樊茉麗 綜述，楊春生 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津市神經(jīng)病學(xué)研究所，天津300052）

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的、以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的疾病。其病因復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫異常等多種因素有關(guān)[1]。研究結(jié)果顯示，多發(fā)性硬化嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，對家庭和社會造成很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。MS 的臨床表現(xiàn)可因白質(zhì)受累部位的不同而呈多樣化，常見的如頭暈、復(fù)視、視力下降、共濟失調(diào)、肢體麻木無力、痛性痙攣、二便障礙等。隨著對疾病的不斷認(rèn)識，越來越多的其他癥狀如：疲勞、三叉神經(jīng)痛、癇性發(fā)作、認(rèn)知障礙、嗅覺減退等逐漸被學(xué)者們和臨床醫(yī)生所認(rèn)識和發(fā)現(xiàn)[3]。

近年來，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)部分MS 患者可出現(xiàn)不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）的相關(guān)癥候群。本文就多發(fā)性硬化與RLS 展開綜述。

1 RLS

1.1 RLS 概述 RLS 于1865年由Thomas Willis 首次描述，而RLS 的概念則是瑞典醫(yī)生Ekbom 于1944年在其論文中正式提出，并詳細(xì)描述了該病的特征，因此，RLS 也被稱為Willis-Ekbom 病。RLS 是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙疾病，主要發(fā)生于安靜休息或睡眠時，多表現(xiàn)為較難抗拒的移動肢體的欲望，以緩解其難以描述的不適感，如蟻行感、刺痛感、蟲蠕感、疼痛等[4]。該病人群總體患病率為3.9%～14.3%，女性高于男性，最常累及單側(cè)或雙側(cè)下肢，亦可影響到手臂、軀干等其他部位[5]。RLS 患者夜間癥狀較重，常伴有失眠及REM 期睡眠行為障礙，如周期性腿動等，而晨起后其癥狀多有緩解。

1.2 RLS 的病理生理機制 RLS 的病理生理機制仍不完全清楚，現(xiàn)有研究提示，RLS 可能的病因包括遺傳、鐵代謝異常、腎功能衰竭、多巴胺和中樞阿片類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂等[6-8]。其中，多巴胺能通路障礙已經(jīng)經(jīng)過深入研究并被多數(shù)學(xué)者證實。鐵缺乏近年來也被廣泛關(guān)注。Connor 等[9]通過對14例原發(fā)性RLS 患者的脈絡(luò)叢和皮層微血管進行組織化學(xué)鐵染色和轉(zhuǎn)鐵蛋白免疫染色以及定量免疫印跡分析，發(fā)現(xiàn)RLS 脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞鐵和重鏈鐵蛋白染色減少，且微血管中重鏈鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體的表達顯著降低。來自韓國的一項RLS 研究證實，靜脈注射低分子量右旋糖酐鐵可顯著改善大多數(shù)患者的RLS 癥狀[10]。Auerbach[11]使用1000 mg 低分子量右旋糖酐鐵治療RLS，觀察到50%的完全緩解率，而且在最初的24～48 h 內(nèi)，約有20%的患者有顯著改善。其他研究證實，口服羧麥芽糖鐵治療RLS 也是有效的[8]。由于鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶，酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶。RLS 癥狀在夜間變得明顯或者更嚴(yán)重，這是血清鐵水平最低的時候[12]。因此以上研究證實，鐵代謝異?？赡苁荝LS發(fā)生的另一個主要病因。

隨著對疾病認(rèn)識不斷完善和研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)越來越多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)RLS，如腦卒中[13]、脊髓損傷以及其他脊髓疾患等[14-15]。經(jīng)過總結(jié)，這些患者出現(xiàn)的RLS 癥候群通常被認(rèn)為是病灶相關(guān)性的。腦卒中伴發(fā)RLS 多認(rèn)為與腦橋、基底節(jié)、丘腦以及放射冠和臨近基底節(jié)病變[13]等有關(guān)。而美國一項關(guān)于退伍軍人脊髓損傷后RLS 的研究發(fā)現(xiàn)，RLS 多與頸胸段脊髓病變以及橫斷面不完全損傷相關(guān)[14]。推測這些病灶相關(guān)性RLS 的病理生理機制，可能是病灶累及了間腦脊髓多巴胺能通路。研究顯示，下丘腦A11 區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元對大腦和脊髓的多個靶點（如新皮層、5-羥色胺能中縫背核、中間外側(cè)核交感節(jié)前神經(jīng)元、脊髓感覺背角和中間神經(jīng)元）有抑制作用，因此這個通路上任何部位的損傷有可能使抑制作用減弱甚至消失，從而引發(fā)RLS[15]。

2 MS 伴發(fā)RLS 的特點

近年發(fā)現(xiàn)同時累及腦和脊髓的MS 患者經(jīng)常出現(xiàn)RLS 癥候群，與普通人群相比發(fā)病率更高。早在2005年Auger 等[16]研究發(fā)現(xiàn)MS 患者的RLS 較正常人群發(fā)病率高。隨后多項研究均證實了這一結(jié)果[17]。據(jù)報道，MS 患者RLS 患病率為13.3%～65.1%，MS 患者的RLS 發(fā)生率是非MS 患者RLS 發(fā)生率的2.55倍[12]。而且RLS 的發(fā)生與MS 患者的年齡相關(guān)，即年齡越大的MS 患者越容易出現(xiàn)RLS；與疾病亞型相關(guān)，即復(fù)發(fā)緩解型MS 患者更容易出現(xiàn)RLS；與病程時間相關(guān)，即MS 患者的病程越長越容易出現(xiàn)RLS；與病變數(shù)量相關(guān)，即MS 患者的病灶數(shù)量越多越容易出現(xiàn)RLS；與錐體系癥狀、直腸和膀胱癥狀相關(guān)，存在上述癥狀的MS 患者更容易發(fā)生RLS；以及與抑郁和疲勞等癥狀相關(guān)，即伴有焦慮、抑郁和神經(jīng)性疼痛的MS 患者更容易發(fā)生RLS[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)，與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如頭痛、特發(fā)性震顫、良性位置性眩暈等患者相比，MS 患者RLS 的發(fā)病率更高，而且女性多見，其中部分患者有服用抗抑郁藥物史[19]。此外，Vávrová 等[20]對MS 伴有RLS 患者進行了流行病及基因?qū)W研究，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)與遺傳相關(guān)的基因。

多項研究發(fā)現(xiàn)，與普通MS 患者相比，伴發(fā)RLS的MS 患者EDSS 評分更高，患者殘疾癥狀更明顯，而且更容易復(fù)發(fā)。這類患者睡眠質(zhì)量下降，多伴有日間嗜睡以及睡前痙攣。他們疲勞和抑郁的發(fā)生率更高，因此生活質(zhì)量更差。另外，伴有RLS 的MS 患者脂肪水平明顯升高，易出現(xiàn)肥胖[18]。有研究發(fā)現(xiàn)46.4%的伴有RLS 的MS 患者磁共振成像有脊髓脫髓鞘病灶[21]。但其MS 的疾病模式比如起病形式以及疾病持續(xù)時間等，并無顯著差別[18]。

3 MS 伴發(fā)RLS 的病理生理機制

MS 出現(xiàn)RLS 的機制目前并不十分明確。Bernheimer[22]曾報道1例以RLS 為首發(fā)癥狀的MS患者，考慮其頸髓為責(zé)任病灶，作者推測脊髓髓鞘受累與RLS 發(fā)病相關(guān)。Manconi 等[23]對出現(xiàn)RLS 的MS 患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS 患者發(fā)生RLS 與頸髓病灶存在相關(guān)性。來自歐洲的一項研究，通過對200例MS 患者的調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生RLS的MS 患者脊髓病灶的出現(xiàn)率要顯著高于沒有RLS的MS 患者[24]。此外，Manconi 等[23]通過對發(fā)生RLS 的MS 患者進行彌散張量MRI 研究，結(jié)果提示RLS 的發(fā)生和頸段脊髓髓鞘完整性的受損有關(guān)，進而認(rèn)為RLS 的發(fā)生與MS 頸髓病灶有關(guān)。這項研究也進一步支持MS 頸髓脫髓鞘病灶有可能是RLS 發(fā)生的機制。在2019年，有研究者總結(jié)：RLS 與MS 的脊髓病灶以及病灶導(dǎo)致的脊髓萎縮相關(guān)，即急性期的脫髓鞘病灶和慢性期退行性病灶均可能是RLS 發(fā)生的原因。結(jié)合關(guān)于脊髓病變伴發(fā)RLS 發(fā)病機制方面的研究，學(xué)者們認(rèn)為：MS 患者的脊髓病灶，尤其是頸髓病灶，可能破壞了下丘腦下行至脊髓的多巴胺能通路，從而導(dǎo)致RLS。MS 最常累及的部位為腦和脊髓，且大部分病灶位于顱內(nèi)。而沒有脊髓病灶的MS患者也可以伴發(fā)RLS，推測這可能與顱內(nèi)脫髓鞘病灶有關(guān)，目前有少數(shù)報道顯示MS 伴發(fā)RLS 可能與基底節(jié)區(qū)病灶相關(guān)[16]。

有研究者認(rèn)為：鐵代謝異常也有可能是MS 患者伴發(fā)RLS 的一個原因[17]。近年來，隨著7T 磁共振成像技術(shù)的應(yīng)用，學(xué)者們提出了MS 的一種新的MRI生物標(biāo)志物——“中央靜脈征”，并證實靜脈參與MS 的病理機制[25]。另外，鐵作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成的重要輔助因子，推測鐵沉積有可能是MS 患者RLS 發(fā)生的一個重要因素。研究顯示：鐵在MS 患者的一些慢性脫髓鞘病變邊緣的活化小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞內(nèi)積聚[26]。

總之，MS 伴發(fā)RLS 被認(rèn)為是病灶相關(guān)性的。但是否僅與頸髓病灶相關(guān)，還是特殊部位的顱內(nèi)病灶也會出現(xiàn)RLS，以及鐵代謝是否參與發(fā)病機制尚需要進一步大樣本的臨床調(diào)查研究。

4 MS 伴發(fā)RLS 的治療

一般而言，針對RLS 的治療包括非藥物治療和藥物治療。

4.1 非藥物治療 包括戒酒、減少含咖啡因飲料的攝入、良好的睡眠和物理治療以及適度的運動等。物理治療包括：針灸、近紅外光照射以及氣壓壓縮裝置治療。Lettieri 等[27]將21 名受試者和14 名假受試者納入為期4 周的研究，受試者于每晚癥狀出現(xiàn)之前戴至少1 h 的氣壓壓縮裝置：將袖帶綁于受試者雙腿，設(shè)定每分鐘充氣5 s，治療組在每個充氣周期產(chǎn)生40 cmH2O 的氣壓，而對照組僅產(chǎn)生3～4 cmH2O的氣壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣壓壓縮治療組58.62%的患者不寧腿癥狀的嚴(yán)重程度減輕，其中三分之一的患者完全緩解。不寧腿的運動療法多提倡有氧運動和輕阻力運動。瑜伽是一種能有效減輕RLS 的運動，Innes等[28]對13例重度RLS 患者安排為期8 周的艾揚格瑜伽練習(xí)，通過國際RLS 量表和RLS 序數(shù)量表進行評分，結(jié)果顯示其中9例患者的癥狀明顯減輕。從2019年開始Selfe 等[29]正在進行一項大樣本的為期12 周的瑜伽干預(yù)治療RLS 的臨床試驗，期待更進一步的證據(jù)。

4.2 藥物治療 包括多巴受體激動劑、α2δ 鈣通道配體類藥物、鐵劑等。2016年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會指南報告：普拉克索、加巴噴丁酯（gabapentin enacarbil）為A 級推薦藥物，普瑞巴林、羅匹尼羅和麥芽糖鐵為B 級推薦藥物[30]。研究顯示：與安慰劑對照組相比，每天口服加巴噴丁酯1200 mg 能夠有效改善RLS 癥狀[31]。2014年一項涉及719例患者為期52周的藥物對比性研究顯示：普瑞巴林每日300 mg 能夠有效改善RLS 癥狀[32]?？紤]到MS 本身更易出現(xiàn)各種形式的神經(jīng)病理性疼痛，以及多巴胺能制劑治療RLS 存在較高的藥效減退和反跳現(xiàn)象，學(xué)者們推薦癥狀較輕的RLS 患者優(yōu)先選擇α2δ 鈣通道配體類藥物如加巴噴丁酯、普瑞巴林等[33]，而對于難治性RLS，可依據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，聯(lián)合使用多巴胺能藥物如普拉克索、羅匹尼羅和左旋多巴等，而非簡單增加單藥劑量。部分研究證實鐵代謝異常為MS 產(chǎn)生RLS 的原因，故對于伴有鐵缺乏的患者，可酌情補充鐵劑[8]。

綜上所述，MS 患者伴發(fā)RLS 并不少見，RLS 癥狀的出現(xiàn)與MS 患者的年齡、疾病亞型、病程、病灶部位、病灶數(shù)量以及是否伴發(fā)神經(jīng)痛、焦慮抑郁情緒和二便障礙癥狀等相關(guān)。其中基底節(jié)和頸髓脫髓鞘病灶被認(rèn)為是RLS 發(fā)生的最主要的解剖基礎(chǔ)。另外，顱內(nèi)病灶鐵代謝障礙也不容忽視。關(guān)于MS 患者伴發(fā)RLS 的治療目前尚沒有專門的研究，臨床上借鑒RLS 的治療，可采用藥物及非藥物治療緩解癥狀。故深入認(rèn)識MS 的這一伴發(fā)癥，了解其可能的發(fā)病原因和機制，并及早規(guī)范治療，可顯著改善MS 患者的整體癥狀并有利于提高患者的生活質(zhì)量。