鐘 慧，周佳鑫，張上珠，徐 燕，侯 勇，李夢濤，徐 東，王孟昭，曾小峰

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種免疫介導(dǎo)的以微血管病變和纖維化為主要特征的多系統(tǒng)疾病。其患病率國外報道50～300/百萬人，預(yù)后差[1]。隨著血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在硬皮病腎危象中的應(yīng)用，肺間質(zhì)纖維化和肺動脈高壓已替代硬皮病腎危象成為SSc患者的主要死亡原因[2]，非SSc造成的死亡原因中腫瘤的比例(13%)正在逐漸上升[3]；惡性腫瘤位于非SSc相關(guān)死亡第2位(31.3%)，僅次于感染；而在所有惡性腫瘤中，以肺癌最常見(46.7%)，需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注?；诖?，希望通過分析SSc并發(fā)肺癌患者的臨床特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)師對此種狀況的認(rèn)識，從而能夠早期發(fā)現(xiàn)并治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取1992年2月至2018年10月在北京協(xié)和醫(yī)院住院、資料完整的SSc并發(fā)肺癌患者。SSc符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1980年制定的系統(tǒng)性硬化癥分類標(biāo)準(zhǔn)。其中局限皮膚型SSc(limited cutaneous SSc, lcSSc)指皮膚增厚硬化局限于肘(膝)關(guān)節(jié)的遠(yuǎn)端肢體，但可累及面部、頸部。彌漫皮膚型SSc(diffuse cutaneous SSc, dcSSc)除面部、肢體遠(yuǎn)端皮膚增厚外，還可累及肢體近端和軀干皮膚。肺癌由病理或臨床診斷，2016年12月31日之前確診根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第7版[4]分期，2017年1月1日之后確診根據(jù)AJCC第8版[5]分期。

1.2 方法

收集SSc并發(fā)肺癌患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，對其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及治療進(jìn)行分析。通過傾向性評分匹配，按照1∶4比例選取年齡、性別相匹配的同時期SSc未并發(fā)肺癌的患者作為對照組。統(tǒng)計分析基于SPSS 24.0版。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

26年間共檢索到18例SSc并發(fā)肺癌患者，資料完整共17例，選取同時期性別、年齡相匹配的無肺癌SSc患者68例作為對照。并發(fā)肺癌患者中女性15例(88.2%)，男性2例(11.8%)；SSc平均發(fā)病年齡(38.7±12.9)歲；1例男性(5.9%)有吸煙史；7例(41.2%)有腫瘤家族史，顯著高于未并發(fā)肺癌的SSc患者(4例，6.2%，P=0.001)(表1)。在并發(fā)肺癌的SSc患者中，有6例一級親屬患惡性腫瘤，其中包括肺癌3例、肝癌1例、白血病1例、胃癌1例；1例患者的2名二級親屬患惡性腫瘤，包括肺癌、結(jié)腸癌。

2.2 SSc特點(diǎn)

17例患者中除雷諾癥狀外，其他首發(fā)癥狀以皮膚變硬最常見(76.5%)，其余分別為肌痛伴肌無力1例、雙手關(guān)節(jié)腫痛1例、咳嗽1例、進(jìn)食哽咽1例。在并發(fā)肺癌的SSc患者中，局限皮膚型為主11例(64.7%)；16例(94.1%)存在肺間質(zhì)纖維化(ILD)，均在肺癌診斷前出現(xiàn)并診斷。16例中，共13例可統(tǒng)計ILD診斷時間至肺癌診斷時間，中位7.5(1～28)年；5 例(38.5%)肺癌在 ILD 前 6 年發(fā)生。5例在診斷ILD 7～10年發(fā)生，3例在診斷ILD 10年以上診斷肺癌，其中1例在診斷ILD后28年診斷肺癌。其他臟器受累，肺癌 SSc 患者中肺動脈高壓更常見(35.5%vs.10.3%，P=0.029)，肌炎的比例更低(0%vs. 29.7%，P=0.032)，而雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、食管受累、毛細(xì)血管擴(kuò)張、關(guān)節(jié)炎方面2組比較無明顯差異。SSc肺癌患者與SSc未并發(fā)肺癌患者抗Scl-70抗體陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(64.7%vs.51.6%，χ2=0.922，P=0.337)(表1)。9例接受過激素治療，5例接受過環(huán)磷酰胺治療，其中3例有用藥時間相關(guān)資料，分別使用口服環(huán)磷酰胺16個月、18個月、6年，累積量12.8、28.6、135 g。

2.3 肺癌特點(diǎn)

肺癌確診年齡(53.4±10.7)歲。17例患者均在診斷SSc后出現(xiàn)肺癌。肺癌中位發(fā)生時間在SSc發(fā)病后10(2～39)年。16例(94.1%)在SSc發(fā)病6年以上發(fā)生肺癌。肺癌起病癥狀:8例為出現(xiàn)新發(fā)咳嗽咳痰，2例為新發(fā)活動耐量下降，2例單側(cè)胸痛，2例咯血，3例常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)。肺癌起病癥狀至肺癌確診時間從7天到5年不等，1月內(nèi)確診3例，1～6月確診8例，6～12月確診4例，12月以上確診2例。肺癌發(fā)生部位:14例患者有腫瘤部位相關(guān)資料，9例(64.3%)肺癌發(fā)生在肺下葉，3例發(fā)生在肺上葉，1例左舌葉，1例肺門(表2)。病理類型以腺癌多見(13例，76.5%)，鱗癌1例，小細(xì)胞肺癌1例，2例病理類型不詳(1例為PET/CT及胸部CT診斷，1例胸水找到瘤細(xì)胞但未能確定病理類型)。在肺腺癌患者中僅有7例檢測過表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變淋巴瘤受體酪氨酸激酶(ALK)基因重排，其中6例基因突變均陰性，1例陽性。17例中14例有腫瘤標(biāo)志物相關(guān)資料，其中13例患者至少有1種腫瘤標(biāo)志物陽性，包括CEA、Cyfra211、NES、proGRP、SCCAg、CA125、CA153、CA199、CA242、CA724、TPA、AFP。7例檢測了CEA(3例陽性)，12例檢測了Cyfra211、NSE(均5例陽性)，8例檢測了SSCAg(2例陽性)，7例檢測了CA125(3例陽性),4例檢測了proGRP(1例陽性)，5例檢測了CA153(3例陽性)，5例檢測了CA199(1例陽性)，6例檢測例 CA242(2例陽性)，5例檢測了CA724(1例陽性)，10例檢測了TPA(6例陽性)，3例檢測了AFP(0例陽性)。6例肺癌分期為ⅢA期或ⅢA期之前。

表1 SSc患者并發(fā)肺癌與未并發(fā)肺癌比較Table 1 Comparation of SSC patients with and withoutlung caner

3 討論

系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腫瘤并不少見，既往研究發(fā)現(xiàn)SSc患者較普通人群患肺癌風(fēng)險顯著升高，達(dá)4.20倍，尤其是男性可高達(dá)5.0倍[6]，肺癌是SSc最常并發(fā)的腫瘤[7]，發(fā)病率約為2.6%，占SSc并發(fā)惡性腫瘤的一半左右。本院之前的研究也顯示肺癌是SSc中最常見的惡性腫瘤(23%)[8]，需要引起臨床醫(yī)生的重視。本研究顯示SSc患者肺癌的平均診斷年齡53歲，明顯早于文獻(xiàn)報道的普通人群肺癌的患病年齡(66～69歲)[9-10]。因此對于SSc長病程患者，即使年齡不足60歲，也需警惕肺癌的發(fā)生。關(guān)于SSc亞型與肺癌發(fā)生的關(guān)系尚存在爭議，Igusa等[11]發(fā)現(xiàn)局限型患者更容易患肺癌，但Hill等[12]發(fā)現(xiàn)彌漫型更常合并肺癌。本研究中并未發(fā)現(xiàn)亞型與肺癌發(fā)生的相關(guān)性。

表2 SSc并發(fā)肺癌臨床特點(diǎn)Table 2 Characteristics of SSc patients with lung cancer

F:female，女性；M：male，男性；/表示未查；+表示陽性或吸煙；-表示陰性或不吸煙

眾所周知，吸煙與肺癌相關(guān)，是肺癌的獨(dú)立危險因素[13-14]，且其組織學(xué)類型受吸煙影響[15]。在吸煙人群中，肺癌組織學(xué)類型以鱗癌為主，而非吸煙人群以腺癌為主。有報道SSc并發(fā)鱗癌患者吸煙比例較高(30%)[16]。本研究中女性占了絕大多數(shù)，吸煙人數(shù)也很少，只有1例，無法進(jìn)行統(tǒng)計分析，但是作為ILD和肺癌兩種疾病的不利因素，對吸煙患者應(yīng)被勸導(dǎo)戒煙。

有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者一級親屬患肺癌的風(fēng)險高于普通人群[17-18]。本研究顯示，肺癌患者親屬中患有腫瘤的比例顯著高于沒有肺癌的患者。在SSc肺癌患者有腫瘤病史的一級、二級親屬中，均以肺癌常見。因此，對于有腫瘤家族史，尤其是有肺癌家族史的SSc患者更應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，臨床醫(yī)生在接診時均應(yīng)詳細(xì)詢問其腫瘤家族史。

ILD是SSc最常見的臟器受累表現(xiàn)，目前ILD與肺癌發(fā)生的關(guān)系并不明確。文獻(xiàn)報道在ILD基礎(chǔ)上，異常的免疫過程可能與腫瘤發(fā)生的某些過程相關(guān)：終末支氣管上皮有增殖潛能，因而有惡變的潛能[19]；活性氧引起的DNA損傷可能觸發(fā)腫瘤發(fā)生[20]；在ILD區(qū)域，致癌物原清除減少，異常的上皮更容易受致癌物影響[21]。此外，有個案報道SSc-ILD患者行肺移植后發(fā)生肺腺癌，提示還存在除ILD以外的危險因素[22]。本研究中94.1%的肺癌患者在肺癌前存在ILD且肺癌多見于下葉，與其ILD的發(fā)病部位相似，提示ILD有可能與肺癌的發(fā)生有關(guān)。但進(jìn)一步的分析并未發(fā)現(xiàn)ILD與肺癌相關(guān)，這可能與本院ILD患病率高、肺癌患者數(shù)偏少有一定的關(guān)系，進(jìn)一步的研究有賴于大規(guī)模的臨床隊列。目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[23]及國內(nèi)指南[24]仍提倡胸部CT作為首選的肺癌篩查手段。本研究也有3例是在每年的隨診過程中發(fā)現(xiàn)了肺部結(jié)節(jié)從而早期確診。但遺憾的是，SSc-ILD的發(fā)生和進(jìn)展主要在SSc起病前6年，但肺癌大多數(shù)發(fā)生在ILD診斷6年以后，在這段時間，因?yàn)镮LD已逐漸趨于穩(wěn)定，為減少長期多次影像學(xué)檢查造成的放射線損傷，對ILD的影像學(xué)監(jiān)測時間已延長，不利于早期發(fā)現(xiàn)肺癌。此時，尋找影像學(xué)以外的證據(jù)預(yù)測肺癌的發(fā)生就顯得非常重要了。首先是癥狀，本研究發(fā)現(xiàn)五分之四的患者出現(xiàn)了肺部癥狀的加重或新發(fā)肺部癥狀而診斷。因此，SSc-ILD的患者出現(xiàn)肺部癥狀加重或新發(fā)肺部癥狀時，除考慮ILD加重、感染等因素外，也需警惕肺癌的發(fā)生，尤其是對于ILD病程長的患者。其次是生物標(biāo)記物。本研究發(fā)現(xiàn)14例進(jìn)行了肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)記物檢測的患者中，13例都出現(xiàn)至少一種標(biāo)記物的升高，監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物的變化可能對于早期發(fā)現(xiàn)肺癌的發(fā)生有一定的提示意義。此外，國外也有報道某些自身抗體可能與SSc并發(fā)腫瘤的風(fēng)險增加有關(guān)，如抗Scl-70抗體[11]、抗RNA多聚酶Ⅲ抗體[25]及抗PM/Scl抗體[26]，但其與肺癌的發(fā)生是否有關(guān)目前仍缺乏證據(jù)[11]。本研究未發(fā)現(xiàn)抗體與肺癌的相關(guān)性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)SSc肺癌患者肺動脈高壓發(fā)生率增加，推測其可能的原因：雖然ILD發(fā)生率兩組之間無差異，但I(xiàn)LD嚴(yán)重患者由于肺結(jié)構(gòu)改變會導(dǎo)致肺高壓出現(xiàn)或加重，肺癌患者組ILD可能更嚴(yán)重，從而造成肺動脈高壓發(fā)生率增加。這需要進(jìn)一步讀片以明確。

免疫抑制劑的應(yīng)用與腫瘤之間的關(guān)系復(fù)雜。因SSc 中ILD比例非常高，作為有循征醫(yī)學(xué)證據(jù)的環(huán)磷酰胺(CTX)在SSc-ILD患者中的應(yīng)用非常廣泛。 長期大劑量應(yīng)用CTX可使膀胱癌、皮膚癌發(fā)生概率分別增加1.5～4.0倍[27]，血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險也有增加[28]，但并未發(fā)現(xiàn)與肺癌發(fā)生相關(guān)。另一方面，CTX等免疫抑制劑減輕了全身炎癥、疾病活動，從而也可降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[29]，其也同時用于腫瘤的治療。無論如何，由于腫瘤的發(fā)生與CTX使用持續(xù)時間、劑量以及給藥方式(靜脈較口服腫瘤發(fā)生風(fēng)險低)相關(guān)[30-31]，作為一種雙刃劍，對于CTX的使用應(yīng)注意劑量的控制，對長期大量使用CTX的患者應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測腫瘤。

早期發(fā)現(xiàn)肺癌從而手術(shù)切除對于其預(yù)后至關(guān)重要。很遺憾，本研究中僅6例SSc肺癌分期為ⅢA期或ⅢA期之前，并接受了手術(shù)治療。有報道EGRF突變陽性[18]、ALK重排[32]在不吸煙、女性、腺癌中常見，但本組7例檢測了肺癌驅(qū)動基因的患者中，僅1例陽性，因數(shù)據(jù)太少無法分析SSc肺癌患者在驅(qū)動基因陽性率方面較普通肺癌患者是否存在差異，但從比例來說較低。這可能提示SSc患者肺癌的發(fā)生與普通人群存在一定的差異，其預(yù)后可能較差。

綜上所述，系統(tǒng)性硬化癥患者并發(fā)肺癌并不少見，尤其是在有腫瘤家族史的患者中。重視患者的肺部新發(fā)癥狀，定期隨診復(fù)查有利于早期發(fā)現(xiàn)，改善預(yù)后。