吳春曉，顧 凱，王春芳，彭 鵬，龔楊明，施 亮，向詠梅，龐 怡，鮑萍萍

（上海市疾病預防控制中心，上海 200336）

乳腺癌是全球女性最常發(fā)生的惡性腫瘤，也是最主要的癌癥死因[1]。WHO國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）估算，2018年全球女性乳腺癌新發(fā)病例近209萬，占全部女性惡性腫瘤新發(fā)病例的24%，因乳腺癌死亡的女性人數(shù)近63萬，占全部女性因惡性腫瘤死亡人數(shù)的15%。兩者分居發(fā)病和死亡癌譜的首位[2]。中國國家癌癥中心報道，2015年我國共有30萬女性新發(fā)乳腺癌，占全部女性惡性腫瘤新發(fā)病例的17%，也是居女性第1位的常見惡性腫瘤；同年有7萬女性因乳腺癌而死亡，占全部女性癌癥死因的8%，居女性死亡癌譜的第5位[3]。

本研究根據(jù)上海市惡性腫瘤病例報告登記資料，描述2013—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病和死亡的流行現(xiàn)況與主要發(fā)病特征，與國際數(shù)據(jù)比較，評估其發(fā)病水平在世界范圍的位置、診斷特征上的差異以及診斷水平上的不足；描述2002—2015年上海市女性乳腺癌的發(fā)病和死亡趨勢，重點分析年齡標化發(fā)病率和年齡別發(fā)病率的特征及變化，為探尋病因?qū)W研究線索，制定和評估乳腺癌預防、研究與控制的規(guī)劃和措施提供依據(jù)。

資料與方法

一、資料來源

（一）病例資料

取自上海市惡性腫瘤病例報告登記系統(tǒng)2002—2015年期間診斷和死亡的所有女性乳腺癌病例。2002年之前的上海市腫瘤登記資料由上海市腫瘤研究所收集[4]。2002年后由上海市疾病預防控制中心收集，并將報告登記范圍從原有的市區(qū)擴至郊區(qū)縣，實現(xiàn)全市覆蓋[5]。上海市所有具有腫瘤診斷能力的醫(yī)院負責報告上海市戶籍居民中新診斷的所有部位惡性腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤病例。所有病例通過社區(qū)衛(wèi)生服務中心公共衛(wèi)生網(wǎng)絡和公安局派出所戶籍登記系統(tǒng)進行核實，同時采用上海市疾病預防控制中心上海市死因登記系統(tǒng)資料，對發(fā)病資料進行逐一核對，發(fā)現(xiàn)有遺漏報告，則根據(jù)死亡醫(yī)學證明書補填報告卡。

所有收集的病例報告經(jīng)編碼、核對、剔除重復后，錄入自主研發(fā)的腫瘤病例登記報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，定期完成數(shù)據(jù)審核、重復合并等資料整理工作，計算發(fā)病等統(tǒng)計指標。所有步驟均按照《中國腫瘤登記工作指導手冊》[6]的標準要求開展。

惡性腫瘤病例登記信息包括：病人姓名、性別、出生日期、戶籍及居住地址、診斷部位或名稱、病理學類型、首次診斷日期、診斷依據(jù)、診斷時期別、死亡日期、死亡原因等。診斷部位或名稱采用WHO《國際疾病分類》第10次修訂本（ICD-10）編碼，病理學類型應用《國際腫瘤分類》第3版（ICD-O-3）編碼，診斷時期別應用國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）《惡性腫瘤TNM分期（第6版）》編碼[7]。

本研究涉及的2013—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病資料的病理診斷比例為94.39%，只有死亡登記書補充發(fā)?。╠eath certification only，DCO）的比例為0.04%。死亡發(fā)病數(shù)比為0.27。其他年度資料情況查閱既往報道[4-5]。

（二）人口資料

上海市人口資料取自公安局每年發(fā)布的年中實有人口數(shù)和人口構(gòu)成。

（三）比較資料

本研究用于橫向比較研究的2018年世界、東亞地區(qū)、中國和美國的惡性腫瘤發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)來自IARC的GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)庫[8]。

二、統(tǒng)計方法

根據(jù)IARC的 《Comparability and Quality Control in Cancer Registration》[9]處理病例登記資料。資料統(tǒng)計時間截至2018年12月31日。

（一）資料篩選

根據(jù)ICD-10變量值篩選出屬于C50（即乳腺癌）的女性病例資料，包括出生日期、戶籍區(qū)縣、ICD-10編碼、ICD-O-3編碼、首次診斷日期、最高診斷依據(jù)、診斷時期別、死亡日期、死亡原因等字段。

（二）資料處理

定義發(fā)病時間即首次診斷日期，并將2013—2015年合并定義為“近3年”；發(fā)病年齡即首次診斷時的年齡。最高診斷依據(jù)歸為病理診斷和非病理診斷兩類。非病理診斷包括臨床、手術(shù)、影像學、實驗室診斷以及死亡后推斷等。主要病理學類型參照WHO腫瘤分類方法歸類[10]，根據(jù)ICD-O-3組織學編碼分為：浸潤性導管癌（編碼：8500、8514、8521-8523）、黏液腺癌（編碼：8480、8481）、髓樣癌（編碼：8510-8513、8520）、乳頭狀腺癌（編碼：8050、8260、8263、8341-8343、8450-8461、8503-8507）、其他腺癌（編碼：8140-8147、8200-8231、8255、8323、8401-8413、8440、8470、8490、8550-8574）、不詳（編碼：8000、8001、8010）和其他（不屬于以上編碼范圍的其他編碼）共7個類別。診斷時期別分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期共4個類別。

將以上數(shù)據(jù)全部導入Excel 2010軟件，應用數(shù)據(jù)透視表和數(shù)學公式計算相應統(tǒng)計指標。

（三）統(tǒng)計指標與比較檢驗方法

根據(jù)IARC的 《Cancer registration:principles and methods》[11]計算不同分類的發(fā)病和死亡年均例數(shù)（或人數(shù)）、構(gòu)成比、粗率、年齡別率、標率（即世界標準人口調(diào)整率）、0～74歲累積率等相關(guān)統(tǒng)計指標。根據(jù)人口資料，計算年均人口數(shù)和分年齡別（從0歲起，每5歲為1個年齡組，至85歲以上，共18個年齡組）人口數(shù)，并以此為標準計算各組年齡別率。標率統(tǒng)一使用1960年世界標準人口比例[12]進行標化調(diào)整。

使用美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）開發(fā)的Joinpoint Regression Program 4.7.0.0軟件計算2002—2015年逐年標率的整體和分段年度變化百分比（annual percent change,APC）[13]。APC由率或比（以r表示）的時間變化趨勢分析得出，反映其相對變化程度。以ln（r）為應變量，x為自變量（年份或年份段的組中值），配合線性模型：ln（r）=α＋βx＋ε，α 為常數(shù)項、β 為回歸系數(shù)、ε為誤差項。從回歸系數(shù)β 估計APC，并用百分比表示APC=（eβ-1）×100%。該軟件不僅可計算出整體APC，還可應用Joinpoint模型，在率或比的長期趨勢中，判斷出其中不同時間階段內(nèi)趨勢變化差異的統(tǒng)計學意義。按照最佳擬合結(jié)果，對長期趨勢進行線性分段（line segment）描述，得出各分段APC、分段趨勢Joinpoint轉(zhuǎn)折點及曲線擬合值。應用Z值檢驗回歸系數(shù)β 是否等于0，及相鄰分段的回歸系數(shù)β 是否相等，以驗證其變化差異有無統(tǒng)計學意義。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義[14]。

結(jié) 果

一、基本情況

2013—2015年，上海市新診斷女性乳腺癌病例15 878例，年均5 293例，居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，占全部女性惡性腫瘤的15.82%。發(fā)病粗率為73.34/10萬，發(fā)病標率為38.45/10萬，死亡發(fā)病數(shù)比為0.27。女性乳腺癌死亡4 344例，年均1 448例，居女性死亡癌譜的第4位，占全部女性癌癥死因的9.51%。死亡粗率為20.06/10萬，死亡標率7.42/10萬。

2013—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)與2018年國際估計數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)：①發(fā)病所占構(gòu)成比低于世界、東亞地區(qū)、中國和美國的平均水平；②發(fā)病粗率高于世界、東亞地區(qū)、中國，遠低于美國，接近美國的1/2；③發(fā)病標率高于中國，低于其他3個區(qū)域，不到美國的1/2；④死亡發(fā)病數(shù)比低于世界，與中國相同，高于東亞地區(qū)和美國。死亡構(gòu)成比低于世界和美國，高于東亞地區(qū)和中國；死亡粗率低于美國，高于其他3個區(qū)域，死亡標率低于其他區(qū)域（見表1）。

二、年齡分布

2013—2015年，上海市女性從20歲開始出現(xiàn)乳腺癌新發(fā)病例，20～24歲組的發(fā)病率為0.94/10萬。20～59歲人群的年齡別發(fā)病率隨年齡的增長而上升，在55～59歲組達到峰值（127.11/10萬），55～74歲各組的率值相近，75歲以后隨年齡的增長出現(xiàn)下降，85歲以上組為79.02/10萬。同時，從20歲開始出現(xiàn)乳腺癌死亡病例，20～24歲組的死亡率為0.09/10萬。各組年齡別死亡率隨年齡的增長而上升，在85歲以上組達到峰值（148.93/10萬）。除外85歲以上組，其他各組的年齡別死亡率均低于發(fā)病率（見圖1）。

表1 2013—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病和死亡情況與其他區(qū)域比較

三、新發(fā)病例診斷特征

2013—2015年上海市女性乳腺癌新發(fā)病例的病理診斷比例為94.39%。主要病理類型是浸潤性導管癌，占59.00%，其次是乳頭狀腺癌（3.36%）、黏液腺癌（2.24%）、髓樣癌（2.40%），其他多種類型的腺癌總和占2.08%，剩余的其他類型占1.42%，另外存在29.83%的不詳比例。

2013—2015年上海市女性乳腺癌病例在診斷時的Ⅰ期比例為29.42%，Ⅱ期為27.22%，Ⅲ期為9.67%，Ⅳ期為3.88%，不詳為30.82%。

四、發(fā)病和死亡標率和年齡別率變化趨勢

2002—2015年，上海市女性乳腺癌發(fā)病標率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢（APC=1.74%，Z=7.00，P＜0.001），即年均上升速率達1.74%，且未出現(xiàn)分段趨勢（見圖2）。同期的死亡標率總體顯示平穩(wěn)趨勢（APC=0.37%，Z=1.09，P=0.298）。以2009年為轉(zhuǎn)折點，2002—2009年期間以年均2.03%的增速呈現(xiàn)顯著上升趨勢（APC=2.03%，Z=2.62，P=0.028），2009—2015年期間則呈現(xiàn)穩(wěn)定下降趨勢（APC=-1.44%，Z=-1.67，P=0.128）（見圖3）。

圖1 2013—2015年上海市女性乳腺癌年齡別發(fā)病率和死亡率比較

圖2 2002—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病標率變化趨勢

在此期間，0～24歲各組乳腺癌發(fā)病離散不成趨勢。25～85歲以上組中30～39歲和50～79歲各組均呈現(xiàn)上升趨勢。其中30～34歲組年均增速最大（4.95%），其次是65～69歲組（3.23%）。其余各組均呈現(xiàn)穩(wěn)定趨勢。只有80～84歲組出現(xiàn)分段趨勢。以2008年為轉(zhuǎn)折點，轉(zhuǎn)下降為上升（見表2）。同期，0～29歲各組乳腺癌死亡離散不成趨勢，30～85歲以上組中僅45～49歲呈現(xiàn)下降趨勢（年均降速為3.17%）。70～85歲以上各組均呈現(xiàn)上升趨勢，其中85歲以上組年均增速最大（3.70%），其次是75～79歲組（3.26%），其余各組均呈現(xiàn)穩(wěn)定趨勢。在50～54歲組出現(xiàn)分段趨勢，以2011年為轉(zhuǎn)折點，轉(zhuǎn)上升為下降（見表3）。

討 論

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，世界上絕大部分區(qū)域的發(fā)病率仍在持續(xù)增長，僅少數(shù)幾個高度發(fā)達的國家在過去10年中出現(xiàn)峰頂并開始下降[15]。我國女性乳腺癌在城市和農(nóng)村地區(qū)均呈上升趨勢[16]，是一個重要的公共衛(wèi)生問題。上海是我國女性乳腺癌發(fā)病水平較高的地區(qū)[17]。本研究是對以往研究[18-20]的延續(xù)，以增強對上海市女性乳腺癌流行狀況的全面認識，及時掌握其動態(tài)變化。

本研究結(jié)果顯示2013—2015年近3年期間，乳腺癌仍是上海市女性戶籍居民中發(fā)病率最高的惡性腫瘤。雖然2014年被甲狀腺癌超越[21]，2015年肺癌又躍居女性發(fā)病癌譜首位[22]，但從絕對數(shù)量上看差距極小，而且女性乳腺癌的發(fā)病標率仍處于顯著上升期。相比之下，死亡順位穩(wěn)定在第4位，死亡標率也總體趨于平穩(wěn)，改變2002—2009年的顯著上升趨勢，提示生存狀況的改善。

圖3 2002—2015年上海市女性乳腺癌死亡標率變化趨勢

表2 2002—2015年上海市女性乳腺癌發(fā)病標率和年齡別率趨勢分析

表3 2002—2015年上海市女性乳腺癌死亡標率和年齡別率趨勢分析

評估上海女性乳腺癌的流行水平，雖然發(fā)病和死亡粗率均高于世界、東亞地區(qū)和中國的平均水平，但相應標率已經(jīng)低于世界和東亞地區(qū)，且遠低于美國。發(fā)病標率高于中國平均水平，但死亡標率已低于中國。提示生存狀況的死亡發(fā)病數(shù)比優(yōu)于世界，與東亞和中國接近，但與美國仍有差距。

Parkin等曾經(jīng)比較過世界各地女性乳腺癌的發(fā)病年齡分布模式，并總結(jié)為3種類型[23-24]。2013—2015年上海女性乳腺癌發(fā)病模式仍呈現(xiàn)以東歐為代表的平臺維持型，發(fā)病最高峰出現(xiàn)在55～59歲，但之后的發(fā)病率下降不明顯，在55～74歲形成高峰平臺，而在2003—2007年時，上海還是更接近以東亞為代表的逐漸下降型[18]。其差異可聚焦在女性絕經(jīng)期及絕經(jīng)后發(fā)病水平的變化，持續(xù)提示上海女性絕經(jīng)后雌激素等致癌因素暴露存在增加的可能[25]，以及乳腺癌誘發(fā)病因水平持續(xù)上升與早期發(fā)現(xiàn)等預防控制手段作用初步體現(xiàn)的雙重影響[26]。上海女性乳腺癌各年齡別發(fā)病率30～34歲組呈現(xiàn)出最大增速，但35～49歲各組卻顯示平穩(wěn)態(tài)勢，考慮是早期發(fā)現(xiàn)發(fā)揮的作用。一方面，無法有效控制的病因可導致成年女性乳腺癌發(fā)病風險的上升，但目前上海只體現(xiàn)在50～79歲組，2008年后影響到80～84歲組。另一方面，乳腺癌防治意識的提高，體檢等早發(fā)現(xiàn)措施的普及，對于早期病變的發(fā)現(xiàn)效果比降低病因影響可能更顯著。35～49歲組的平穩(wěn)也可能是30～34歲組大量提前診斷產(chǎn)生的影響，且不限于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。更不可忽視的是，乳腺癌癌前期病變的發(fā)現(xiàn)與診治，對于推遲惡性腫瘤發(fā)病年齡有明顯的作用。國外乳腺癌篩查研究就發(fā)現(xiàn)，對于40歲之前的女性，更多地發(fā)現(xiàn)癌前期病變，但在40歲之后的人群，則更多地發(fā)現(xiàn)早期癌癥。因此，會造成40歲之前的發(fā)病率下降，而全年齡的發(fā)病水平仍在上升[27-28]。但目前上海市癌前期病變等相關(guān)資料仍缺乏，尚無法印證。對于各年齡別死亡率的現(xiàn)況和趨勢，由于受到發(fā)病和生存的雙重影響，更難以解釋其規(guī)律。

值得一提的是，2013—2015年上海市女性乳腺癌新發(fā)病例的病理診斷比例相比往年仍有上升，但病理類型的不詳比例出現(xiàn)近15個百分點的增加，診斷時期別的不詳比例也出現(xiàn)近5個百分點的反彈，使其內(nèi)部構(gòu)成的縱向比較難以開展。這不僅說明診斷水平上與美國的差距[29]，還反映診療或（和）報告登記環(huán)節(jié)中的不足?？赡苁怯捎谠\療數(shù)量的增加，在院時間的縮減，導致詳細的病理報告未能在病人出院后補充到報告信息中，需及時地解決，避免信息損失。

限于國內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)布的有限性，本研究未開展國內(nèi)周邊地區(qū)和相近城市地區(qū)的比較。