耿榮華 吳秀萍 鄭高艷 曲芬

(航空總醫(yī)院，北京 101200)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii, AB)是一種非發(fā)酵革蘭陰性菌，屬于條件致病菌，是院內(nèi)感染的重要病原菌，可引起呼吸道感染、泌尿系感染、手術(shù)部位感染以及繼發(fā)性腦膜炎等[1]。有研究表明，由于AB可形成生物膜，使之能夠抵抗干燥劑和消毒劑，長(zhǎng)期存活在醫(yī)護(hù)人員的指尖、各種醫(yī)療器械的表面，從而導(dǎo)致機(jī)體反復(fù)感染、互相傳播[2]。近年來(lái)，由AB引起的院內(nèi)感染逐漸增多，特別是由于抗菌藥物的大量使用，多重耐藥(multidrug resistance, MDR)、廣泛耐藥(extensive drug resistance, XDR)AB檢出率也不斷增加，成為臨床的棘手問(wèn)題[3]。2010年在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)性監(jiān)測(cè)研究中，分別有44.7%和49.0%對(duì)亞胺培南和美羅培南耐藥[4]。中國(guó)CHINET 13年監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示亞胺培南及美羅培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)從2005年的31.0%上升至2017的66.7%，并且多地區(qū)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉素烯類藥物耐藥率大于80%，最高可達(dá)91.7%，導(dǎo)致臨床治療困難，感染死亡率增加[5]。近年來(lái)隨著廣譜抗生素的使用，AB已成為我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一，耐藥形勢(shì)日益嚴(yán)峻，應(yīng)引起各醫(yī)療機(jī)構(gòu)高度重視。本文對(duì)我院2016年1月—2018年12月分離的824株鮑曼不動(dòng)桿菌臨床分布及耐藥性變遷進(jìn)行分析，為臨床合理用藥及預(yù)防院內(nèi)感染提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

2016年1月—2018年12月我院臨床各科室送檢標(biāo)本中分離的鮑曼不動(dòng)桿菌共計(jì)824株，感染患者均有感染的臨床癥狀/體征，剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株。

1.2 儀器、試劑鑒定及藥敏試驗(yàn)

嚴(yán)格按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行；分離出的細(xì)菌由法國(guó)生物梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek-2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定及藥敏系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，藥敏折點(diǎn)按照CLSI 2018版執(zhí)行[6]。質(zhì)控菌株采用標(biāo)準(zhǔn)菌株大腸埃希菌ATCC-25922、銅綠假單胞菌ATCC-27853，由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)提供。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用WHONET 5.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用CHISS軟件對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 我院2016—2018年分離細(xì)菌前10位排名

2016年1月—2018年12月我院從各類送檢標(biāo)本中共分離鮑曼不動(dòng)桿菌824株，占同期全部分離菌的12.6%，位列第3。2016年鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率10.0%(221/2216)，2017年鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率12.8%(296/2305)，2018年鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率13.8%(307/2225)，檢出率呈逐年上升趨勢(shì)(χ2= 10.82,P=0.001)，詳見(jiàn)表1。患者年齡1月～101歲，平均年齡(66.4±21.88)歲，男性患者占72.6%。2017年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，呼吸道分離菌種主要為肺炎克雷伯菌(17.6%)、鮑曼不動(dòng)桿菌(17.3%)、銅綠假單胞菌(14.5%)[5]。

表1 2016—2018年分離細(xì)菌前10位排名Tab.1 Top 10 bacteria isolated in clinical from 2016 to 2018

2.2 鮑曼不動(dòng)桿菌在標(biāo)本中的分布

824株鮑曼不動(dòng)桿菌來(lái)自臨床多種送檢標(biāo)本，以下呼吸道(吸痰、氣管鏡刷洗物)送檢比例最高，占83.6%(689株)，其次無(wú)菌體液(腦脊液、腹腔引流液、腹水、胸水等)占7.2%(59株)，其他包括陰道分泌物、臍部分泌物、尿道分泌物42株(5.1%)，中段尿液27株(3.3%)，血液7株(0.8%)。

2.3 鮑曼不動(dòng)桿菌在不同年齡組及病房的分布

由于兒科病房患者均為14歲以下，平均年齡(3.6±3.83)歲，檢出數(shù)量少于20例，故不予以統(tǒng)計(jì)，其他年齡組在不同病區(qū)的分布見(jiàn)表2。

χ2=211.4428，P=0，各科室年齡分布具有顯著性差異；呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房、綜合外科及綜合內(nèi)科以30～90歲以上中老年人群為主，而神經(jīng)外科以0～59歲青壯年腦外傷為主。

表2 824例感染患者鮑曼不動(dòng)桿菌年齡分布情況[n(%)]Tab.2 Age distribution of 824 patients infected Acinetobacter baumannii [n(%)]

2.4 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥率及其變化趨勢(shì)

824株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗生素的整體耐藥率由高到低依次是阿莫西林/克拉維酸(74.09%)、環(huán)丙沙星(68.30%)、亞胺培南(65.74%)、頭孢吡肟(64.65%)、慶大霉素(62.37%)、妥布霉素(57.28%)、頭孢他啶(56.07%)、復(fù)方磺胺甲噁唑(48.71%)、左氧氟沙星(48.56%)、氨芐西林/舒巴坦(47.57%)、頭孢哌酮/舒巴坦(14.06%)和替加環(huán)素(5.83%)。同為氟喹諾酮類的左氧氟沙星對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率顯著低于環(huán)丙沙星(χ2=66.38,P=0)；同為舒巴坦復(fù)合制劑的抗生素頭孢哌酮/舒巴坦顯著低于氨芐西林/舒巴坦(χ2=216.77,P=0)。多重耐藥菌占66.5%，泛耐藥占14.3%，3年的耐藥性比較見(jiàn)表3。

2016—2018年間鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有持續(xù)增高，對(duì)左氧氟沙星的耐藥2017年增高明顯；而對(duì)頭孢他啶、氨芐西林/舒巴坦、替加環(huán)素的耐藥率有所下降，對(duì)其他抗生素的耐藥趨勢(shì)變化不明顯。

2.5 不同標(biāo)本中分離的鮑曼不動(dòng)桿菌及其耐藥率比較

824株鮑曼不動(dòng)桿菌分離的主要標(biāo)本包括下呼吸道、無(wú)菌體液、分泌物及中段尿分離株的耐藥性比較見(jiàn)表4。

2.6 來(lái)自不同科室的鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率比較

鮑曼不動(dòng)桿菌主要分離自呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房、神經(jīng)外科、兒科、綜合外科和綜合內(nèi)科，整體耐藥率較高的為呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房和神經(jīng)外科病房，其中分離自兒科的46株鮑曼不動(dòng)桿菌僅對(duì)頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、復(fù)方磺胺甲噁唑有耐藥，耐藥率分別為6.2%、10.0%和2.2%，其他重點(diǎn)科室的耐藥率比較見(jiàn)表5。

不同科室、不同抗生素之間鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率可有明顯不同，對(duì)阿莫西林/克拉維酸、慶大霉素的耐藥率呼吸內(nèi)科及重癥監(jiān)護(hù)明顯高于綜合外科及綜合內(nèi)科；對(duì)頭孢他啶的耐藥率明顯高于綜合外科；對(duì)頭孢吡肟、妥布霉素的耐藥率呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)及神經(jīng)外科明顯高于綜合內(nèi)科；對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)及神經(jīng)外科明顯高于綜合外科及綜合內(nèi)科，綜合外科最低；對(duì)左氧氟沙星的耐藥率呼吸內(nèi)科最高；對(duì)氨芐西林/舒巴坦的耐藥率重癥監(jiān)護(hù)顯著高于其他科室；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率呼吸內(nèi)科顯著高于綜合外科；復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率呼吸內(nèi)科顯著高于綜合內(nèi)科；亞胺培南的耐藥率綜合外科及綜合內(nèi)科顯著低于其他科室，而綜合內(nèi)科又低于綜合外科。綜上所述不同科室之間各種抗生素耐藥率存在明顯不同，臨床應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥。

表3 824株鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率及變化趨勢(shì)Tab.3 Drug resistancerate and changing trend of 824 Acinetobacter baumannii solates

表4 不同標(biāo)本分離的鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率比較Tab.4 The comparison of drug resistance rates of Acinetobacter baumannii isolated from different specimens

表5 不同科室的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗生素的耐藥率比較Tab.5 The comparison of antibiotic resistance rates of Acinetobacter baumanniiin different departments

3 討論

AB廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境中，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，器官移植、有創(chuàng)檢查及治療手段的不斷推廣，以及廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床治療中的廣泛應(yīng)用，AB引起的醫(yī)院感染逐年增多，可導(dǎo)致包括下呼吸道、泌尿道、血液、腹腔及皮膚軟組織等幾乎所有系統(tǒng)的感染，近年來(lái)歐洲ICU感染患病率調(diào)查項(xiàng)目(EPIC)、美國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(NNIS)及中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)數(shù)據(jù)均表明，AB所致的呼吸道感染已超過(guò)AB所致的其他感染，成為主要的醫(yī)院獲得性感染[7]，我院AB同樣為感染的優(yōu)勢(shì)菌。AB作為常見(jiàn)的條件致病菌，在人體定植比感染更常見(jiàn)；在健康人群中其定植率為15%～40%，而在住院患者中其定植率＞40%[8]。雖然定植不是感染，但定植菌的存在可能是感染的重要來(lái)源和高危因素。AB定植患者發(fā)生AB感染的感染率在第1周為43.9%，第2周為84.3%，第4周以后為100%，可見(jiàn)AB定植患者感染率隨住院時(shí)間延長(zhǎng)而增加[9]，所以臨床應(yīng)引起足夠的重視。

我院2016—2018年連續(xù)3年病原菌分布顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌在革蘭陰性菌中的分離率排在第3位，前兩位分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌；在科室檢出中，主要來(lái)自呼吸科病房、重癥監(jiān)護(hù)病房及神經(jīng)外科病房；而在張勇等[10]、涂盛等[11]的研究中，ICU 是發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要科室，其次為神經(jīng)外科及肝膽外科，可能與我院各科室的送檢率、床位數(shù)以及醫(yī)院神經(jīng)外科為優(yōu)勢(shì)科室的特點(diǎn)不同相關(guān)。我院神經(jīng)外科患者占全院患者的1/3，患者腦脊液感染鮑曼不動(dòng)桿菌比例較高，這與腦外科患者外傷或手術(shù)導(dǎo)致血腦屏障破壞及術(shù)后留置引流管、術(shù)后腦脊液漏、廣譜抗菌藥物使用，患者住院時(shí)間長(zhǎng)等有關(guān)。研究顯示鮑曼不動(dòng)桿菌神經(jīng)系統(tǒng)感染較革蘭陽(yáng)性菌腦脊液感染預(yù)后較差[12-13]；提示神經(jīng)外科臨床應(yīng)高度警惕鮑曼不動(dòng)桿菌腦脊液感染及混合感染[14]。腦脊液中的鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌治療不僅需要考慮感染菌的藥物敏感性，而且必須選擇易透過(guò)血-腦脊液屏障的抗菌藥物，如替加環(huán)素、美羅培南、氨芐西林/舒巴坦等，多重耐藥菌如MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，推薦敏感藥物及聯(lián)合治療及靜脈加鞘內(nèi)注射有較好的效果[15-17]。

鮑曼不動(dòng)桿菌基因組研究發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌已成為全球抗感染領(lǐng)域的挑戰(zhàn)，更是目前我國(guó)最重要的“超級(jí)細(xì)菌”[18]，臨床上可供選擇的有效抗菌藥物甚少。加強(qiáng)鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性監(jiān)測(cè)，了解其耐藥性變化趨勢(shì)對(duì)有效治療和預(yù)防該菌感染非常重要。本次研究的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥監(jiān)測(cè)顯示2016—2018年不同抗生素的耐藥性變化，不同科室、不同標(biāo)本來(lái)源的鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率可有顯著差異，考慮與各科室的患者免疫狀況，基礎(chǔ)疾病，抗生素使用時(shí)間的長(zhǎng)短不同導(dǎo)致最終藥敏結(jié)果不同，提示在不同科室臨床用藥應(yīng)根據(jù)具體藥敏結(jié)果針對(duì)性治療。本次研究數(shù)據(jù)顯示鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗生素的整體耐藥率較高，但對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和替加環(huán)素的耐藥率較低，對(duì)亞胺培南的耐藥率65.9%與國(guó)內(nèi)2017年胡付品等[19]耐藥監(jiān)測(cè)水平接近，但基于2017年胡付品等[19]19246株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素B耐藥率0.1%分析，臨床耐藥菌株并不多見(jiàn)，這方面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)期待以后進(jìn)一步探討、完善。另外對(duì)于敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，根據(jù)感染部位及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇單一有效的抗生素治療就足夠，但對(duì)于多重耐藥株常需要聯(lián)合治療，國(guó)內(nèi)目前多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案如頭孢哌酮/舒巴坦+多西環(huán)素(靜滴)/米諾環(huán)素(口服)；含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案主要用于同時(shí)合并多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染的患者[20]。有研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素與碳青霉烯類有很好的體外協(xié)同抗菌活性體外研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯的總體協(xié)同率在80.0%以上，僅有7.1%的菌株出現(xiàn)拮抗作用，即使對(duì)多黏菌素耐藥的菌株，協(xié)同率也達(dá)79.9%；且聯(lián)合后的殺菌活性可由多黏菌素單藥時(shí)的26.2% 提升至71.8%[21]。在聯(lián)合的碳青霉烯類中，多黏菌素與美羅培南和多利培南的協(xié)同率在85.0%左右，要高于與亞胺培南的協(xié)同率(66.8%)[21]。臨床研究也提示多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類對(duì)MDRAB感染有效。Shield等[22]報(bào)道對(duì)于器官移植后感染MDR-AB的患者，多黏菌素單藥治療后40.0%(4/10)出現(xiàn)多黏菌素敏感性下降，而多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類的治療成功率為80.0%(4/5)，且多黏菌素耐藥性并未發(fā)生變化。一項(xiàng)大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究表明，多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類治療MDR-AB感染患者的28d生存率為60.0%[23]；Chaari等[24]的研究表明，多黏菌素聯(lián)合亞胺培南組的重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)生存率為73.7%。聯(lián)合治療還應(yīng)考慮影響抗生素治療效果的各種因素，綜合確定治療方案，既要保證有效的抗感染治療，又要阻止多重耐藥的進(jìn)一步發(fā)展，減少抗菌藥物引起的不良反應(yīng)。

鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床感染率及耐藥性的增長(zhǎng)，耐藥特點(diǎn)的變化，以及不同標(biāo)本、不同科室分離的菌株的耐藥性的差別，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)鮑曼不動(dòng)桿菌特別是多重耐藥菌的監(jiān)測(cè)，更精細(xì)化指導(dǎo)臨床抗感染治療以面對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的感染率及耐藥率增高的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，加強(qiáng)認(rèn)識(shí)及耐藥監(jiān)測(cè)，正確治療及防控，提高感染患者的治愈率并防止耐藥性進(jìn)一步傳播是醫(yī)務(wù)人員努力的方向，開(kāi)發(fā)新的治療藥物也勢(shì)在必行[25]。