程世翔

創(chuàng)傷是指機(jī)械力能量傳導(dǎo)至人體后造成機(jī)體結(jié)構(gòu)完整性破壞的損傷，其中創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI；亦稱為顱腦創(chuàng)傷)在神經(jīng)外科學(xué)和創(chuàng)傷外科學(xué)中均占有重要位置，目前已成為全球青壯年致死、致殘的主要原因。20世紀(jì)80年代以來，隨著急救醫(yī)學(xué)及危重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的迅速發(fā)展，各項救治指南的相繼出臺和完善，極大促進(jìn)了TBI臨床救治水平的全面提高，救治成功率大幅提升，TBI總體病死率已由50%降至30%，其病理機(jī)制和神經(jīng)再生修復(fù)的基礎(chǔ)研究也取得可喜成果，為臨床救治提供了充分的理論依據(jù)。然而，TBI病死率仍高居各類創(chuàng)傷之首，其中重型TBI(severe TBI，sTBI)患者仍有30%病死率，10%輕型TBI患者會遺留永久性神經(jīng)功能障礙。此外，我國TBI基礎(chǔ)研究與發(fā)達(dá)國家比較嚴(yán)重滯后和不足，國內(nèi)各地區(qū)由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療水平差異明顯，臨床救治水平也參差不齊?；诖耍P者就TBI最新流行病學(xué)特點、國內(nèi)外救治指南進(jìn)展和基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹，并對研究熱點和研究新方向加以展望，以期提高我國TBI救治水平。

1 流行病學(xué)特點

2016年全球新增TBI 2700萬人，發(fā)生率為369/10萬(比前30年增長3.6%)，致殘率為111/10萬，主要致傷原因是墜落傷和交通傷[1]。全球不同地區(qū)TBI發(fā)生率差異顯著，高發(fā)生率地區(qū)主要位于中歐(857/10萬)、東歐(772/10萬)和中亞(495/10萬)。2016年我國TBI發(fā)生率為313/10萬，與美國(333/10萬)、日本(263/10萬)等國家相比差別不大，但與過去30年比較上升達(dá)33.1%，主要是由于交通事故傷(占比53.0%)和墜落傷(占比28.6%)所致[2]。

2 臨床救治指南和專家共識

近十余年來，各國神經(jīng)外科醫(yī)師和科研人員對TBI的病理生理進(jìn)程和臨床救治方案進(jìn)行持續(xù)探索，陸續(xù)頒布和完善了一系列救治指南和規(guī)范，主要包括：2007年美國sTBI救治指南(第三版)[3]、2012年日本sTBI救治指南[4]、2012年美國輕型TBI救治指南[5]、2017年美國sTBI救治指南(第四版)[6]，以及2018年美國兒童輕型TBI診斷治療指南[7]。該系列指南逐步健全了全球TBI臨床規(guī)范化診治體系。在此期間，我國學(xué)者和臨床醫(yī)療工作者也積極開展了結(jié)合我國TBI特點的臨床規(guī)范化救治技術(shù)，陸續(xù)于2008年發(fā)布《中國顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南》以指導(dǎo)合理應(yīng)用腦保護(hù)藥物[8]，2009年發(fā)布《中國顱腦創(chuàng)傷外科手術(shù)指南》以規(guī)范手術(shù)方式[9]，2010年發(fā)布《神經(jīng)外科危重昏迷患者腸內(nèi)營養(yǎng)專家共識》以指導(dǎo)腸內(nèi)營養(yǎng)支持[10]，以及2011-2015年發(fā)布的《中國顱腦創(chuàng)傷顱內(nèi)壓監(jiān)測專家共識》《顱腦創(chuàng)傷去骨瓣減壓術(shù)中國專家共識》和《顱腦創(chuàng)傷長期昏迷診治中國專家共識》[11-13]，使我國TBI救治取得了長足進(jìn)展。隨著救治指南的不斷修訂，不同版本的救治標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，這充分表明TBI診治的復(fù)雜性，我們只有對最新指南進(jìn)行充分理解和合理應(yīng)用才能有效地指導(dǎo)臨床工作。

3 研究熱點與發(fā)展方向

基礎(chǔ)研究是開展臨床工作的試金石或是風(fēng)向標(biāo)，臨床工作的不斷進(jìn)步與完善離不開相關(guān)基礎(chǔ)研究提供的理論和實驗證據(jù)，因此了解TBI基礎(chǔ)理論研究熱點和動態(tài)顯得尤為重要。目前，國內(nèi)外在腦科學(xué)尤其是TBI研究領(lǐng)域投入了大量人力和物力，研究方向涉及模式動物TBI模型建立、病理學(xué)分析、細(xì)胞與代謝變化、基因及其基因組學(xué)改變、蛋白質(zhì)及其蛋白質(zhì)組學(xué)改變等多個方面，期盼能獲得可喜的成果，開拓TBI的研究新思路。

3.1 基于體液生物標(biāo)志物的TBI診斷和治療新靶點研究 臨床上診斷TBI嚴(yán)重程度和預(yù)后指標(biāo)主要包括格拉斯哥昏迷評分(GCS)、格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)及臨床癥狀等，然而這些指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)相對簡單，與患者自身情況并不完全相符，主觀判斷會造成診斷的偏倚，而生物標(biāo)志物的研究是對客觀評價TBI的重要補充方式[14]。目前TBI體液生物標(biāo)志物的樣本類型主要包括：(1)腦脊液，可直接反映腦內(nèi)生化改變，但獲得途徑為腰大池引流或腦室外引流，屬于有創(chuàng)檢測；(2)血液，優(yōu)點在于較腦脊液更易于獲取，但存在濃度較低、受高豐度蛋白干擾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)特異性低等缺點；(3)其他體液(唾液、尿液、淚液等)，有研究指出，部分CNS來源的蛋白(例如，神經(jīng)突觸核蛋白-α)可能最終分泌入唾液[15]，但濃度與TBI病理生理進(jìn)程的關(guān)聯(lián)性及其具體機(jī)制還知之甚少。

目前已知的某些生物標(biāo)志物能夠較為準(zhǔn)確地反映TBI患者損傷程度及預(yù)后康復(fù)等情況，例如：S100β和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)可評估sTBI患者預(yù)后，但對輕型TBI預(yù)后的特異性和敏感性不高[16]；TBI后膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)水平的升高與顱內(nèi)壓增高、GOS評分低、腦灌注減少等相關(guān)[17]；髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、Tau蛋白等血清學(xué)指標(biāo)均在TBI的動物及臨床實驗中被研究，對預(yù)后的判斷也有一定指導(dǎo)意義[18, 19]。然而，上述生物標(biāo)志物均為針對某一類神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元、神經(jīng)軸突、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等)損傷或TBI的某一種病理生理進(jìn)程(血腦屏障通透性破壞、神經(jīng)炎性反應(yīng)等)，目前尚無任何一個體液生物標(biāo)志物被很好地應(yīng)用于臨床，依然缺乏大規(guī)模、系統(tǒng)化的研究與驗證。

3.2 基于炎性反應(yīng)和可控性壞死的TBI致傷新機(jī)制研究 TBI急性期CNS經(jīng)歷了一系列重要的分子事件，其中神經(jīng)炎性反應(yīng)是繼發(fā)性腦損傷病理改變中最突出的特點之一。既往研究認(rèn)為TBI后受損腦組織通過釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等炎性因子加重神經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)性損傷，而TBI患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞通過表達(dá)C-C趨化因子(C-C chemokine)募集外周循環(huán)中的炎性細(xì)胞，后者通過受損的血腦屏障入腦參與TBI后的炎性反應(yīng)，加重神經(jīng)功能損傷。然而，最近有越來越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)在促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮著重要作用[20]，闡明和揭示TBI后炎性反應(yīng)的具體分子機(jī)制對臨床診斷、預(yù)后評判及治療效果具有重要意義。

目前研究表明，TBI通過激活細(xì)胞死亡信號通路，加劇神經(jīng)細(xì)胞死亡、炎性反應(yīng)和神經(jīng)功能損害。如何減少細(xì)胞死亡進(jìn)而保留更多的神經(jīng)元，以獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后是TBI的研究重點之一。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，細(xì)胞凋亡是調(diào)控細(xì)胞死亡的主要方式，細(xì)胞壞死不可被調(diào)控。然而，可控性壞死及其調(diào)控通路的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，為逆轉(zhuǎn)細(xì)胞死亡開創(chuàng)了新的研究方向和潛在的治療途徑。近期研究發(fā)現(xiàn)，可控性壞死是TBI早期細(xì)胞死亡的主要形式，具有可逆轉(zhuǎn)、能延遲的特性，能夠擴(kuò)大TBI治療時間窗，其中受體相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein 3，RIP3)是調(diào)控炎性反應(yīng)和可控性壞死的關(guān)鍵蛋白，通過RIP3/TNF-α信號通路募集下游底物MLKL并使其磷酸化，破壞細(xì)胞膜完整性，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和炎性反應(yīng)[21]。TBI后24 h內(nèi)給予RIP3特異性阻滯劑Nec-1干預(yù)可明顯降低TBI小鼠壞死細(xì)胞數(shù)目，發(fā)揮明確的神經(jīng)保護(hù)作用[22]，但可控性壞死和炎性反應(yīng)的相互作用關(guān)系目前并不十分清楚。因此，深入研究可控性壞死的分子調(diào)控機(jī)制，有望為TBI治療提供更多的潛在新靶點。

3.3 基于定量蛋白質(zhì)組學(xué)的TBI檢測新技術(shù)研究 自人類基因圖譜繪制完成后，生命科學(xué)的研究進(jìn)入后基因組時代，其中定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)以其高通量、高覆蓋和高精度特性成為蛋白功能研究的利器。在此基礎(chǔ)上利用生物信息學(xué)技術(shù)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)某種疾病中改變或失調(diào)的信號通路，可闡釋該疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。由于CNS的復(fù)雜性導(dǎo)致其系統(tǒng)性研究受到很大阻礙，而包括蛋白質(zhì)組在內(nèi)的多種組學(xué)技術(shù)正在快速推進(jìn)神經(jīng)科學(xué)研究相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展[23]。在TBI研究中，通過應(yīng)用同位素標(biāo)記相對和絕對定量(iTRAQ)結(jié)合質(zhì)譜定量策略能夠?qū)κ軗p細(xì)胞或組織蛋白進(jìn)行精確定量，重塑TBI激活腦內(nèi)分子的全景細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，并結(jié)合表型變化趨勢，驗證關(guān)鍵調(diào)控因子和效應(yīng)分子的表達(dá)豐度變化[24]。然而目前，該技術(shù)多應(yīng)用于TBI細(xì)胞模型和動物模型中，但隨著該技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的影響力逐漸增強(qiáng)，后續(xù)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)有很大機(jī)會被應(yīng)用于臨床研究，預(yù)計該新技術(shù)方法必將加速生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和篩選，也會在TBI嚴(yán)重程度分類及臨床精準(zhǔn)治療方面提供支持。

4 總結(jié)與展望

TBI后腦組織和神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)歷缺氧、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、組織壞死等多種因素的作用，這些因素及其潛在的分子機(jī)制形成了一個復(fù)雜而有序的網(wǎng)絡(luò)。以往的基礎(chǔ)研究對TBI病理生理進(jìn)程有了更加深入地認(rèn)識，但目前對TBI的臨床治療貢獻(xiàn)仍然十分有限。今后的基礎(chǔ)研究應(yīng)更多向臨床轉(zhuǎn)化邁進(jìn)，并且能夠以整體觀來分析和解決TBI發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后問題，更為全面深入地研究TBI后神經(jīng)細(xì)胞壞死、氧化應(yīng)激損傷、線粒體損傷、生物標(biāo)志物等諸多問題，同時也要重視干細(xì)胞的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究。相信在未來，基礎(chǔ)研究的成果能夠更加有效地指導(dǎo)和提高TBI臨床救治水平。