馬曉紅 邢惠芳

隨著學(xué)者們對糖尿病發(fā)病機(jī)制的不斷研究，糖尿病的病理生理機(jī)制已經(jīng)從“胰島素分泌缺陷、肌肉對葡萄糖攝取減少、肝糖輸出增加”這個“三重唱”進(jìn)展到“八重奏”。在這八個發(fā)病機(jī)制中有一個關(guān)于腎臟對葡萄糖重吸收增加的理論。在腎臟的近曲小管有一種鈉依賴的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2），它可以回吸收經(jīng)腎小管90%的葡萄糖，而在2型糖尿病患者中這種SGLT2 mRNA及蛋白表達(dá)增加，增加了腎臟對葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高。因此這種鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑作為一種新型的降糖藥物備受關(guān)注。達(dá)格列凈是第一個獲準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，本研究比較了達(dá)格列凈與格列齊特緩釋片對單藥治療失效的2型糖尿病患者的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2018年6～12月在我院就診的2型糖尿病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO（1999年）糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～60歲，病程＜10年，體質(zhì)指數(shù) 24～40kg/m2，HbA1c 7.5%～9.0%，入組前單種（雙胍類、糖苷酶抑制劑、促泌劑、DDP4抑制劑）口服藥治療，未注射過胰島素。入組患者共60例，隨機(jī)分為2組，實驗組30例（男16例，女14例），對照組30例（男14例，女16例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全，既往有泌尿系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)感染史、近1個月服用利尿劑者。

1.2 方法所有入選患者均予以糖尿病飲食、運(yùn)動的健康教育，入組時完善基線資料，如性別、年齡、病程、體重、BMI，并留取標(biāo)本，如糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2小時血糖（2hPG）、血脂譜（TC、TG、LDL）、血壓（SBP、DBP）、尿微量白蛋白/肌酐（ACR）、尿酸（UA）。實驗組予以二甲雙胍（默克公司）500mg，每日3次，達(dá)格列凈（阿斯利康）10mg，每日1次。對照組予以二甲雙胍（默克公司）500mg，每日3次，格列齊特緩釋片（施貴寶）60mg，每日1次。每4周復(fù)診監(jiān)測空腹、餐后血糖，血壓。12周觀察結(jié)束，復(fù)查所有觀察指標(biāo)。所有受試者均需隔夜空腹采集靜脈血，生化指標(biāo)的測定采用全自動生化分析儀，血糖采用葡萄糖氧化酶法，糖化血紅蛋白采用乳膠凝集反應(yīng)法進(jìn)行測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件包，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗、方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 安全性所有受試者在實驗的12周中未發(fā)生嚴(yán)重的泌尿系感染及生殖系統(tǒng)感染，無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，無低血壓發(fā)生，直至實驗結(jié)束，中途無受試者退出。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前基線資料比較兩組患者在治療前的性別構(gòu)成比、年齡、病程、HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、體重、尿微量白蛋白/肌酐、血壓、血脂差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組組內(nèi)各觀察指標(biāo)的比較對照組治療12周后HbA1c、ACR、空腹血糖、餐后2小時血糖、甘油三酯較治療前有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。實驗組治療12周后BMI、體重、HbA1c、ACR、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2小時血糖、總膽固醇、甘油三酯、尿酸較治療前有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

2.3 治療后兩組患者組間各觀察指標(biāo)的比較兩組患者治療后收縮壓、尿酸比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 治療前兩組患者臨床資料比較（±s）

表1 治療前兩組患者臨床資料比較（±s）

組別 年齡（歲） 性別（男/女） 病程（年） 體重（kg） BMI（kg/m2） HbA1c（%） ACR（μg/mg.cr）FBG（mmol/L）對照組 48.9±9.4 14/16 5.3±2.1 71.96±8.11 26.26±1.95 8.21±0.40 19.14±12.01 9.87±1.37實驗組 48.0±8.8 16/14 6.0±2.3 72.22±6.80 26.52±1.42 8.20±0.46 20.08±13.31 9.75±0.95 t 0.32 0.47 1.15 0.12 0.53 0.07 0.25 0.34 P 0.75 0.59 0.26 0.91 0.60 0.94 0.80 0.74組別 2hPG（mmol/L） SBP（mmHg） DBP（mmHg） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL（mmol/L） UA（μmol/L）對照組 14.15±1.52 135.13±7.81 82.78±9.32 4.87±0.70 2.13±0.89 3.16±0.53 418.65±68.58實驗組 13.99±1.48 134.34±9.31 84.35±10.51 4.79±0.71 2.11±1.16 3.13±0.83 410.17±70.69 t 0.37 0.41 0.54 0.25 0.12 0.16 0.18 P 0.71 0.68 0.60 0.80 0.90 0.87 0.86

表2 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較（±s）

組別 BMI（kg/m2） 體重（kg） HbA1c（%） ACR（μg/mg.cr） SBP（mmHg） DBP（mmHg）對照組治療前 26.26±1.95 71.96±8.11 8.21±0.40 19.14±12.01 135.13±7.81 82.78±9.32治療后 26.30±1.63 72.04±6.79 6.95±0.36 16.40±8.48 134.17±6.52 81.91±8.54 t 1.18 1.28 13.78 2.68 1.75 1.45 P 0.25 0.21 0.00 0.01 0.09 0.16實驗組治療前 26.52±1.42 72.22±6.80 8.20±0.46 20.08±13.31 134.34±9.31 84.35±10.51治療后 25.80±1.17 70.63±5.95 6.85±0.42 15.64±10.50 130.00±7.21 81.48±8.34 t 3.92 3.29 14.79 4.19 4.50 3.45 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 t治療后實驗組vs對照組 1.19 0.70 1.25 0.27 2.06 0.18 P治療后實驗組vs對照組 0.24 0.49 0.22 0.78 0.045 0.89組別 FBG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL（mmol/L） UA（μmol/L）對照組治療前 9.87±1.37 14.15±1.52 4.87±0.70 2.13±0.89 3.17±0.53 413.87±59.58治療后 6.93±0.82 10.62±1.83 4.80±0.52 2.01±0.62 3.13±0.62 410.83±54.57 t 8.81 6.89 2.01 2.21 1.90 1.97 P＜0.01 ＜0.01 0.057 0.04 0.07 0.06實驗組治療前 9.75±0.95 13.99±1.48 4.79±0.71 2.12±1.16 3.13±0.83 410.39±70.69治療后 7.13±0.87 9.75±1.35 4.68±0.57 1.68±0.67 3.09±0.49 377.22±58.78 t 13.64 12.28 2.57 2.93 1.20 3.30 P＜0.01 ＜0.01 0.02 0.01 0.24 ＜0.01 t治療后實驗組vs對照組 0.80 1.84 0.68 1.53 0.18 2.03 P治療后實驗組vs對照組 0.43 0.07 0.50 0.13 0.86 0.049

3 討論

達(dá)格列凈作為第一個獲準(zhǔn)上市的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，可以選擇性地阻斷SGLT2，減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加葡萄糖從尿液中的排泄，使血糖降低。此外，達(dá)格列凈有改善血管內(nèi)皮功能障礙、降低主動脈硬化和腎動脈阻力指數(shù)的作用[1]。SGLT2抑制劑可以改善高胰島素血癥，減少機(jī)體對內(nèi)源性及外源性胰島素的需求[2]。

Bailey等[3]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈5～10mg治療24周可使HbA1c下降0.70% ～0.84%，且該療效可持續(xù)2年。達(dá)格列凈說明書中顯示可以單藥治療，也可以聯(lián)合口服藥治療或聯(lián)合胰島素治療。在口服藥的聯(lián)合治療中建議與二甲雙胍聯(lián)合治療，在我們的這個實驗中，當(dāng)患者單藥治療血糖控制不達(dá)標(biāo)時，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈10mg治療的降糖效果與格列齊特緩釋片60mg的降糖效果相比無統(tǒng)計學(xué)差異。Nauck等[4]在10個國家的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈10mg/d聯(lián)合二甲雙胍在降低HbA1c方面與格列吡嗪20mg/d聯(lián)合二甲雙胍等效。因此發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在降糖的幅度可與部分磺脲類降糖藥相當(dāng)。由于達(dá)格列凈這類藥對SGLT2的抑制作用是血漿葡萄糖濃度依賴性的，當(dāng)血糖水平降低時，促尿糖排泄的作用明顯減弱，因此單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險較低。

由于SGLT2的抑制有獨(dú)特的促進(jìn)尿鈉排泄及滲透性利尿的作用，所以它具備了其它降糖藥所沒有的降壓作用。Lambers等[5]對達(dá)格列凈進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，單藥或聯(lián)合用藥治療24周，可使患者收縮壓和舒張壓分別下降4.4mmHg和2.1mmHg；在我們的實驗中發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈這一組與治療前相比收縮壓下降4.3mmHg，舒張壓下降2.9mmHg，在治療后與格列齊特緩釋片相比仍有統(tǒng)計學(xué)差異，與國外學(xué)者報道一致。關(guān)于SGLT2抑制劑對血壓的降幅報道有差別，紀(jì)立農(nóng)等[6]指出在中國人群中，達(dá)格列凈10mg單藥治療收縮壓下降2.3mmHg，聯(lián)合二甲雙胍收縮壓下降4.1mmHg。但對于血壓正常的2型糖尿病患者收縮壓、舒張壓分別下降2.6mmHg和1.2mmHg，且體位性低血壓發(fā)生率無明顯差異[7]。

達(dá)格列凈對血脂譜的直接影響不大，有臨床研究發(fā)現(xiàn)它可降低甘油三酯，提升高密度脂蛋白[3]，在我們的實驗中觀察到達(dá)格列凈組和格列齊特緩釋片組在治療前后的組內(nèi)比較，總膽固醇和甘油三酯都有下降，但治療后的組間比較無差異，考慮與我們的實驗觀察時間較短有關(guān)，或入選的患者本身血脂水平不是很高，組內(nèi)的改善可能是患者飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整后帶來的改變有關(guān)。Musso等[8]經(jīng)過薈萃分析證明，達(dá)格列凈可以促進(jìn)尿酸的排泄，從而降低血尿酸水平。我們的實驗中也觀察到，達(dá)格列凈組血尿酸較格列齊特緩釋片組有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。目前，對于達(dá)格列凈降低尿酸的機(jī)制尚不清楚。研究認(rèn)為，伴隨SGLT2抑制劑應(yīng)用產(chǎn)生的尿酸尿，是由于溶質(zhì)載體家族2成員9b（SLC2A9b）通過分泌尿酸到尿液中以換回管腔內(nèi)的葡萄糖所致。Fioretto等[9]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈有降低尿微量白蛋白的作用，這種作用是獨(dú)立于HbA1c、血壓和eGFR的變化，并且這種作用在長達(dá)兩年的實驗中都存在，這也證明了達(dá)格列凈的腎臟保護(hù)作用。本實驗中兩組組間比較沒有觀察到尿微量白蛋白的差異，考慮是入選的患者為非糖尿病腎病患者，尿微量白蛋白在正常范圍內(nèi)，所以沒有觀察到明顯降幅，實驗前后組內(nèi)比較的差異可能來源于血高糖狀態(tài)下的腎小球高濾過導(dǎo)致的蛋白尿在正常范圍波動。

糖尿病管理中體重的管理也是一項重要指標(biāo)，對降糖藥的評判中對體重的影響越來越被重視，我們知道二甲雙胍、阿卡波糖都有減重作用。國外研究[10]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療24周體重減輕2.08kg，腰圍減少1.52cm，脂肪減少1.48kg，這可能是因為脂肪含量減少，而不是由于脫水導(dǎo)致，具體機(jī)制仍然有待明確。本實驗中達(dá)格列凈治療后與治療前相比體重下降1.6kg，BMI下降0.7kg/m2，我國的數(shù)據(jù)報道達(dá)格列凈10mg聯(lián)合二甲雙胍體重下降2.6kg[6]。

達(dá)格列凈的不良反應(yīng)主要集中在增加泌尿生殖器感染的發(fā)病率，此外，該類藥物的滲透性利尿和促進(jìn)尿鈉排泄作用可能產(chǎn)生血容量不足的相關(guān)癥狀，但這種臨床癥狀不常見，僅存在與利尿劑聯(lián)用的患者中，另外達(dá)格列凈可能會增加膀胱癌和乳腺癌的發(fā)生率，因此服用達(dá)格列凈患者要密切關(guān)注上述不良反應(yīng)。

綜上所述，達(dá)格列凈在單藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者中有著很好的降糖效果，同時有降壓、減重、降尿蛋白，改善尿酸等代謝指標(biāo)，保護(hù)心腎等優(yōu)勢，但同時要密切關(guān)注服藥后的不良反應(yīng)。