肖 航，馮 平，周岐海

(珍稀瀕危動植物生態(tài)與環(huán)境保護教育部重點實驗室(廣西師范大學),廣西 桂林 541004)

據(jù)估計，受遺傳因素影響的壽命變化約占25%[1]。在最理想的情況下，壽命的長短主要是由衰老速率決定的。衰老是由在組織、細胞、分子和遺傳水平上發(fā)生的相互關聯(lián)的過程控制的。本文綜述了與長壽和衰老相關的遺傳因素和環(huán)境因素的最新知識，主要涉及了生長激素(GH)/胰島素樣生長因子-1(IGF-1)途徑、Forkhead box O3基因(FOXO3)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、脫乙?；讣易寤?Sirtuins)、載脂蛋白基因(APOE)、端粒延長、雷帕霉素靶蛋白信號通路(mTOR)、抑癌基因P53、慢性炎癥抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、自噬-溶酶體信號通路、長鏈非編碼RNA(lncRNAs)、蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)等遺傳相關因素和飲食限制、運動、地理條件,抵抗力等環(huán)境相關因素。

遺傳因素和環(huán)境因素共同影響體內(nèi)內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài),機體的基礎功能和代謝等。這些因素極大的影響了與年齡相關的疾病(如：心血管疾病(CAD)和阿爾茲海默癥(AD)等)的患病率，最終影響長壽和衰老[2]。本文通過查閱大量文獻，總結(jié)出各因素與長壽和衰老之間的相互關聯(lián)。

1 影響遺傳的分子通路

1.1 生長激素和胰島素/胰島素樣生長因子途徑(GH/insulin/IGF-1)

影響長壽和衰老的第一個因素是生長激素(GH)和胰島素/胰島素樣生長因子(Insulin/IGF-1)途徑[3]。該途徑是從酵母到哺乳動物(甚至包括人類)，對長壽和衰老影響最大的途徑之一[4-6]。生長激素(GH)和胰島素/胰島素樣生長因子(Insulin/IGF-1)途徑有許多多效性作用[7]，該途徑中已知一種基因是由FOXO3基因編碼。生長激素的主要生理作用是生長刺激，激素受體復合物GH/GHR具有酪氨酸激酶活性，觸發(fā)肝細胞JAK/STAT通路從而促進IGF-1表達。在血流中循環(huán)的IGF-1與周圍組織細胞表面的受體IGF-1R相互作用，受體將信號轉(zhuǎn)導到IRS蛋白，其進一步激活mTOR信號通路，在mTOR作用的情況下，激酶S6K被激活以增強細胞代謝和生長從而加速衰老[8]。有研究結(jié)果表明，抑制體內(nèi)的GH/insulin/IGF-1途徑后，延長了酵母、線蟲、果蠅[9-10]和小鼠[11]等模式生物的壽命。在對人類群體中GH/ insulin/IGF-1途徑抑制的研究中也有類似的觀察結(jié)果。

1.2 Forkhead box O3基因(FOXO3)

FOXO3在模式生物中的過度表達與延長壽命有關[12]。當FOXO3在果蠅[13]和小鼠的脂肪組織過度表達時，可以使其壽命延長[14]。人類中FOXO3基因的多態(tài)性也與長壽相關[15]。

FOXO3基因編碼了一種胰島素/IGF-1途徑的關鍵調(diào)節(jié)因子，但對基因表達的影響通常與胰島素/IGF-1相反[16]。FOXO3對多種生理功能有調(diào)節(jié)作用，包括細胞增殖、凋亡和新陳代謝，影響細胞周期的進展，提高體外抗氧化應激反應的能力，進而增長人類壽命[17]。它通過與許多長壽基因共同作用來延長壽命，可以抑制雷帕霉素激酶(mTOR)途徑[18]，F(xiàn)OXO1和FOXO3均抑制mTOR相關蛋白的活性，從而降低mTOR復合體1(mTORC1)的活性；但與FOXO1不同的是，F(xiàn)OXO3對mTOR復合體2(mTORC2)的活動沒有影響[19]。FOXO3基因還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[20]，當機體進入老年后，免疫系統(tǒng)惡化，從而增加感染的風險，F(xiàn)OXO3誘導人腎、肺、腸中抗菌肽的合成[21]，它們作為先天免疫的效應分子有效抑制不同物種的微生物感染；控制細胞因子的產(chǎn)生，抑制慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，降低炎癥的發(fā)病率[22]；與抑癌基因P53協(xié)同作用[23]，抑制腫瘤生長[24]，P53蛋白促進FOXO3的表達[25]。

1.3 AMP活化蛋白激酶(AMPK)

另一個有利于長壽和調(diào)節(jié)代謝的蛋白質(zhì)是AMP活化蛋白激酶(AMPK)。AMPK是一種營養(yǎng)和能量傳感器，它是通過細胞能量匱乏、線粒體呼吸中斷或缺氧引起的AMP∶ATP比值升高來調(diào)節(jié)代謝的[26]。當細胞的AMP∶ATP比值上升時，它會激活葡萄糖和脂質(zhì)氧化的分解代謝途徑，并抑制合成代謝途徑[27]。它還可能影響動物和人類的壽命和健康[28]，有研究表明，過度表達的AMPK延長了線蟲的壽命[29]；用AMPK激活劑：phenformin(苯乙雙胍) 和 metformin(二甲雙胍)(兩種均為降血糖藥)處理后的小鼠和蠕蟲的壽命得以延長[30-31]。

1.4 脫乙?；讣易寤?Sirtuins)

Sirtuins是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+-依賴性酶家族，具有脫乙?；负虯DP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性[32]。研究發(fā)現(xiàn)，sirtuins的過度表達延長了酵母、蠕蟲和果蠅的壽命[33]。這個酶家族中與長壽最有關聯(lián)的成員是SIRT1及其在無脊椎動物和酵母中的同源物Sir2。SIRT1的脫乙?；富钚噪S著NAD+∶NADH比率的升高和氧化應激反應增強而增強[34]。Sir2在細胞分裂期間促進了受損蛋白(如已被碳化的蛋白質(zhì))的分離來保證細胞分裂的正常進行[35]。最近一項研究表明Sir2通過在衰老過程中維持基因沉默來延長壽命[36]。哺乳動物SIRT1是與年齡相關疾病相關的生理過程的關鍵調(diào)節(jié)因子，如：肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤[37-39]，它也參與細胞凋亡[40]和各種應激反應[41]。SIRT1在小鼠全身或大腦中的適度過表達延緩了衰老[42-43]，而SIRT1發(fā)生突變的小鼠在某些組織中有加速老化的跡象[44]。其他sirtuin家族基因也能延長動物的壽命，SIRT6刺激各種DNA修復蛋白在應激反應中的活性[45]。

1.5 載脂蛋白基因(APOE)

載脂蛋白基因(APOE)編碼了一種主要的膽固醇載體[46]，有助于調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)代謝，以及幫助細胞修復[47-48]。APOE是脂質(zhì)代謝的關鍵，整個脂質(zhì)代謝包括脂質(zhì)合成、吸收、儲存和利用，胰島素促進肝臟甘油三酯的合成，并在供養(yǎng)時將甘油三酯儲存在白色脂肪組織中，而在其他組織中，當營養(yǎng)不充足時，胰高血糖素和腎上腺素則會刺激脂肪組織中的脂類分解和脂肪酸氧化[49]。

APOE是與長壽相關研究最多的基因之一，其基因位點與人類家族壽命顯著相關，有三個常見的等位基因ε2、ε3和ε4[50]，分別對低密度脂蛋白(LDL)具有不同親和力。ε4等位基因親和力最低，會增加總膽固醇水平[51]，與長壽呈負相關[52]，并且有研究者發(fā)現(xiàn)攜帶ε4等位基因會增加患心血管疾病(CAD)(高達40%)和阿爾茲海默癥(AD)的風險[52-63]。而ε2等位基因與低密度脂蛋白(LDL)的結(jié)合親和力較高，總膽固醇水平較低[64]，與長壽呈正相關[65]。有研究者通過對美國和丹麥兩地長壽家庭的實驗調(diào)查也獲得了類似的結(jié)果，觀察到長壽家庭中ε4等位基因的頻率降低，ε2等位基因的頻率增加[66]。

1.6 端粒酶基因

端粒是位于真核染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，其主要功能是細胞在DNA斷裂時可通過端粒感知線性染色體末端。在脊椎動物中，端粒由TTAGG的串聯(lián)重復序列組成，這些重復序列與特定蛋白質(zhì)一起形成帽狀結(jié)構(gòu)，從而抑制DNA損傷反應(DDR)的激活[67]。然而，隨著每個細胞分裂周期，端粒逐漸縮短，最終導致一個或多個端粒功能失調(diào)，并因此啟動永久DDR。因此，端?？s短被認為是一種有絲分裂時鐘，用來測量細胞分裂的次數(shù)[68-69]。

端粒酶是一種包含逆轉(zhuǎn)錄酶催化亞基(TERT)和相關RNA成分(TERC)的多蛋白復合物[70]。它合成高度重復的端粒DNA，成熟體細胞的每一次分裂都會縮短端粒DNA[71]。端粒酶將端粒DNA重復添加到染色體末端，來抵消細胞周期導致的端?？s短[72]。端粒酶或端粒相關蛋白(Shelterin)突變的動物模型有助于揭示端粒在癌癥和衰老中的作用[73-82]。通過實驗得知，成年小鼠激活端粒酶后在不增加腫瘤發(fā)生機率的情況下延長其壽命[83]。端粒酶也參與細胞內(nèi)信號通路的調(diào)控，如mTOR信號通路[84]，慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控(NF-κB)[85]，以及線粒體功能機制對氧化應激的反應。

1.7 雷帕霉素靶蛋白信號通路(mTOR)

雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，它是環(huán)境營養(yǎng)和能量的傳感器，是細胞和有機體壽命的重要調(diào)節(jié)器。mTOR信號通路實際上是一個復雜的、不斷進化的營養(yǎng)感應途徑，在控制脂質(zhì)合成，特別是脂肪生成方面具有重要作用，越來越多的研究指出其是影響壽命的關鍵調(diào)節(jié)因子。

研究表明，與insulin/IGF-1途徑緊密相連共同影響人類壽命的mTOR通路是由兩種mTOR復合物，即mTORC1和mTORC2介導，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、發(fā)育、自噬，先天和適應性免疫反應以及壽命[49]。mTORC1控制翻譯調(diào)節(jié)(激活翻譯起始因子eIF-4E并抑制翻譯抑制劑4E-BP)、核糖體生成(S6)、抑制自噬作用(抑制ULK1)，糖酵解(HIF-1)、血管生成(VEGF)和脂肪酸生成(SREBP1)[86]。這種蛋白質(zhì)復合物由溶酶體表面的氨基酸和蛋白質(zhì)Rheb直接活化。因此，根據(jù)營養(yǎng)濃度，Mtorc1對細胞的新陳代謝進行靶向調(diào)控[87]。mTORC2復合物有助于肌動蛋白細胞骨架重塑，與AKT-PKC-SGK復合物協(xié)同抑制氧化應激反應轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和FOXO3，并激活慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而降低了抗應激反應能力，誘導炎癥、腫瘤形成和細胞衰老[88]，最終縮短壽命。

一直以來，由于mTOR信號通路在高營養(yǎng)條件下，通過激活核糖體亞單位S6激酶和抑制4E BP(一種翻譯抑制劑)使mTOR翻譯增多，壽命縮短；低營養(yǎng)條件下活性下降，翻譯水平也下降，壽命延長。許多研究者都提出將通過各種方法抑制mTOR相關通路[89]，降低mTOR調(diào)控信號作為一種主要的分子機制來延緩從酵母到哺乳動物等生物體的衰老[90]。并且在許多模式生物中，mTOR通路成為通過飲食營養(yǎng)限制來延長壽命的主要候選途徑[91]。如：通過抑制核糖體亞單位S6激酶活性延長了酵母、蠕蟲、果蠅和小鼠的壽命[92-96]，并通過人為激活4E BP的過表達，抑制轉(zhuǎn)錄翻譯，來增加壽命[97]。

1.8 抑癌基因P53

抑癌基因P53用于堿基和核苷酸切除修復和錯配修復基因的表達，激活P53基因?qū)τ诩毎母鞣N反應是至關重要的：細胞周期阻滯，DNA修復，端粒DNA損傷修復和細胞凋亡。P53的一個重要功能是抑制腫瘤的生長。超過一半的人類腫瘤與P53基因的異常表達有關[98]。更重要的是，在小鼠體內(nèi)敲除P53基因后表現(xiàn)出早衰、器官萎縮、骨質(zhì)疏松癥和抗應激反應能力差等癥狀[99]。

1.9 慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB

組織中的慢性炎癥是衰老的原因之一。慢性炎癥是由與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性相關的信號通路觸發(fā)的[100]。該蛋白參與了免疫形成、細胞因子和生長因子的調(diào)節(jié)以及胚胎發(fā)生[101]。NF-κB的激活誘導炎癥相關抗菌基因的表達，并激活抗氧化酶的基因，如超氧化物歧化酶[102]。NF-κB的活性隨著年齡的增長而增加，并導致慢性炎癥和年齡相關的疾病。抑制NF-κB的活性后延長了果蠅和小鼠的生命[103-104]。在用抗炎藥物、乙酰水楊酸和布洛芬處理后的線蟲和果蠅中觀察到壽命延長[105-106]。在小鼠中，抑制NF-κB可防止皮膚衰老，促使細胞增殖，并延緩細胞衰老[107]。

1.10 自噬-溶酶體信號通路

自噬-溶酶體信號通路通過自噬清除有毒的、易聚集的蛋白質(zhì)來維持線蟲[108]、果蠅[109]和老鼠[110]等模式生物甚至人類細胞的正常功能從而達到延長壽命的作用。例如最近在小鼠身上進行了兩項研究，其中一項研究表明，激活自噬-溶酶體信號通路可以改善老年小鼠靜脈神經(jīng)干細胞的功能[111]，而另一項研究表明，通過破壞beclin 1-BCL2復合物來增加自噬功能，可以改善小鼠的健康狀況，從而延長壽命[112]。同樣，通過對171名百歲老人及其子女和子女配偶的外周血白細胞轉(zhuǎn)錄組進行RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)百歲老人的自噬-溶酶體活性與普通老人相比顯著增強，并且增強的自噬-溶酶體活性可以部分地傳遞給后代，表現(xiàn)為自噬編碼基因和beclin 1 血清(BECN1)水平較高[113]，該研究認為，百歲老人存在特有的顯著差異表達的基因，這些基因來自與長壽相關的途徑，如生長激素和胰島素/胰島素樣生長因子途徑、mTOR通路和P53[114-116]，且其中有幾個基因位于通路的節(jié)點上，并始終具有誘導自噬的可能性。例如，IGF1R和IRS1基因的表達降低可通過降低胰島素/IGF-1信號激活自噬功能[117]，而DDIT4基因的高表達可通過抑制mTOR信號通路促進自噬[118]。這些發(fā)現(xiàn)說明自噬-溶酶體信號通路對長壽和延緩衰老具有積極意義。

1.11 長鏈非編碼RNA(lncRNAs)

長鏈非編碼RNA是一類調(diào)節(jié)性非編碼RNA，其轉(zhuǎn)錄長度>200個核苷酸[119]。它們通常在基因轉(zhuǎn)錄中作為信號、誘餌、向?qū)?，以染色質(zhì)重組、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)錄后修飾等不同模式影響基因表達[120]，從而影響壽命長短和機體衰老。從調(diào)控的角度來看，lncRNAs可以調(diào)節(jié)不同階段的基因表達和信號通路[121-123]，它們比其他非編碼RNA或編碼基因更具有特異性和復雜性。雖然已經(jīng)通過全基因組分析鑒定出了大量的lncRNAs和轉(zhuǎn)錄譜，但其中只有一小部分功能明確。合適的已知基因重疊、組織特異性高、疾病狀態(tài)差異表達大的lncRNAs可作為未來探索功能的候選基因。此外，還可以通過高通量方法深入研究lncRNAs調(diào)控的基因位點或基因[124]。

1.12 蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)

蛋氨酸亞砜還原酶(Msr)是一種特殊的抗氧化劑，可以減少蛋白質(zhì)的蛋氨酸亞砜，同時作為一般的細胞抗氧化劑清除自由基對生物氧化應激起保護作用[125-126]。已經(jīng)證明對這種抗氧化系統(tǒng)的修飾會影響幾種模式生物的壽命。在人體中，蛋白質(zhì)的蛋氨酸氧化和蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)的缺陷與年齡相關的疾病有關，包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病。生物氧化應激的特點是細胞和組織中自由基和活性氧含量的升高，細胞的抗氧化能力的降低[127-129]。

細胞和組織中的活性氧可以直接氧化氨基酸，蛋氨酸表面暴露的硫原子很容易氧化成蛋氨酸亞砜，這些產(chǎn)生的蛋氨酸亞砜是翻譯后修飾的，可以被蛋氨酸亞砜還原酶逆轉(zhuǎn)錄[130]。此外，在哺乳動物中，Msr的表達水平隨著年齡的增長而降低[131]，這已在Msr表達通常較高的大鼠器官(肝臟、腎臟、大腦)中得到了證實[132]。這表明可能Msr系統(tǒng)在長壽和與年齡相關的疾病中有一定作用[131,133-137]。因此，蛋氨酸亞砜的產(chǎn)生被認為是生物衰老的標志物[138]。

蛋氨酸側(cè)鏈中的硫通過氧化反應會生成S或R亞砜非對映體[139]。利用蛋氨酸亞砜還原酶A (MsrA)對蛋白質(zhì)中的S亞硫氨酸亞砜進行分解并降低游離蛋氨酸-s-亞砜的含量，從而促進細胞自由基清除，多項研究報道白藜蘆醇可以增加MsrA的表達[140-141]，通過Sirt1-FOXO3通路促進該表達[142]，從而延衰老。

2 環(huán)境因素對長壽與衰老的影響

2.1 飲食限制

飲食限制是指通過控制食物的合理攝入從而達到營養(yǎng)均衡[143]。AMPK、mTOR等營養(yǎng)和能量傳感器可以通過對營養(yǎng)濃度高低的反應來延長壽命，從酵母到靈長類動物中已經(jīng)得到證實[143]。飲食限制最初被認為只是通過降低營養(yǎng)代謝導致細胞損傷隨時間累積的速率來延長壽命。然而，最近一項針對果蠅的實驗表明，飲食限制導致死亡率迅速下降，這表明飲食限制以一種特殊的方式延緩了衰老[144]。對飲食限制的長壽反應受到涉及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)[145-147]、AMP激酶(AMPK)[148]、脫乙?；?Sirtuins)[149-150]和胰島素/胰島素樣生長因子(IGF-1)[151-153]等途徑的積極調(diào)節(jié)。

2.2 運動

適宜的運動可以強身健體，增強抵抗力，延緩衰老。年齡與體內(nèi)自由基含量密切相關，人體內(nèi)的自由基含量與年齡呈正相關。適度的運動能增加體內(nèi)自由基清除酶的含量并提高其活性，運動通過自由基清除酶清除自由基以延緩衰老[154]。最近還有研究表明運動與長壽相關，在APOEε4攜帶者中，缺乏運動會增加患阿爾茲海默癥(AD)的風險[155]。相比，運動較多的ε4等位基因攜帶者在大約20年后對患阿爾茲海默癥具有更強的抵抗作用。

2.3 地理條件

據(jù)調(diào)查，在日本和瑞典等低死亡率國家，女性年齡到100歲的可能性從2千萬分之一上升到50分之一[156]；后續(xù)研究表明，這一概率增加到大約1/2[157]。在美國，大約每5 000人中就有1人是百歲以上的老人[154]，預計這一概率在美國和其他發(fā)達國家將顯著增加，人口老齡化超過115歲[158]。據(jù)報道，1996年死于法國的Jeanne Calment年齡為122歲[159]，2013年死于日本的Jiroemon Kimura年齡為116歲[160]。在日本沖繩，人體內(nèi)的脫氫表雄酮(腎上腺分泌的一種內(nèi)源性激素，壽命延長的標志)水平下降得更慢[161]。在哥斯達黎加、伊卡利亞島、希臘等地也有較多的長壽個體出現(xiàn)。 這表明不同的地理存在特定的環(huán)境因素可能對長壽有一定影響。

2.4 環(huán)境壓力

越來越多的證據(jù)表明，環(huán)境壓力會造成機體形成抵抗力，充分反應或抵抗各種壓力因素，抵抗力在延長壽命方面起著關鍵作用。雖然具體的機制尚不明確，而且可能只存在于特定的組織或系統(tǒng)中，但許多領域的研究范例表明，環(huán)境壓力造成的的抵抗力對衰老后的健康有著積極影響。盡管對人類的研究中很少涉及促進抵抗力的干預措施，但動物研究表明，運動(與飲食限制相比)可以更有效地提高抵抗力，抵御各種類型的壓力。

3 討 論

通過對遺傳和環(huán)境這兩種影響長壽的因素研究可知，在遺傳上，GH/insulin/IGF-1途徑的作用是促進生長；mTOR信號通路通過營養(yǎng)濃度高低影響壽命，當營養(yǎng)濃度高時，壽命縮短；營養(yǎng)濃度低時，壽命延長；GH/insulin/IGF-1途徑與mTOR信號通路協(xié)同作用。AMPK與mTOR一樣是營養(yǎng)傳感器，其過表達延長壽命。脫乙?；?Sirtuins)家族中的SIRT1及其同源物Sir2的活性隨著NAD+∶NADH比率的升高而升高，從而使壽命增長。APOE調(diào)節(jié)膽固醇和脂質(zhì)運輸，它的不同等位基因?qū)DL親和力不同從而對壽命有著不同的影響，ε2等位基因親和力較高，延長壽命，ε4等位基因親和力較低，壽命縮短。端粒酶是包含TERT和TERC的復合物，端粒酶活性增強使端粒延長，從而延長壽命。FOXO3基因通過抑制mTOR信號通路、慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性與促進抑癌基因P53表達以減少癌癥發(fā)病率來延長壽命。自噬-溶酶體信號通路和長鏈非編碼RNA通過調(diào)控基因表達促進生長激素和胰島素/胰島素樣生長因子途徑和抑癌基因P53、抑制mTOR通路來延長壽命，延緩衰老。蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)通過增強抗氧化能力，清除自由基并且促進Sirt1-FOXO3通路的表達延緩衰老，從而達到長壽的目的。

在環(huán)境上，適量的營養(yǎng)攝入能夠有效的延長壽命，并且飲食限制受AMPK和mTOR 等營養(yǎng)傳感器的調(diào)節(jié)。運動對于衰老有正反兩面作用，適宜的運動可以增強抵抗力和免疫力，延緩衰老；運動過量則會導致身體受損，不正確的運動方式更有可能會加速衰老。不同的地理環(huán)境對長壽也有著一定影響，日本、瑞典、美國等地出現(xiàn)長壽老人的概率較高并且仍在不斷增加。較強的抵抗力對長壽和延緩衰老也有許多積極影響。

圖1 影響長壽與衰老的各種因素Fig.1 Factors affecting longevity and aging

4 結(jié) 論

長壽是由遺傳和環(huán)境共同影響的。ForkheadboxO3基因、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、脫乙?；讣易寤?Sirtuins)、端粒酶基因、抑癌基因P53、自噬-溶酶體信號通路、長鏈非編碼RNA(lncRNAs)、蛋氨酸亞砜還原酶系統(tǒng)(Msr)與壽命延長呈正相關。生長激素和胰島素/胰島素樣生長因子途徑、雷帕霉素靶蛋白信號通路和慢性炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB與壽命延長呈負相關。載脂蛋白基因(APOE)根據(jù)其等位基因的不同與壽命的相關性也不同。環(huán)境因素與上述遺傳因素可能存在復雜的相互作用，仍待深入探索。