(xì)胞和纖維組織，它們共同構(gòu)成了特征性的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）［5］。在TME中，癌細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后可通過(guò)多種機(jī)制衰減T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視作用，如誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)免疫應(yīng)答、衰竭，甚至凋亡，降低細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tumor-necrosis factor，TNF）、干擾素-γ（interferon-γ）及白細(xì)胞介 素（interleukin，IL）-2 的水平，抑制腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4 陽(yáng)性和CD8 陽(yáng) 性T 細(xì) 胞（tumor infiltrating CD4+/CD8+lymphocyte，CD4+/CD8+TILs）的功能，從而為癌細(xì)胞提供逃避免疫反應(yīng)的途徑［6］。研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞和（或）浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1影響腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移以及患者生存率［5］。在Impassion130 生物標(biāo)志物亞組分析中，免疫細(xì)胞上PD-L1 的表達(dá)與CD8+T 細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，且兩者的高水平表達(dá)可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［1］。另有研究顯示，治療前細(xì)胞基質(zhì)中TILs 水平與輔助化療后的早期TNBC 患者的生存率呈正相關(guān)，治療前細(xì)胞基質(zhì)中TILs和PD-L1高表達(dá)水平與TNBC 患者較高的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）和客觀(guān)緩解率（objective response rate，ORR）有關(guān)［7-8］。

相比于其他亞型，高水平PD-L1 和TILs 多見(jiàn)于TNBC，且高水平PD-L1 和TILs 可能會(huì)提高腫瘤對(duì)免疫治療（如PD-1/PD-L1 抑制劑）的敏感性［9-10］。研究證實(shí)，阻斷PD-1/PD-L1 后能活化、上調(diào)CD8+T細(xì)胞表達(dá)，提高其腫瘤殺傷活性，也能誘導(dǎo)癌細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子的表達(dá)，使更多的癌細(xì)胞暴露于免疫細(xì)胞［11］。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，阿妥珠單抗（atezolizumab）治療TNBC的ORR為24%，中位OS為17.6 個(gè)月，且PD-L1 陽(yáng)性（PD-L1+）患者較PD-L1 陰性（PD-L1-）患者有更高的ORR（12%vs.0）和更長(zhǎng)的OS（10.1 個(gè)月vs.6.0 個(gè)月）［12］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，派姆單抗（pembrolizumab）在未經(jīng)其他治療的TNBC患者中的ORR 為5.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為7.6%，中位PFS和OS分別為2個(gè)月和9個(gè)月［13］。德瓦魯單抗（durvalumab）能明顯提高TNBC患者的pCR（9.2%）［14］。但是，許多TNBC患者在接受PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療后的反應(yīng)率并不高，因此臨床仍需找出與PD-1/PD-L1 抑制劑具有協(xié)同作用的其他ICIs，以期聯(lián)合使用提高療效。

2 其他ICIs在TNBC進(jìn)展中的免疫機(jī)制

2.1 細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及其抑制劑 CTLA-4 主要表達(dá)于調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）表面，也可表達(dá)于CD4+、CD8+T細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞表面，其配體CD80（B7-1）和CD86（B7-2）主要表達(dá)于APCs表面。T細(xì)胞表面的CTLA-4與同源的CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD80/CD86，進(jìn)而阻斷T細(xì)胞的激活和增殖［4］。PD-1 也是CD28 的同源分子，與CTLA-4同為依賴(lài)CD28的T細(xì)胞共抑制受體［15］。有研究表明，抗PD-1主要增強(qiáng)了腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的功能；而抗CTLA-4 功能可阻斷CTLA-4 與CD28 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD80/CD86，啟動(dòng)引流淋巴結(jié)中的抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答并且通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）來(lái)直接清除Tregs，減少CD4 陽(yáng)性/叉頭狀轉(zhuǎn)錄 因 子3（forkhead transcription factor protein 3，F(xiàn)oxp3）陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量［16-17］。Foxp3是控制Tregs發(fā)育和發(fā)揮腫瘤抑制功能的關(guān)鍵因子。有研究發(fā)現(xiàn)，CD4陽(yáng)性且Foxp3陰性（CD4+Foxp3-）T細(xì)胞是能發(fā)揮抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)T 細(xì)胞，增加腫瘤組織中CD4+Foxp3-T 細(xì)胞的數(shù)量能提高抗PD-1/抗CTLA-4聯(lián)合治療的療效，而同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4可一并激活CD4+Foxp3-T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞［16］。順鉑聯(lián)合抗PD-1+抗CTLA-4 方案能使缺乏乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene1，BRCA1）的TNBC患者的腫瘤明顯縮小，表現(xiàn)為促進(jìn)DCs激活及CD4+/CD8+TILs數(shù)量增多［18］。綜上所述，激活TILs并增強(qiáng)其功能可成為抗PD-1/抗CTLA-4 聯(lián)合治療的基礎(chǔ)。另外，目前一項(xiàng)納武單抗（nivolumab）+伊匹單抗（ipilimumab） 的 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（NCT02834013，https://clinicaltrials. gov）正在評(píng)估中。

2.2 周期蛋白依賴(lài)性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）4/CDK6 及其抑制劑 腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1/PDL1 抑制劑的敏感性與PD-L1 的表達(dá)水平有關(guān)已有共識(shí)，因此提高腫瘤細(xì)胞中PD-L1 的水平及其穩(wěn)定性可能會(huì)提高PD-1/PD-L1 抑制劑的治療效果。CDK4/6通過(guò)與周期蛋白D（cyclinD）形成復(fù)合物，進(jìn)而磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因，釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，從而觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA 合成前期（G1 期）進(jìn)入DNA 復(fù)制期（S1 期）［19］。研究發(fā)現(xiàn)，cyclinD-CDK4復(fù)合物能降低PD-L1蛋白的穩(wěn)定性；此外，缺乏Rb 基因的癌細(xì)胞能較高水平表達(dá)PD-L1［20］。Rb 基因正常表達(dá)是CDK4/6 抑制劑治療乳腺癌有效的關(guān)鍵。而一項(xiàng)研究證實(shí)，Rb基因陽(yáng)性（Rb+）更多見(jiàn)于缺乏BRCA1突變的TNBC患者，且雄激素受體（androgen receptor，AR）的表達(dá)水平與Rb表達(dá)水平呈正相關(guān)，因此，表達(dá)Rb 基因的TNBC 或AR 陽(yáng)性（AR+）的TNBC 患者可能對(duì)CDK4/6 抑制劑敏感［21］。

帕博西尼（palbociclib）聯(lián)合PD-1單抗治療方案能顯著延緩腫瘤進(jìn)展，提高TNBC 患者OS［20］。阿貝西尼（abemaciclib）主要通過(guò)依賴(lài)Rb 基因的機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，目前，一項(xiàng)阿貝西尼聯(lián)合派姆單抗治療TNBC 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［2］。帕博西尼（NCT02605486，https://clinicaltrials.gov）、瑞博西尼（Ribociclib，NCT03090165，https://clinicaltrials.gov）及?，斘髂幔ˋbemaciclib，NCT03130439，https://clinicaltrials.gov）治療AR（+）TNBC的臨床試驗(yàn)也尚在進(jìn)行中。

2.3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）及其抑制劑 PARP 是一種DNA修復(fù)酶，抑制PARP 會(huì)導(dǎo)致DNA 單鏈斷裂（singlestrand breaks，SSBs）和雙鏈斷裂（double-strand breaks，DSBs）積聚，需要同源重組（homologous recombination，HR）酶修復(fù)。BRCA1/2丟失或突變會(huì)導(dǎo)致HR 系統(tǒng)缺失。因此，有同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD）的癌細(xì)胞可能對(duì)PARP 抑制劑敏感，而攜帶BRCA突變、高HRD 評(píng)分的TNBC 患者在接受PARP 抑制劑治療后，較BRCA野生型、低HRD 評(píng)分的TNBC 患者往往有更高的pCR［22］。研究顯示，奧拉帕尼（olaparib）能明顯上調(diào)PD-L1表達(dá)，通過(guò)削弱單核細(xì)胞的細(xì)胞殺傷活性而降低抗腫瘤免疫；而加入PDL1單抗后可見(jiàn)TILs浸潤(rùn)能力及抗腫瘤活性增強(qiáng)［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，糖原合酶激酶3β-β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白（glycogen synthase kinase 3β-β-transduced repeat compatible protein，GSK3β-β-TRCP）軸可調(diào)節(jié)PDL1 的穩(wěn)定性，GSK3β 介導(dǎo)PD-L1 發(fā)生磷酸化后，可被β-TRCP 直接結(jié)合，誘導(dǎo)PD-L1 發(fā)生泛素化而降解［24］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雖然PARP 抑制劑能使GSK3β失活并上調(diào)PD-L1，但也能抑制T細(xì)胞活化、減少CD8+細(xì)胞毒T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTLs）的數(shù)量，而加入PD-L1 單抗后能恢復(fù)CD8+CTLs 的激活，使經(jīng)PARP 抑制劑治療后的癌細(xì)胞恢復(fù)對(duì)T細(xì)胞殺傷作用的敏感性，因此，該研究認(rèn)為PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合PARP 抑制劑是合理有效的TNBC治療措施［23］。

一項(xiàng)關(guān)于尼拉帕尼（niraparib）聯(lián)合派姆單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，尼拉帕尼ORR為21%，DCR為49%［25］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧拉帕尼聯(lián)合德瓦魯單抗治療BRCA突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的12 周DCR 為80%，28 周DCR 為50%，ORR為63%［26］。

2.4 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）及其抑制劑 EGFR 是一種受體酪氨酸激酶，激活后可通過(guò)不同的下游信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和遷移［27］。研究發(fā)現(xiàn)36%～89%的TNBC 患者存在EGFR 過(guò)表達(dá)［2］。EGFR 過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致乳腺細(xì)胞正常功能失控，誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、分化和遷移，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［27］。在早期乳腺癌中，OS 和無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）降低與EGFR 過(guò)表達(dá)有關(guān)，有EGFR 過(guò)表達(dá)的TNBC 患者的OS 和DFS 更低［28］。另有研究證實(shí)，部分TNBC 患者存在PD-L1 和EGFR 共同過(guò)表達(dá)的情況［29］。EGFR激活后能直接或通過(guò)催化PD-L1發(fā)生N-糖基化，從而間接抑制GSK3β對(duì)PD-L1的降解，上調(diào)PD-L1表達(dá)水平并增加其穩(wěn)定性［24］。此外，PD-L1結(jié)合PD-1需要PD-L1發(fā)生N-糖基化，且糖基化的PD-L1能抑制TME中的T細(xì)胞活性［30］。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 抑制劑吉非替尼（gefitinib）可通過(guò)減少PD-L1與PD-1之間的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞中IL-2 的表達(dá)，促進(jìn)CD8+TILs 活化并提高T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷力以增強(qiáng)PD-1單抗的療效，因此，吉非替尼可通過(guò)降低PD-L1 表達(dá)來(lái)阻止其與T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）結(jié)合、限制PD-L1 的致癌潛力、降低EGFR過(guò)表達(dá)的癌細(xì)胞的存活率，這為聯(lián)合抗PD-1/PD-L1提供了理論基礎(chǔ)［24］。

2.5 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A 及 其 抑 制 劑 VEGF 家 族 中 的VEGF-A與腫瘤血管形成關(guān)系密切。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1 和VEGFR2 是VEGF-A 的2 個(gè)關(guān)鍵性受體，VEGF-A 主要與VEGFR2結(jié)合，可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［31］。此外，VEGF-A 還具有免疫抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-A 能直接抑制DCs 成熟并影響其抗原提呈功能，抑制CTLs 增殖、分化及細(xì)胞殺傷活性，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤血管形成而抑制TILs 浸潤(rùn)［32］。研究顯示，VEGF在TNBC中的表達(dá)水平明顯高于其他類(lèi)型乳腺癌，且低DFS 和OS 與高水平VEGF有關(guān)［33］。

研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF/VEGFR2 能上調(diào)PD-L1 表達(dá)水平，并且上調(diào)的PD-L1水平與腫瘤中CTLs活性增強(qiáng)的程度有關(guān)，因此VEGF/VEGFR 抑制劑能提高PD-L1-的腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-L1抑制劑的敏感性，而聯(lián)合PD-L1抑制劑能提高抗血管生成治療的敏感性并增強(qiáng)其療效，表現(xiàn)為DCs 數(shù)量增多及活性增強(qiáng)；此外，VEGF/VEGFR2 抑制劑單藥或與抗PD-L1 聯(lián)合使用能降低腫瘤的血管密度，促進(jìn)腫瘤內(nèi)高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈（high endothelial venules，HEV）的形成，而HEV 能增加TILs 的數(shù)量，從而增加抗PD-L1 的療效［32］。貝伐單抗（bevacizumab）聯(lián)合阿妥珠單抗的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，其能明顯提高患者的ORR、PFS和OS［34］。目前，一項(xiàng)德瓦魯單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中（NCT2489448，https://clinicaltrials.gov）。

2.6 吲哚胺-2，3-雙加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO）及其抑制劑 IDO 是色氨酸沿犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶。色氨酸是細(xì)胞存活的重要氨基酸，而TME 中缺乏色氨酸會(huì)抑制T 細(xì)胞增殖［35］。研究發(fā)現(xiàn)，IDO激活后能導(dǎo)致局部CTLs和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞數(shù)量減少，激活并招募Tregs 和骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）［36］。因此，IDO 可發(fā)揮免疫抑制作用，使腫瘤細(xì)胞能逃離免疫細(xì)胞的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，相比于其他類(lèi)型乳腺癌，IDO 在TNBC 中最多見(jiàn)，且大約70%PD-L1+的乳腺癌細(xì)胞同時(shí)表達(dá)IDO，表明與IDO 相關(guān)的T 細(xì)胞損傷可能是抗PD-1/PD-L1 免疫治療耐藥的機(jī)制［37］。因此，IDO 抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑可用于治療表達(dá)IDO 的TNBC。

與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，將IDO 抑制劑Navoximod 與抗PD-L1 聯(lián)合使用能更有效地激活腫瘤內(nèi)CTLs 細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)［38］。而一項(xiàng)納入66例不同類(lèi)型惡性腫瘤患者（包括TNBC）的Ⅰb 期臨床試驗(yàn)顯示，Navoximod聯(lián)合阿妥珠單抗能上調(diào)所有類(lèi)型腫瘤細(xì)胞表面IDO 和PD-L1 的表達(dá)水平，且有9%的患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR），17%達(dá)到疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），而PD-L1+患者的反應(yīng)率略高于PD-L1-的患者（13%vs.7%）；此外，大多數(shù)與治療有關(guān)的不良事件均為1級(jí)或2級(jí)，較常見(jiàn)的是疲勞（22%）、皮疹（22%）和血尿（20%）［39］。IDO抑制劑epacadostat 聯(lián)合派姆單抗試驗(yàn)結(jié)果顯示，TNBC 患者ORR 10%、DCR 36%，患者大體可耐受，其抗腫瘤活性與已知的派姆單抗單藥治療效果相似［40］。

2.7 腺苷（A）/腺苷受體（AR）及其拮抗劑 生理?xiàng)l件下，A 是一種保護(hù)正常組織免受炎癥損害的免疫調(diào)節(jié)分子，主要與腺苷2A 受體（adenosine 2A receptor，A2AR）和腺苷2B受體（A2BR）結(jié)合，通過(guò)抑制免疫保護(hù)性細(xì)胞如T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和DCs 的激活，增強(qiáng)免疫抑制性細(xì)胞如Tregs 和MDSCs 的功能而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)［41］。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的A 主要是由腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）沿胞外核苷酸酶CD39/CD73 軸逐步分解產(chǎn)生，而TME內(nèi)缺氧和持續(xù)的炎癥可導(dǎo)致ATP 和CD39/CD73 過(guò)表達(dá)，因此TME中的A水平明顯增加，而A能直接促進(jìn)可表達(dá)AR 的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和擴(kuò)散［42］。基于A 能顯著抑制T 細(xì)胞的特點(diǎn)，減少A 的產(chǎn)生或阻斷AR 聯(lián)合PD-1/PD-L1 單抗有可能抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存期。研究發(fā)現(xiàn)，CD73陽(yáng)性（CD73+）細(xì)胞能抵抗PD-1 單抗，而加入CD73 單抗后能提高CTLs水平，明顯抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并提高患者生存率［43］。另有研究證實(shí)，PD-1單抗能促進(jìn)CD8+TILs上A2AR 的表達(dá)，而A2AR 激活后能促進(jìn)CTLs 表面PD-1 的表達(dá)，表明聯(lián)合PD-1 單抗和A2AR 拮抗劑較單藥治療能更有效地降低腫瘤增殖率，減少轉(zhuǎn)移灶形成，進(jìn)而提高患者生存率［44］。目前，一些關(guān)于CD73單抗/A2AR拮抗劑聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗(yàn)正在招募或評(píng)估中［41］。一項(xiàng)關(guān)于CPI-444聯(lián)合阿妥珠單抗治療TNBC 患者的臨床試驗(yàn)（NCT02655822，https://clinicaltrials.gov）的部分研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用A2AR拮抗劑CPI-444或PD-L1單抗能對(duì)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生部分抑制作用，但CPI-444與抗PD-L1聯(lián)合使用可使50%的小鼠癌細(xì)胞停止生長(zhǎng)，甚至清除［45］。

3 小結(jié)

綜上所述，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的ICIs能破壞腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的抑制性微環(huán)境，恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用，從而有效改善TNBC 患者的預(yù)后。通過(guò)聯(lián)合使用具有協(xié)同作用的其他ICIs能夠克服單獨(dú)使用ICIs的弊端（如ORR低、易耐藥），使得TNBC 患者對(duì)免疫治療更敏感，從而顯著延長(zhǎng)其生存期。但是，由于TNBC 是一種高度異質(zhì)性疾病，需要更加全面地了解TNBC 的生物學(xué)特征，找出具有預(yù)測(cè)意義的生物標(biāo)志物，發(fā)掘它們之間的相互聯(lián)系，以利于對(duì)TNBC 患者分類(lèi)以及提供更加合理有效的個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案。