王 勇，沈陳軍，朱文芳

0 引言

欖香烯是從中藥姜科植物溫郁金(溫莪術(shù))的根莖中提取的，具有抗癌作用的活性有效成分，其制劑欖香烯注射液廣泛用于臨床，對多種癌癥具有明顯的抗腫瘤作用[1]。目前，中藥聯(lián)合用藥信息關(guān)聯(lián)分析已有報道[2-4]，但對于如何使用SPSS Clementine軟件分析欖香烯注射液合并用藥規(guī)律等方面無相關(guān)文獻(xiàn)報道。為進(jìn)一步挖掘臨床腫瘤患者使用欖香烯注射液聯(lián)合用藥的特征以及SPSS Clementine軟件使用方法，本研究通過SPSS Clementine軟件并利用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對我院腫瘤住院患者欖香烯注射液的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析[5]，并逐一介紹該軟件進(jìn)行Apriori算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析的方法步驟，從而為發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥規(guī)律、挖掘新方法和臨床合理使用欖香烯注射液提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月1日至2018年12月31日在我院住院使用欖香烯注射液的所有腫瘤患者病例。通過東華醫(yī)院信息管理系統(tǒng)、嘉禾電子病歷管理系統(tǒng)、美康臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)等收集患者使用欖香烯注射液及聯(lián)合用藥信息。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤患者合并用藥為使用欖香烯注射液期間使用的全部用藥，并不是該患者住院期間使用的全部藥品。為便于統(tǒng)計，將所有納入合并用藥信息統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即將相同化學(xué)成分但劑型不同的藥品分為一種藥物，以上合并用藥信息統(tǒng)計均為標(biāo)準(zhǔn)化后的信息，所有列出藥品均為藥物名稱，無劑型等其他信息。

1.3 統(tǒng)計分析 采用Excel 2003對上述收集的信息進(jìn)行登記，對每位患者用藥信息進(jìn)行逐一標(biāo)記，如使用某一種藥物標(biāo)記T，未使用標(biāo)記F，關(guān)聯(lián)性分析使用SPSS Clementine 12.0軟件，建立Apriori模型節(jié)點(diǎn)分析，并網(wǎng)絡(luò)圖形化各合并用藥藥品的關(guān)聯(lián)性情況，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及相關(guān)統(tǒng)計設(shè)置最小支持度為10.0%，最小置信度為60.0%，提升度>1。

1.4 SPSS Clementine 12.0軟件操作步驟 下載安裝SPSS Clementine 12.0軟件，使用SPSS Clementine 12.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方法主要有6個步驟:①數(shù)據(jù)源準(zhǔn)備及導(dǎo)入:將Excel 2003收集到的全部患者用藥信息進(jìn)行標(biāo)記，選擇“源”選項卡中“Excel”節(jié)點(diǎn)并拖入數(shù)據(jù)流，雙擊后添加文件從而導(dǎo)入數(shù)據(jù)源信息，見圖1～圖3;②查看及檢驗數(shù)據(jù)源導(dǎo)入情況:選擇“輸出”選項卡中的“表”節(jié)點(diǎn)并雙擊，然后點(diǎn)擊“執(zhí)行”按鈕，可以查看數(shù)據(jù)源導(dǎo)入情況，見圖4、圖5;③清洗數(shù)據(jù)源:選擇“字段選項”選項卡中的“類型”節(jié)點(diǎn)，將數(shù)據(jù)源與類型節(jié)點(diǎn)連接后并雙擊，然后點(diǎn)擊“讀取值”按鈕，設(shè)置字段類型，姓名類型為“集”，其他類型為標(biāo)志，方向為“兩者”，最后點(diǎn)擊確定，見圖6;④建模，選擇算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析:選擇“建模”選項卡中的“Apriori”節(jié)點(diǎn)并雙擊，連接類型與Apriori節(jié)點(diǎn)后，再雙擊Apriori節(jié)點(diǎn)，彈出選項界面，單擊“執(zhí)行”按鈕，見圖7;⑤查看數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果:界面右側(cè)管理器界面選擇“模型”選項卡，雙擊“22字段”模型圖標(biāo)，在流區(qū)域查看22字段圖標(biāo)并雙擊，查看結(jié)果，見圖8、圖9;⑥建立網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖:選擇“圖形”選項卡中的“網(wǎng)絡(luò)”節(jié)點(diǎn)并雙擊，連接類型與網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)后，再雙擊網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，彈出選項界面選擇全部字段，勾選“僅顯示真值標(biāo)志”，單擊“執(zhí)行”按鈕，見圖10、圖11。

圖1 準(zhǔn)備數(shù)據(jù)源信息

圖2 選擇數(shù)據(jù)源導(dǎo)入表節(jié)點(diǎn)

圖3 導(dǎo)入數(shù)據(jù)源表信息

圖4 查看數(shù)據(jù)源信息

圖5 查看執(zhí)行導(dǎo)入數(shù)據(jù)源信息

圖6 數(shù)據(jù)清洗設(shè)置字段類型與方向

圖7 使用Apriori算法構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則模型

圖8 執(zhí)行輸出關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

圖9 查看數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

圖10 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則模型

圖11 查看網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型圖

2 結(jié)果

2.1 腫瘤患者使用欖香烯注射液合并用藥支持度 952例腫瘤住院患者在使用欖香烯注射液時最常用的藥品是地塞米松，頻率為47.4%，使用頻率≥20%的藥品依次為氯化鉀、泮托拉唑、甲氧氯普胺以及維生素C。具體合并使用情況按支持度排序見表1。

表1 欖香烯注射液合并使用藥品支持度情況

2.2 腫瘤患者欖香烯注射液合并用藥關(guān)聯(lián)分析 對952 例腫瘤住院患者使用欖香烯注射液合并用藥品種進(jìn)行關(guān)聯(lián)性規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)合并最常見的2種藥品組合為地塞米松+氯化鉀，其次為地塞米松+泮托拉唑、維生素B6+維生素C。合并最常見的3種藥品組合為氯化鉀+維生素B6+維生素C，其次為地塞米松+維生素B6+維生素C、地塞米松+維生素C+氯化鉀，合并最常見的4種藥品組合為地塞米松+氯化鉀+維生素B6+維生素C。見表2～表4。

表2 欖香烯注射液合并使用2種藥品關(guān)聯(lián)分析

表3 欖香烯注射液合并使用3種藥品關(guān)聯(lián)分析

表4 欖香烯注射液合并使用4種藥品關(guān)聯(lián)分析

2.3 腫瘤患者欖香烯注射液合并用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析 對常用的前5位藥品、前10位藥品及全部常用藥品進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，所得關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，其中線段越粗表示關(guān)系越密切，表示該藥物同時出現(xiàn)的可能性越大，即聯(lián)用的可能性越大。見圖12～圖14。

圖12 欖香烯注射液合并用藥支持度前5位藥品網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

圖13 欖香烯注射液合并用藥支持度前10位藥品網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

圖14 欖香烯注射液合并多種用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

3 討論

3.1 腫瘤患者使用欖香烯注射液常見聯(lián)合用藥情況 目前，β-欖香烯相關(guān)的藥理研究較多，其對多種實(shí)體腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤白血病等具有明顯的抗腫瘤作用[6-8]，同時，對多種惡性腫瘤導(dǎo)致的胸腹腔積液有較好療效[9]。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液與地塞米松、氯化鉀、維生素C、維生素B6以及泮托拉唑聯(lián)用最為密切，符合一般腫瘤患者用藥基本規(guī)律[10]。大部分腫瘤患者在放化療期間會發(fā)生胃腸道反應(yīng)，因此需要使用質(zhì)子泵抑制劑、D2受體拮抗劑、5羥色胺受體拮抗劑和激素來預(yù)防或治療化療藥物導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)或其他不良反應(yīng)[11]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)建議在激素、神經(jīng)激肽受體拮抗劑和5羥色胺受體拮抗劑常規(guī)止吐方案不能控制的情況下加用奧氮平[12]，對于腹瀉或嘔吐嚴(yán)重的患者需要給予一定的電解質(zhì)及維生素營養(yǎng)藥物補(bǔ)充。因此，在使用欖香烯注射液期間，合并使用上述藥物的情況較多。欖香烯注射液患者聯(lián)用化療藥物的情況并不常見，對以上所有患者的醫(yī)囑信息再次查詢可以發(fā)現(xiàn)，大部分患者通常在放化療前后合并使用欖香烯注射液，而不是同時聯(lián)合使用。腫瘤患者治療主要分為放化療、外科手術(shù)以及對癥支持治療等。由于欖香烯注射液可增強(qiáng)放化療的效果，所以放化療與該藥的聯(lián)用情況減少，因此，在關(guān)聯(lián)分析中，欖香烯注射液與化療藥物的合并使用并不密切，但并不影響該藥物與放化療對腫瘤患者在治療期間的協(xié)同治療作用[13-14]。

3.2 SPSS Clementine 12.0軟件使用情況 該軟件是SPSS公司旗下integral solutions用于處理各種類型不同數(shù)據(jù)的產(chǎn)品，目的是為企業(yè)解決多種商業(yè)問題，目前醫(yī)藥行業(yè)也通過該軟件在醫(yī)藥管理、中醫(yī)藥研究、合理用藥分析等方面挖掘數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系[15-16]。筆者檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，關(guān)于該軟件使用的文獻(xiàn)報道較少，具體注意事項更少，在使用中需要注意的事項有:①數(shù)據(jù)源準(zhǔn)備階段可以使用Excel和文本文檔，如果選擇Excel表作為數(shù)據(jù)源表，應(yīng)使用Excel 2003軟件，其他版本不能識別。通常操作說明建議使用文本文檔，但本研究發(fā)現(xiàn)，直接使用Excel軟件導(dǎo)入數(shù)據(jù)源會更加便捷，且前期很多統(tǒng)計數(shù)據(jù)使用Excel軟件，省去了將Excel數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為文本文檔的過程。②SPSS Clementine 12.0軟件關(guān)聯(lián)算法模型有Apriori法、GRI法、序列法和Carma法等，簡單關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中主要使用Apriori法和GRI法。其中Apriori法只能處理分類型變量，無法處理數(shù)值型變量，數(shù)據(jù)可以按事務(wù)表和事實(shí)表存儲，而GRI法中數(shù)據(jù)前項則可以為分類型或數(shù)值型，且數(shù)據(jù)存儲只能為事實(shí)表方式。數(shù)據(jù)資料類型直接決定統(tǒng)計分析方法的選擇，聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)一般多為分類變量資料。本研究數(shù)據(jù)全為分類變量資料，且分析某一單一事件連帶另一事件發(fā)生的情況使用Apriori法較為適用。③Apriori算法構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則模型時，通過設(shè)定不同的最低條件支持度、最小置信度和最大前項數(shù)，可以得出不同條件下的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)結(jié)果信息。支持度和置信度是關(guān)聯(lián)規(guī)則中主要的有效性測量指標(biāo)，其中支持度是關(guān)聯(lián)規(guī)則普遍性的指標(biāo)，表示事務(wù)A和事務(wù)B同時發(fā)生的概率。置信度是關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確度的指標(biāo)，表示包含事務(wù)A同時也包含事務(wù)B的概率。在理想的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模型中規(guī)則支持度和規(guī)則置信度應(yīng)該有一個較高的數(shù)據(jù)指標(biāo)。④通常關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表列出2對結(jié)果，即支持度與置信度，在查看數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表中，通過顯示和隱藏標(biāo)準(zhǔn)菜單鍵，對支持度、置信度、規(guī)則支持度和提升度進(jìn)行顯示和隱藏，同時，使用內(nèi)容排序功能，對上述內(nèi)容進(jìn)行升序或降序排列。⑤網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型圖可實(shí)現(xiàn)快速形象地找出各事務(wù)之間的關(guān)聯(lián)情況及相互關(guān)系。構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則模型時勾選僅顯示真值標(biāo)志，可以在網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)模型圖中直接查看各事務(wù)之間的相互關(guān)系，各事務(wù)之間置信度越高，線段則越粗，表示二者關(guān)系越密切。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在用藥規(guī)律研究中的運(yùn)用 SPSS Clementine軟件具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和處理功能且界面操作簡單，不需要額外數(shù)據(jù)編程的分析工具，集成了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析法、決策樹分析以及支持向量機(jī)法等，是挖掘中醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)規(guī)律中的重要技術(shù)。通過特定模型算法，可以發(fā)掘大量數(shù)據(jù)中重要且有意義的關(guān)聯(lián)關(guān)系和規(guī)律[17]。

3.3.1 在用藥配伍規(guī)律的挖掘中發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)經(jīng)驗和精髓用藥規(guī)律 洪倩[18]利用Clementine關(guān)聯(lián)規(guī)則分析陳紀(jì)藩風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療用藥的規(guī)律，以滲濕利水、補(bǔ)虛、除濕祛風(fēng)以及活血化瘀等治療處方為特點(diǎn)。

3.3.2 辨證論治在中醫(yī)癥狀與中藥用藥規(guī)律分析中 蔣文星[19]利用Clementine軟件對癥狀與中藥用藥之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征的腎虛、血瘀、脾虛等病因與中藥常用組對為紅花與桃仁、柴胡與梔子、陳皮與半夏。

3.3.3 以病類方用藥規(guī)律分析中藥方劑的治療規(guī)律 文玉敏等[20]對早期糖尿病腎病的中藥方劑治療進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，發(fā)現(xiàn)生黃芪、丹參、生地黃、山藥、川芎及山茱萸存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

3.3.4 古代中醫(yī)藥文獻(xiàn)關(guān)聯(lián)分析方劑組用藥規(guī)律 錢冬晨等[21]利用Clementine關(guān)聯(lián)規(guī)則對138篇中醫(yī)藥文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，在治療筋斷外敷中主要采用活血行氣、止血補(bǔ)血、止痛續(xù)筋等方，具體中藥有當(dāng)歸、川芎、骨碎補(bǔ)等12味。宋亞南等[22]對《儒門事親》中全部方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，脾胃補(bǔ)益用藥在中藥使用頻率和方劑配伍占有主要地位。中藥類目和性味功效研究中，楊雪梅等[23-24]對《中華本草》在中藥功效及五臟歸經(jīng)方面進(jìn)行Clementine關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出甘、辛、苦與功效之間具有密切聯(lián)系，并在五臟歸經(jīng)方面得到32條關(guān)聯(lián)規(guī)則，為臨床用藥和中藥資源開發(fā)提供了線索。由此可見，SPSS Clementine軟件在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘中有了廣泛應(yīng)用。

3.4 本研究的不足與展望 中西藥聯(lián)用治療有較強(qiáng)的優(yōu)勢，但也會導(dǎo)致不良反應(yīng)，影響臨床療效[25-26]。中藥注射劑適應(yīng)證的選擇、用法用量、配液時間以及聯(lián)合用藥是中藥注射劑不良反應(yīng)的獨(dú)立危險因素[27]。與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時可能會發(fā)生一系列物理化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[28]。欖香烯注射液中含有β、γ、δ結(jié)構(gòu)成分，對β欖香烯研究較多，但其他對映體藥理、藥效及藥動等研究不足，加之臨床使用時聯(lián)用多種藥物，其安全性及有效性需要進(jìn)一步評估。為此在深入挖掘欖香烯注射液聯(lián)合用藥特征的同時進(jìn)一步評估其聯(lián)合用藥的合理性、安全性和有效性也尤為重要。

本研究為回顧性數(shù)據(jù)分析，且樣本量較小，研究目標(biāo)字段較單一，其結(jié)果可能會有一定偏倚，還需要進(jìn)一步開展大樣本且合理的前瞻性研究，進(jìn)一步挖掘和評估欖香烯聯(lián)合用藥特征，為臨床合理用藥提供參考。

SPSS Clementine 12.0軟件總體使用容易且直觀，利用流節(jié)點(diǎn)形式將數(shù)據(jù)處理簡單化，同時在數(shù)據(jù)預(yù)處理和轉(zhuǎn)換等方面為廣大使用者提供了十分靈活與豐富的算法和數(shù)據(jù)挖掘模型。作為最基本、最核心的簡單規(guī)則算法，Apriori法已在醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘方面發(fā)揮極其重要的作用。然而，本軟件在關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘中也存在不足，例如，首先數(shù)據(jù)源的質(zhì)量無法保證，質(zhì)量較差的數(shù)據(jù)源可能在關(guān)聯(lián)分析中導(dǎo)致大量無效甚至錯誤的規(guī)則，從而使得到的結(jié)果并不可信[29]。其次，關(guān)聯(lián)規(guī)則模型設(shè)置時對支持度、置信度等參數(shù)的設(shè)置無有效權(quán)威的依據(jù)，多數(shù)研究對這些參數(shù)的設(shè)置依據(jù)個人經(jīng)驗[30]。最后，在SPSS Clementine 12.0軟件使用方面，如何建立一套有效的數(shù)據(jù)源評價體系和模型參數(shù)設(shè)定依據(jù)還需要不斷的完善。