池成妹，馬玉峰，李希明

(1.青島大學(xué)，山東 青島，266071；2.臨沂市中心醫(yī)院；3.臨沂市人民醫(yī)院)

全子宮切除術(shù)為婦科常見手術(shù)，隨著醫(yī)學(xué)內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡逐漸在子宮切除術(shù)中得到廣泛應(yīng)用，并具有創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[1]，是目前常用的手術(shù)方式。研究表明，女性切除子宮后容易出現(xiàn)強(qiáng)烈失落感，產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒[2]及早期認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥[3]，不利于術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量的提高。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post operative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉手術(shù)后較常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[4]，包括精神錯(cuò)亂、焦慮、睡眠障礙、性格改變、社交能力及記憶受損等[5]。圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙包括術(shù)后譫妄、POCD[6]，術(shù)前或術(shù)中盡早干預(yù)，可預(yù)防術(shù)后早期發(fā)生的認(rèn)知功能改變，改善預(yù)后，加速術(shù)后快速康復(fù)，是臨床醫(yī)生需關(guān)注的重要內(nèi)容之一。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是新型的高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感、抗焦慮、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等作用[7]，可減少急性術(shù)后譫妄[8]，在一定程度上抑制炎癥因子釋放[9]。本文現(xiàn)探討DEX對(duì)腹腔鏡下全子宮切除術(shù)患者早期認(rèn)知功能的影響，將體會(huì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選擇2017年12月至2018年6月臨沂市中心醫(yī)院擇期行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)的60例患者；45～60歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。隨機(jī)分為對(duì)照組與DEX組(觀察組)，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)子宮肌瘤、子宮腺肌病等良性病變；(2)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)；(3)患者臨床癥狀嚴(yán)重經(jīng)保守治療無效，無生育要求；(4)近期未服用激素類藥物；(5)患者能配合臨床診療操作；(6)經(jīng)過臨床診斷、B超、影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查等確診為子宮肌瘤；(7)患者和(或)家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)婦科惡性腫瘤；(2)近期有急性炎癥反應(yīng)；(3)合并嚴(yán)重盆腔粘連無法進(jìn)行腹腔鏡操作；(4)嚴(yán)重心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病，糖尿病、高血壓、精神神經(jīng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病，身體重要臟器疾患不能耐受手術(shù)、麻醉；(5)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥或抗抑郁藥，竇性心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯；(6)對(duì)麻醉藥物成分過敏，有酗酒、吸毒史；(7)有精神疾患不能配合手術(shù)與檢查，嚴(yán)重的聽力或視覺障礙，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分低于23分；(8)有出血傾向。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者與家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組術(shù)前均禁食8 h，禁飲6 h，無術(shù)前用藥，進(jìn)行術(shù)前訪視?；颊呷胧中g(shù)室后開放外周靜脈通路，予以心電監(jiān)護(hù)、脈搏血氧飽和度、呼吸末二氧化碳分壓、腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)，橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖0.05～0.10 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg及羅庫溴銨注射液0.6～1 mg/kg靜脈給藥，行氣管插管后機(jī)械通氣，潮氣量為8～10 mL/kg，調(diào)整吸氧體積分?jǐn)?shù)0.50，吸呼比為1.0∶(1.5～2.0)，呼吸頻率為10～15次/min，維持呼吸末二氧化碳分壓為35～45 mmHg。觀察組于麻醉誘導(dǎo)前15 min靜脈緩慢泵注DEX(負(fù)荷劑量1.0 μg/kg，泵注時(shí)間15 min，然后以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵入，手術(shù)結(jié)束前30 min停藥，其維持的輸注速率根據(jù)心率、血壓等變化隨時(shí)調(diào)整。對(duì)照組在同等條件下相應(yīng)時(shí)間泵注等量生理鹽水，手術(shù)完畢停用麻醉藥物。麻醉維持：靜脈維持輸注丙泊酚4～10 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.05～0.20 μg/(kg·min)，根據(jù)需要間斷靜脈推注羅庫溴銨注射液0.2 mg/kg維持肌松，根據(jù)需要追加舒芬太尼，術(shù)中根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化，相應(yīng)予以血管活性藥物，以維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。將腦電雙頻指數(shù)維持在40～60。術(shù)后患者送麻醉恢復(fù)室繼續(xù)觀察至麻醉蘇醒，術(shù)后采用自控靜脈鎮(zhèn)痛，藥物為舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊8 mg+生理鹽水，稀釋至200 mL。

1.3 血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)濃度的檢測(cè) 分別于術(shù)前1 d(T0)及術(shù)后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采集兩組患者外周靜脈血5 mL，置于促凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法分別測(cè)定血清中TNF-α的濃度，操作均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 認(rèn)知功能的評(píng)價(jià) 分別于術(shù)前1 d(T0)及術(shù)后第1天(T1)、第2天(T2)、第3天(T3)采用MMSE對(duì)兩組患者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，由固定且經(jīng)過專門訓(xùn)練的醫(yī)師執(zhí)行，MMSE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：28～30分為認(rèn)知正常；24～27分為輕度認(rèn)知功能障礙；19～23分為中度認(rèn)知功能障礙；0～18分為重度認(rèn)知功能障礙。計(jì)算并比較兩組術(shù)后3 d的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。POCD的判斷采用國際POCD小組推薦的Z計(jì)分法：患者術(shù)前、術(shù)后得分的變化值減去對(duì)照組變化值的均數(shù)，然后除以對(duì)照組變化值的標(biāo)準(zhǔn)差，即為該患者的Z計(jì)分，如果Z計(jì)分絕對(duì)值≥1.96，則可認(rèn)為出現(xiàn)POCD。術(shù)前、術(shù)后測(cè)試時(shí)間、地點(diǎn)及測(cè)試人員保持一致，以減少干擾因素。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者一般資料包括ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、補(bǔ)液量、尿量、失血量等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)身高(cm)體重(kg)ASA分級(jí)(n)ⅠⅡ級(jí)手術(shù)時(shí)間(min)補(bǔ)液量(mL)尿量(mL)失血量(mL)對(duì)照組52.5±2.4161±561.2±6.581218123±202 260±250358±52118.5±16.3觀察組51.4±3.1162±360.6±5.341416118±192 180±310352±65124.3±16.7 t/χ2值1.4921.2460.3894.01.0971.1000.4311.373P值0.1410.2180.6990.2610.2770.2760.6680.175

2.2 兩組患者麻醉藥物使用情況的比較 與對(duì)照組相比，觀察組舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥用量降低，丙泊酚用量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別舒芬太尼(μg)瑞芬太尼(mg)丙泊酚(mL)對(duì)照組61.6±15.41.8±0.490.2±22.3觀察組45.1±12.11.0±0.554.6±18.7t/χ2值4.6166.9376.699P值<0.001<0.001<0.001

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清TNF-α水平的比較 T0時(shí)，兩組患者TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0相比，T1～T3時(shí)兩組患者血清TNF-α水平均提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，觀察組血清TNF-α水平降低明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且不同干預(yù)措施與不同時(shí)點(diǎn)間，TNF-α濃度有交互效應(yīng)(F=167.5，P<0.05)。見表3、圖1。

2.4 兩組MMSE評(píng)分及POCD發(fā)生率的比較 患者均完成MMSE測(cè)試。T0時(shí)，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0相比，T1～T3時(shí)兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；與對(duì)照組相比，觀察組MMSE評(píng)分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同干預(yù)措施與不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分之間有交互效應(yīng)(F=126.516，P<0.05)。見表4。對(duì)照組11例發(fā)生POCD，發(fā)生率36.67%；觀察組4例發(fā)生POCD，發(fā)生率13.33%，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組別T0T1T2T3F值P值對(duì)照組6.42±1.2616.52±1.09?13.25±1.56?11.23±1.61?組內(nèi)=3373.2<0.001觀察組6.36±1.3212.97±1.22?,#10.17±1.18?,#9.26±1.23?,#組間=167.5<0.001t值0.18111.8598.5795.343P值0.857<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.對(duì)照組

組別 T0T1T2T3F值P值對(duì)照組28.4±0.622.6±0.7?23.2±0.5?24.3±0.6?組內(nèi)=2200.234<0.001觀察組28.3±0.724.8±0.5?,#25.0±0.6?,#26.2±0.7?,#組間=126.516<0.001t值0.20213.99111.84110.439P值0.84<0.001<0.001<0.001

*P<0.05 vs. T0；#P<0.05 vs.對(duì)照組

圖1 TNF-α濃度趨勢(shì)圖

2.5 不良反應(yīng) 與生理鹽水對(duì)照組相比，DEX組患者未出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)、高血壓、心率過緩及心律失常等。

3 討 論

目前，術(shù)后認(rèn)知越來越成為一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，麻醉、術(shù)后認(rèn)知功能改變與一般人群的神經(jīng)認(rèn)知障礙保持一致，屬于圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙，包括術(shù)前已存在的認(rèn)知功能改變、術(shù)后譫妄、神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲、術(shù)后輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙、術(shù)后重度神經(jīng)認(rèn)知障礙。POCD的發(fā)生機(jī)制尚未明確，發(fā)生的可能機(jī)制包括神經(jīng)炎性反應(yīng)學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、基因?qū)W說及淀粉樣蛋白學(xué)說等，POCD可由多種因素引起，包括患者年齡、麻醉、手術(shù)、術(shù)后疼痛等，越來越多的證據(jù)顯示其發(fā)病機(jī)制與中樞炎癥機(jī)制關(guān)系密切[10]，POCD評(píng)定沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用傳統(tǒng)的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表MMSE評(píng)估患者認(rèn)知功能。

DEX是一種選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，能抑制應(yīng)激反應(yīng)，提供圍術(shù)期鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜，減少麻醉藥物的用量，減少術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，通過降低TNF-α水平，減少炎性因子的產(chǎn)生、抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[7]。Peng等[11]發(fā)現(xiàn)高劑量的DEX通過減少TNF-α的釋放，抑制炎性反應(yīng)產(chǎn)生，發(fā)揮對(duì)腦膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)保護(hù)作用。陳潔娟等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，DEX能改善全麻患者術(shù)后認(rèn)知功能，降低認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。研究表明[13]，全麻誘導(dǎo)前予以DEX有助于降低POCD發(fā)生率。徐惠平[14]的研究發(fā)現(xiàn)，中高劑量DEX對(duì)防治POCD更有效，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)水平有關(guān)。

TNF-α是一種由單核巨噬細(xì)胞所分泌的介導(dǎo)炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子，是機(jī)體損傷期間反應(yīng)較早的炎性介質(zhì)，手術(shù)創(chuàng)傷可直接引起TNF-α合成及釋放明顯增加，引起機(jī)體全身炎性反應(yīng)，而TNF-α可直接或間接透過血腦屏障，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，分泌活性氧、炎癥細(xì)胞因子及趨化因子等，加重炎癥反應(yīng)，抑制海馬區(qū)的神經(jīng)元功能，產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示[15]，海馬區(qū)的炎性因子表達(dá)增高可導(dǎo)致海馬區(qū)細(xì)胞損害，促使其產(chǎn)生POCD。Wang等[16]的研究顯示，參與老年大鼠POCD發(fā)病機(jī)制的海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞是通過TLR4途徑激活的，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞增加了促炎因子TNF-α的表達(dá)。

DEX促進(jìn)了抗炎細(xì)胞因子的激活，使機(jī)體產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，減少了神經(jīng)元的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)POCD的發(fā)生起到一定的干預(yù)作用[17]。曹福羊等[18]發(fā)現(xiàn)，DEX可減輕患者術(shù)后早期的炎癥反應(yīng)，減少POCD的發(fā)生。近期研究發(fā)現(xiàn)[19]，POCD觀察組不同時(shí)點(diǎn)TNF-α水平顯著高于非POCD觀察組，表明POCD的發(fā)生與TNF-α水平相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。劉芳等[20]的研究也證實(shí)了DEX能降低患者POCD發(fā)生率，其機(jī)制與降低圍術(shù)期炎性因子水平有關(guān)。

本研究選擇于麻醉誘導(dǎo)前泵注DEX負(fù)荷劑量1.0 μg/kg，泵注時(shí)間15 min，維持0.5 μg/(kg·h)，至術(shù)畢前30 min。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚用量減少，其機(jī)制與DEX具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用有關(guān)[7]；與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后1～3 d的血清TNF-α水平均顯著升高，MMSE評(píng)分降低，表明手術(shù)與麻醉創(chuàng)傷已引起了患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致POCD的發(fā)生。MMSE進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試結(jié)果表明，對(duì)照組與觀察組術(shù)后3 d神經(jīng)認(rèn)知功能改變的發(fā)生率分別為36.67%與13.33%，術(shù)后3 d內(nèi)觀察組POCD發(fā)生率低于對(duì)照組，從而表明DEX可有效降低術(shù)后早期神經(jīng)認(rèn)知功能改變的發(fā)生率；與對(duì)照組相比，術(shù)后1～3 d患者血清TNF-α水平均明顯降低，表明DEX能下調(diào)患者血清TNF-α水平表達(dá)，減輕腹腔鏡下子宮切除術(shù)與麻醉所引起的炎性反應(yīng)。從而推斷DEX能降低腹腔鏡下全子宮切除術(shù)患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生率，可能與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、下調(diào)TNF-α的水平表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，DEX能下調(diào)圍術(shù)期血清中炎性細(xì)胞因子TNF-α的水平表達(dá)，降低腹腔鏡下全子宮切除術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能改變的發(fā)生率，改善預(yù)后，加速術(shù)后快速康復(fù)。