李 飛，廖玉芳，閆建華

（重慶市黔江中心醫(yī)院，重慶 409099）

全身多系統(tǒng)感染在臨床常見(jiàn)于合并基礎(chǔ)疾病的高齡患者，感染部位多，病原菌復(fù)雜，死亡率高，臨床抗感染治療考慮因素多，抗感染方案制訂難度大。本研究中，臨床藥師參與了1例多系統(tǒng)感染患者的抗感染治療，使其感染得到了有效控制，也培養(yǎng)了自身的臨床思維，提升了參與多系統(tǒng)復(fù)雜感染治療方案制訂的能力?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，89 歲，60 kg，因“反復(fù)咳嗽、咳痰 20+年，心累、氣緊1個(gè)月，加重5 h”入院。既往史：腦梗死9年，生活能自理；2型糖尿病3年，長(zhǎng)期口服降糖藥（具體不詳），血糖控制不佳。患者1個(gè)月前咳嗽、咳痰、氣緊癥狀加重，伴雙下肢水腫、少尿，在外院住院治療1個(gè)月，住院期間使用過(guò)抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物（具體不詳）。入院前5 h，患者突發(fā)意識(shí)障礙，呼之不應(yīng)，門診以意識(shí)障礙待查收治入院。入院生命體征：體溫36.5℃，呼吸22 次 /分，血壓 166/107 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率132次/分。體格檢查：無(wú)咽部紅腫，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕羅音，雙下肢不腫。入院輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.01×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）90.8%，中性粒細(xì)胞數(shù) 10.91×109/L；降鈣素原（PCT）1.81ng/mL，N端腦鈉肽前體623.1pg/mL，肝、腎功能正常。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD），Ⅱ型呼吸衰竭，肺性腦??；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心功能不全；可疑慢性肺源性心臟病；2型糖尿病；高血壓。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染，氨溴索祛痰，多索茶堿解痙，磷酸肌酸鈉營(yíng)養(yǎng)心肌，依那普利降壓，甘精胰島素降糖等對(duì)癥治療。入院第3天，肺部CT提示右下肺變實(shí)，PCT3.25ng/mL，WBC14.53×109/L，NEUT%89.7%，發(fā)熱（最高體溫38.1℃）。停用哌拉西林他唑巴坦，改為美羅培南抗感染；入院第5天，患者持續(xù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.5～38.5℃，尿培養(yǎng)見(jiàn)熱帶假絲酵母菌，全敏感。尿常規(guī)查見(jiàn)真菌孢子（+）、菌絲（+++），真菌G試驗(yàn)179.8 pg/mL，加用伏立康唑（口服）抗感染。入院第8天，患者持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.3℃，停用美羅培南，改為莫西沙星+伏立康唑（口服）抗感染；入院第9天，患者發(fā)熱加重，最高體溫38.9℃，痰培養(yǎng)見(jiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），僅對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素［最小抑菌濃度（MIC）≤0.125 μg/mL］敏感，加用替考拉寧；入院第11天，持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.8℃，血肌酐159.8 μmol/L；入院第12天，仍高熱，血肌酐238.7 μmol/L，停用替考拉寧和莫西沙星，改為利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染；入院第13天，持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.9℃，導(dǎo)管血培養(yǎng)見(jiàn)屎腸球菌，敏感藥同MRSA，余耐藥。尿培養(yǎng)見(jiàn)熱帶假絲酵母菌，全敏感，真菌G試驗(yàn)217.1 pg/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖0.37 pg/mL，繼續(xù)予利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染；入院第14～15天體溫略有下降，波動(dòng)在38～38.5℃，抗感染治療方案不變；入院第16天，體溫再次升高至39℃，肺部可聞及濕羅音，導(dǎo)管血培養(yǎng)見(jiàn)熱帶假絲酵母菌，全敏感，真菌G試驗(yàn)256.8 pg/mL，曲霉菌半乳甘露聚糖0.48 pg/mL，血肌酐90 μmol/L，加用哌拉西林/他唑巴坦，余抗感染方案不變。入院第18天，仍高熱，肺部CT提示右肺病灶增多，臨床藥師參與會(huì)診，建議停用哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺和伏立康唑，改為頭孢哌酮舒巴坦+替加環(huán)素+氟康唑抗感染治療。入院第20天，體溫、血常規(guī)及PCT逐漸下降。入院第22天，未再發(fā)熱?；颊邔?shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況見(jiàn)表1，抗感染藥物治療劑量及療程見(jiàn)表2，體溫變化曲線見(jiàn)圖1。

表1 治療期間實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況

表2 治療期間抗菌藥物使用劑量及療程表

圖1 治療期間患者體溫變化曲線

3 藥師評(píng)價(jià)

患者入院后肺部感染、尿路感染、血流感染明確，先后使用哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、替考拉寧、利奈唑胺和伏立康唑抗感染，效果均不佳，臨床藥師在入院第18天參與會(huì)診，重新制訂抗感染治療方案。經(jīng)評(píng)估，感染部位主要是肺部細(xì)菌感染、泌尿系統(tǒng)和血流真菌感染。并對(duì)抗感染治療進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1）初始抗感染治療

患者入院時(shí)主要感染部位為肺部，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 版）》［1］，并評(píng)估患者住院史（患者1月前住院，有使用抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物史），具有銅綠假單胞菌感染的高危因素，患者可能的病原菌包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌等腸肝科細(xì)菌及銅綠假單胞菌等，初始抗感染治療使用的哌拉西林他唑巴坦抗菌譜包括嗜血桿菌屬、鏈球菌屬、克雷伯菌屬及銅綠假單胞菌等，能覆蓋肺部感染可能的致病菌，哌拉西林他唑巴坦在肺部中分布廣泛，平均組織濃度一般為血漿濃度的50%～100%，適用于肺部感染，初始抗感染治療抗菌藥物的選擇和劑量均適宜。

2）抗真菌治療

根據(jù)患者入院第5天的尿培養(yǎng)及尿常規(guī)檢查結(jié)果，加用伏立康唑（口服）抗感染，伏立康唑主要通過(guò)肝臟代謝，尿液中的藥物濃度非常低，抗菌活性差，《2016年IDSA臨床實(shí)踐指南：念珠菌病的管理》和《尿路感染診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015版）-尿路感染抗菌藥物選擇策略及特殊類型尿路感染的治療建議》中均未推薦念珠菌所致尿路感染使用伏立康唑，存在選藥不適宜。

3）抗菌藥物升級(jí)治療及后續(xù)換藥

入院第3天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)示 WBC，NEUT及PCT均持續(xù)升高，肺部CT提示右下肺變實(shí)，用藥升級(jí)為美羅培南合理。但在入院第3～7天用足量的美羅培南抗感染治療效果不佳后改為莫西沙星，存在換藥不適宜，原因?yàn)?，根?jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》，肺炎支原體成為AECOPD常見(jiàn)病原菌的可能性相對(duì)較小，患者無(wú)咽部充血及疼痛、無(wú)陣發(fā)性刺激性嗆咳為主的肺炎支原體感染癥狀［1-2］，且肺部影像學(xué)資料不支持肺炎支原體感染；除肺炎支原體的因素外，美羅培南抗菌譜和抗菌活性明顯優(yōu)于莫西沙星；患者抗感染效果不佳的原因應(yīng)主要考慮美羅培南抗感染可能未覆蓋到可能的致病菌，如MRSA或?qū)γ懒_培南耐藥率較高的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌可能。

入院第9天，痰培養(yǎng)見(jiàn)MRSA，加用替考拉寧。入院第12天，患者仍高熱，因腎功能損害，改為利奈唑胺+伏立康唑（口服）抗感染，結(jié)合感染部位及病史情況，提示細(xì)菌混合感染，但患者在入院第12～15天僅使用利奈唑胺，利奈唑胺對(duì)革蘭陰性病原體無(wú)臨床療效，不適用于治療革蘭陰性菌感染，對(duì)抗感染治療抗菌譜未覆蓋到革蘭陰性菌，患者入院第12～15天抗感染治療存在缺陷。

4）抗感染療效不佳原因分析

關(guān)于抗感染藥物劑量，初始抗菌藥物治療、升級(jí)治療和后續(xù)更換所用抗菌藥物劑量能滿足該患者抗感染的需要，不存在治療藥物劑量不足的問(wèn)題。

患者感染病原學(xué)復(fù)雜，肺部抗感染治療沒(méi)有覆蓋到可能的致病菌。入院時(shí)，肺部是主要感染部位，初始使用的哌拉西林他唑巴坦，藥物選擇適宜?；颊邚娜朐旱?天開(kāi)始持續(xù)發(fā)熱，峰值逐漸升高，血常規(guī)及PCT提示感染加重，改為美羅培南抗感染5 d，PCT、血常規(guī)及體溫未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)示MRSA，先后予替考拉寧、利奈唑胺治療9 d，患者肺部感染體征仍重，肺部CT提示右肺病灶增多，結(jié)合其基礎(chǔ)疾病、感染特點(diǎn)和治療誤區(qū)等分析，并評(píng)估前期抗感染治療效果，考慮肺部抗感染治療沒(méi)有覆蓋到可能的致病菌，考慮合并多重耐藥的多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌感染，原因如下。

首先，患者痰培養(yǎng)顯示MRSA（入院第9天），血培養(yǎng)示屎腸球菌，評(píng)估病原學(xué)及抗感染治療方案提示混合感染的可能，患者入院后8 d內(nèi)使用的哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南未覆蓋MRSA和屎腸球菌，第9～17天根據(jù)痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)結(jié)果使用的替考拉寧、利奈唑胺未覆蓋到革蘭陰性菌，前期抗感染治療未同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌，在第16～17天加用了哌拉西林他唑巴坦，加強(qiáng)了對(duì)革蘭陰性菌的覆蓋，但患者體溫和實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)并無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，肺部CT提示右肺病灶增多，提示存在多重耐藥菌感染可能。結(jié)合痰培養(yǎng)出MRSA及血培養(yǎng)出屎腸球菌，對(duì)患者使用的替考拉寧和利奈唑胺均敏感，故考慮存在耐萬(wàn)古霉素金葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌的可能性小，應(yīng)主要考慮存在多重耐藥的革蘭陰性桿菌可能性大。

其次，結(jié)合患者高齡，有糖尿病基礎(chǔ)疾病，入院肺部CT檢查右下肺變實(shí)，該患者此次入院前曾在外院住院1個(gè)月，使用過(guò)抗菌藥物，根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)解讀》，該患者具有鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌感染的高危因素?；颊呦群笫褂眠呃髁炙虬吞?、美羅培南效果均不佳，根據(jù)2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南耐藥率為71%、對(duì)哌拉西林他唑巴坦耐藥率為66.9%，考慮存在未覆蓋到多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌可能性大?；颊呶词褂媚芨采w具有抗多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌的抗菌藥物，是造成抗感染療效不好的原因之一。

真菌感染未得到有效控制：患者入院第5天開(kāi)始，一直使用伏立康唑抗感染治療13 d，患者真菌G試驗(yàn)結(jié)果持續(xù)升高，說(shuō)明真菌感染未得到有效控制?；颊哒婢腥静课恢饕敲谀蛳到y(tǒng)和血流真菌感染?；颊吒啐g，合并肺部基礎(chǔ)疾病和糖尿病是感染的高危人群，真菌感染呈上升趨勢(shì)［3］，患者入院后2次尿培養(yǎng)提示熱帶假絲酵母菌，給予伏立康唑抗感染。伏立康唑主要通過(guò)肝臟代謝，尿液中的藥物濃度非常低，初始的泌尿道真菌感染因伏立康唑治療效果不佳，引發(fā)血流真菌感染也是患者抗感染效果不佳的原因之一。住院第16天，血培養(yǎng)提示熱帶假絲酵母菌。

其他因素：患者高齡，免疫力差，基礎(chǔ)疾病多，心肺功能差，也是抗感染效果不佳的原因之一。同時(shí)，患者入院前血糖控制不佳，削弱機(jī)體防御反應(yīng)，降低多形核白細(xì)胞動(dòng)員、趨化和吞噬活性，增加了感染的發(fā)生率和感染控制的難度。

4 臨床藥師對(duì)抗感染治療方案的調(diào)整建議及患者轉(zhuǎn)歸

4.1 肺部抗感染治療的調(diào)整

患者長(zhǎng)期住院，有鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌感染的高危風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)2012年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》，耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌的治療多采用舒巴坦制劑/多黏菌素E/替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案。2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率為6%，頭孢哌酮舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率為43%，多項(xiàng)體外試驗(yàn)表明，替加環(huán)素具有良好的體外抗鮑曼不動(dòng)桿菌活性［4］，故選擇以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案更佳，可選擇聯(lián)用舒巴坦制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類或氨基苷類抗菌藥物，患者入院使用美羅培南和莫西沙星5d效果不佳，故不考慮，可以考慮替加環(huán)素聯(lián)用舒巴坦制劑。頭孢哌酮舒巴坦對(duì)銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌也有較好抗菌作用。同時(shí)，替加環(huán)素為米諾環(huán)素衍生物，體外藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)包括MRSA在內(nèi)的多重耐藥菌有很好的抗菌活性［5］。2013年，中國(guó)革蘭陽(yáng)性球菌多中心耐藥檢測(cè)研究指出，未發(fā)現(xiàn)耐替加環(huán)素腸球菌［6］。患者痰培養(yǎng)的MRSA和血培養(yǎng)的屎腸球菌提示對(duì)替加環(huán)素均敏感，也應(yīng)考慮替加環(huán)素組織分布廣，血藥濃度不及肺上皮內(nèi)襯液和肺巨噬細(xì)胞濃度的特點(diǎn)。有研究表明，替加環(huán)素AUC0→24h/MIC＞18，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有最佳的微生物學(xué)應(yīng)答［7-8］，首劑給予 100 mg替加環(huán)素后，血液中AUC0→24h=9.98 ±1.89［9］，AUC0→24h/MIC=79.84，提示對(duì)血液中屎腸球菌有良好的抗菌活性。故使用替加環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦可覆蓋該患者肺部的MRSA、血液中屎腸球菌、AECOPD常見(jiàn)致病菌和肺部可能的鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌等非發(fā)酵菌感染。故停用哌拉西林/他唑巴坦和利奈唑胺，改為替加環(huán)素+頭孢哌酮/舒巴坦繼續(xù)抗感染。

4.2 抗真菌治療調(diào)整

患者2次尿培養(yǎng)和1次血培養(yǎng)均顯示熱帶假絲酵母菌，對(duì)伏立康唑敏感，但伏立康唑在尿中藥物濃度低，在泌尿系統(tǒng)不能達(dá)到有效抗菌濃度，且使用13 d，患者血清真菌G試驗(yàn)結(jié)果值持續(xù)升高，故建議停用伏立康唑。《2016年IDSA念珠菌臨床實(shí)踐指南》推薦念珠菌的菌血癥治療，初始治療選擇棘白菌素類卡泊芬凈治療，氟康唑（首劑800 mg，繼以400 mg/d）可以作為念珠菌敏感患者棘白菌素類的替代方案選用［10］（強(qiáng)推薦，高級(jí)別證據(jù)）；尿路感染若病原菌對(duì)氟康唑敏感，推薦口服氟康唑治療［10］（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）。患者尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)的熱帶假絲酵母菌提示對(duì)氟康唑敏感，氟康唑主要自腎排泄，以原形自尿中排出給藥量的80%以上，藥物在靶器官和血液中濃度高，故推薦使用氟康唑。調(diào)整抗感染治療方案后，患者體溫和感染癥狀緩解。

4.3 抗菌藥物用量建議

老年患者組織器官呈生理性退行性改變，尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時(shí)，可按輕度腎功能減退減量給藥。替加環(huán)素主要通過(guò)肝臟代謝，腎功能減退和輕度至中度肝功能損害時(shí)參照說(shuō)明書(shū)可按原治療劑量應(yīng)用；氟康唑主要通過(guò)腎臟排泄，結(jié)合患者肌酐清除率為41.56 mL/min，根據(jù)說(shuō)明書(shū)建議減半劑量使用；頭孢哌酮/舒巴坦主要通過(guò)腎和膽汁2種途徑代謝，當(dāng)輕、中度腎功能減退時(shí)可按原治療劑量使用，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者肝腎功能，了解藥物排泄和代謝情況，避免蓄積中毒，及時(shí)調(diào)整用量。

4.4 轉(zhuǎn)歸情況

臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，經(jīng)調(diào)整抗感染治療方案后，患者感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（PCT，WBC，NEUT）明顯下降、體溫逐漸恢復(fù)正常、感染癥狀緩解，評(píng)估抗感染治療方案有效。

5 結(jié)語(yǔ)

高齡合并基礎(chǔ)疾病長(zhǎng)期住院患者，肺部感染、泌尿系統(tǒng)和血流感染是最常見(jiàn)的感染，當(dāng)抗感染治療效果不佳時(shí)，除了考慮抗菌藥物的劑量是否足夠、抗感染方案是否能覆蓋到可能的致病菌、所選擇的藥物是否在感染部位能達(dá)到有效殺菌濃度等藥物因素外，還應(yīng)考慮患者年齡、免疫狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況及是否存在影響抗感染治療的并發(fā)癥等因素，針對(duì)原因制訂抗感染治療方案。本文中通過(guò)對(duì)高齡患者并發(fā)多系統(tǒng)感染會(huì)診，制訂抗感染方案，可提高用藥質(zhì)量，促進(jìn)合理用藥。