杭州市中醫(yī)院 杭州 310007

2019年1月國(guó)家癌癥中心最新發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2015年肺癌是發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤，分別達(dá)57.26/10萬(wàn)和45.87/10萬(wàn)，呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitor,EGFRTKIs)的出現(xiàn)改善了晚期非小細(xì)胞肺癌的生存時(shí)間及生活質(zhì)量[3]。皮疹是EGFR-TKIs常見(jiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的治療與生活質(zhì)量。本研究根據(jù)EGFRTKIs相關(guān)皮疹的發(fā)展過(guò)程與臨床表現(xiàn)，觀察用中醫(yī)分階段辨證論治中藥內(nèi)服聯(lián)合外洗治療晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷參照《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》[4]；EGFR 突變陽(yáng)性診斷參照《中國(guó)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南(2013版)》[5]。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按EGFR-TKIs相關(guān)皮疹發(fā)展規(guī)律及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將皮疹分為3型[6]：①風(fēng)熱證（初期）。針頭至粟米樣大小淡紅色丘疹為主，分布于顏面、鼻唇、頸項(xiàng)、胸背周圍，瘙癢，微觸痛，自覺(jué)干燥，皮色紅或不變，時(shí)有腹瀉，面紅耳赤，口感不明顯，舌紅或淡紅，苔白或薄黃，脈浮數(shù)。②濕熱證（中期）。以膿皰樣痤瘡樣皮疹為主，或局部，或見(jiàn)于全身，皮疹色紅，觸診瘙癢明顯，或抓之易破糜爛滲液，皮紅，溲黃，便秘或腹瀉，舌紅、苔黃膩，脈洪數(shù)或滑數(shù)。③陰虛證（后期）。皮疹稀疏，皮膚干燥、菲薄，有緊繃感，瘙癢，脫屑，皮色淡紅，大便干為主，偶有腹瀉，伴疲乏、口干鼻干眼干，舌質(zhì)暗紅或絳紅，苔少或無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)或沉細(xì)。

1.1.3 皮疹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 癌癥支持治療多國(guó)協(xié)會(huì)（Multinational Association Supportive Care of Cancer,MASCC）分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)：1級(jí)的1A級(jí)，丘疹或膿皰＜5處，或＜1cm的紅斑或水腫；1B級(jí)，丘疹或膿皰＜5處，或＜1cm的紅斑或水腫同時(shí)瘙癢或疼痛。2級(jí)的2A級(jí)：丘疹或膿皰6～20處，或 2～5處＜1cm的紅斑或水腫；2B級(jí)：丘疹或膿皰6～20處，或 2～5處或＜1cm的紅斑或水腫同時(shí)瘙癢或疼痛，或者影響患者情緒或軀體正常功能。3級(jí)的3A級(jí)：＞20處的丘疹或膿皰，或超過(guò)5處面積＜1cm的紅斑或水腫；3B級(jí)：＞20處的丘疹或膿皰，或超過(guò)5處面積＜1cm的紅斑或水腫，同時(shí)伴有疼痛或瘙癢，或者影響患者情緒或軀體正常功能（皮疹之間相隔≥2cm計(jì)為2處）。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～80歲，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理確診肺腺癌，符合 EGFR-TKIs使用適應(yīng)癥（EGFR突變陽(yáng)性的一線、維持及二三線治療），正在使用EGFR-TKIs并出現(xiàn)EGFR-TKIs相關(guān)皮疹，ECOG PS評(píng)分≤3分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常，患者知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其它腫瘤及血液系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，妊娠或哺乳期婦女，合并其它皮膚疾病，出現(xiàn)其它EGFR-TKIs治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)（如皮膚干燥、甲溝炎等）。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 不按要求治療，用藥時(shí)間少于6周；EGFR-TKIs耐藥病情進(jìn)展，6周內(nèi)停止用藥。

1.3 治療方法

1.3.1 EGFR-TKIs治療 中醫(yī)治療組與對(duì)照組均接受 EGFR-TKIs治療（吉非替尼250mg，qd，或厄洛替尼 150mg，qd，或埃克替尼，125mg,tid），直至疾病進(jìn)展。治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，予常規(guī)對(duì)癥處理。

1.3.2 中醫(yī)治療組 內(nèi)服：中醫(yī)辨證分型由2名副主任及以上中醫(yī)師共同確定，根據(jù)證型予中藥湯劑治療，1日1劑，加水煎至200mL，分2次服用。每7天評(píng)價(jià)療效并再次進(jìn)行中醫(yī)辨證，根據(jù)中醫(yī)辨證證型予相應(yīng)中藥治療，療程6周。風(fēng)熱證（初期）：消風(fēng)散加減（當(dāng)歸 10g，生地 12g，防風(fēng) 6g，蟬蛻 10g，知母 15g，苦參 10g，荊芥 9g，蒼術(shù) 12g，牛蒡子 12g，石膏 15g，紫草10g，玄參 10g，甘草 3g）；風(fēng)濕證（中期）：萆薢滲濕湯加減（萆薢 15g，薏苡仁 30g、土茯苓 30g，滑石 30g，魚(yú)腥草 30g，牡丹皮 12g，澤瀉 12g，通草 12g，防風(fēng) 12g，黃柏 12g，紫草 10g，玄參 10g，蟬蛻 6g）；陰虛證（后期）：沙參麥冬湯加減（南北沙參各15g，天麥冬各12g，玉竹 12g，天花粉 15g，冬桑葉 10g，制首烏 15g，生熟地各 15g）。外洗：白鮮皮 30g，苦參 30g，黃芩10g，赤芍 15g，紫草 15g，金銀花 30g，荊芥 15g，防風(fēng)15g，1日1劑，水煎至100mL，加溫水至500mL后外洗，1日2次，療程6周。

1.3.3 對(duì)照組 紅霉素軟膏外用，每日2次，合并感染者米諾環(huán)素 100mg口服，每日2次，療程6周。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 皮疹治療有效率 治療前、治療后每周記錄描述皮疹情況（皮疹數(shù)、疼痛、瘙癢、水腫，滲液等）1次，根據(jù)《表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFR-TKIs)相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則》[7]，記錄丘疹所處不同階段：①感覺(jué)障礙伴皮膚紅斑和水腫，0～1周；②丘疹膿皰性皮疹，1～3周；③結(jié)痂，3～5周；④紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，5～8周。在此基礎(chǔ)上，根據(jù) MASCC分級(jí)系統(tǒng)，判定皮疹改善效果，并計(jì)算有效率：有效，分級(jí)降低1級(jí)及以上；穩(wěn)定，分級(jí)無(wú)變化；無(wú)效，皮膚不良反應(yīng)范圍擴(kuò)大。

1.4.2 中醫(yī)癥狀評(píng)分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定中醫(yī)癥狀記錄表，包括皮疹、大小便、舌象、脈象等中醫(yī)相關(guān)癥候，每周記錄評(píng)價(jià)1次，根據(jù)記錄癥候確定中醫(yī)證型。將肺癌的常見(jiàn)中醫(yī)臨床癥候分為輕、中、重3個(gè)等級(jí)，分別賦分為1、2、3分，加權(quán)計(jì)算治療前后中醫(yī)臨床癥候的總積分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況 研究共納入杭州市中醫(yī)院腫瘤科2015年8月至2018年12月非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKIs治療相關(guān)皮疹患者共63人，采用抽簽法，隨機(jī)分為中醫(yī)治療組（32例）與對(duì)照組（31例）。兩組患者的性別、年齡、病理、分期、皮疹MASCC分級(jí)、ECOG PS評(píng)分、使用的EGFR-TKIs藥物，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)治療組與對(duì)照組臨床特征比較

2.2 皮疹治療有效率 中醫(yī)治療組有效25例，穩(wěn)定4例，無(wú)效3例，有效率78.13%，對(duì)照組有效7例，穩(wěn)定11例，無(wú)效13例，有效率22.6%，中醫(yī)治療組較對(duì)照組EGFR-TKIs相關(guān)皮疹改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)治療組與對(duì)照組EGFR-TKIs相關(guān)皮疹療效比較

2.3 中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分 中醫(yī)治療組與對(duì)照組治療前肺癌中醫(yī)癥候評(píng)分分別為35.38±3.69與34.38±4.21，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.365）；中醫(yī)治療組治療后中醫(yī)癥候評(píng)分為29.59±3.06，較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）；對(duì)照組治療后中醫(yī)癥候評(píng)分為33.29±4.08，較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.051）；治療后中醫(yī)治療組中醫(yī)癥候評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較

3 討論

EGFR-TKIs是晚期EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌治療的首選，能顯著改善患者生存與生活質(zhì)量，但EGFR-TKIs常伴有皮膚不良反應(yīng)、腹瀉、肝功能異常、間質(zhì)性肺炎等副作用。EGFR-TKIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)包括干燥?。ㄆつw干燥）、瘙癢、脫屑、指甲／甲周改變（通常為甲溝炎）、毛發(fā)生長(zhǎng)異常（通常表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長(zhǎng)或面部多毛）以及毛細(xì)血管擴(kuò)張（通常表現(xiàn)為小血管的膨脹以及色素沉著），而丘疹膿皰型病變（即粉刺或痤瘡樣皮疹）是最常見(jiàn)，發(fā)生率在60%～80%。且EGFR-TKIs相關(guān)皮疹可能與 EGFR-TKIs療效相關(guān)[9-11]。

EGFR-TKIs相關(guān)痤瘡樣皮疹與尋常型痤瘡類似，屬于中醫(yī)“肺風(fēng)粉刺”“風(fēng)刺”“粉刺”范疇，其病因病機(jī)大多認(rèn)為是在患者陰虛血燥的基礎(chǔ)上由“風(fēng)、濕、藥毒”等邪氣外達(dá)腠理導(dǎo)致[12-13]。EGFR-TKIs相關(guān)皮疹目前尚無(wú)統(tǒng)一的辨證分型，主要可分風(fēng)熱、濕熱、陰虛、血熱等證型[8,13-15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)EGFR-TKIs相關(guān)皮疹多通過(guò)全身或局部使用抗生素、糖皮質(zhì)激素、維生素、維A酸類藥物治療，但療效不理想。中醫(yī)通過(guò)內(nèi)服、外洗或內(nèi)外聯(lián)合的方式治療，通過(guò)中醫(yī)辨證治療給予清熱、解毒、涼血、消風(fēng)、養(yǎng)陰中藥的治療，能達(dá)到較高的臨床有效率[8,14,16]。林麗珠[13]以養(yǎng)陰潤(rùn)燥、扶正固本為法，根據(jù)皮疹的不同階段給予治療，以荊防四物湯基礎(chǔ)加減，并予外洗方（地丁、野菊花、五倍子、地膚子、丹皮、銀花藤、赤芍、蚤休）外洗，總有效率為88.24%，顯著高于對(duì)照組。其臨床加減如下：風(fēng)熱型加用金銀花、蒲公英，胃熱型加用黃黃芩、苦參，血熱型加用水牛角、丹皮，陰虛型加用熟地黃、制首烏，陰虛火旺型加知母、鹽黃柏。

EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的發(fā)生發(fā)展通常經(jīng)歷以下階段：感覺(jué)障礙伴皮膚紅斑和水腫（第0～l周）、丘疹膿皰性皮疹（第1～3周）、結(jié)痂（第3～5周）及紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（第5～8周）。本研究按照皮疹的不同階段與臨床表現(xiàn)，通過(guò)中醫(yī)辨證分為風(fēng)熱證（初期）、濕熱證（中期）、陰虛證（晚期），分別給予消風(fēng)散、萆薢滲濕湯、沙參麥冬湯為主加減的中藥內(nèi)服，外洗方由白鮮皮、苦參、黃芩、赤芍、紫草、金銀花、荊芥、防風(fēng)組成，清熱燥濕、涼血解毒祛風(fēng)。本研究通過(guò)分階段辨證論治，改良了既往臨床研究報(bào)道中單方或單證治療EGFR-TKIs相關(guān)皮疹的弊端，達(dá)到了較好的臨床療效，有效率與國(guó)內(nèi)臨床報(bào)道基本相符，并通過(guò)中藥內(nèi)服外洗改善了患者的中醫(yī)臨床癥狀。因此，中醫(yī)分階段辨證治療聯(lián)合中藥外洗治療EGFR-TKIs相關(guān)皮疹具有較好的臨床療效，可在臨床推廣使用。