楊 佳綜述 莊則豪審校

(1 福建醫(yī)科大學，福州市 350004；2 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，福州市 350005)

【提要】 內鏡超聲技術(EUS)已成為血管治療的新興輔助手段。借助EUS分析門靜脈系統(tǒng)結構及血流動力學，有助于評估食管胃靜脈曲張出血的風險，并能精確定位目標血管。EUS引導注射組織粘合劑、線圈、凝血酶及硬化劑等用于消化道曲張靜脈治療能提高曲張靜脈閉塞率，減少復發(fā)率和不良反應發(fā)生率。也有研究報道了EUS在胃腸道間質瘤、胰腺假性動脈瘤等非靜脈曲張性消化道出血的止血作用。本文對以上研究進行綜述。

內鏡已成為消化道出血的一線治療手段，但在某些情況下，確定出血灶、準確進行血管腔內干預并不容易。內鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)是一項采用前端裝置微型超聲探頭的內鏡診療技術，在直接觀察體腔內形態(tài)變化的同時，還能獲得腔壁層次結構和血管走行等信息，在引導血管治療方面具有獨特優(yōu)勢。

1 EUS在靜脈曲張性消化道出血中的作用

1.1 門靜脈系統(tǒng) 門脈壓力增高可引起食管胃靜脈曲張(esophagogastric varices，EGV)。表淺曲張靜脈的特征性黏膜下表現(xiàn)，一般情況下在普通內鏡下即可觀察到，但深靜脈叢的探查則需要超聲或其他影像手段的幫助。EUS可顯示食管壁外的食管周圍側支靜脈、食管旁側支靜脈和穿支靜脈，以及深層的胃周圍靜脈[1]。胃左靜脈是EGV形成的主要供血血管，擴張的食管胃側支靜脈是胃左靜脈的分支[2]，而通過EUS觀察側支血管曲張程度已被用于評估內鏡治療的預后。

Kume等[3]根據(jù)23例EGV患者的EUS結果進行分類，將側支血管分為輕度(食管周圍側支靜脈直徑<2 mm、食管旁側支靜脈直徑<5 mm)和重度(超過輕度標準)，均行套扎治療后隨訪2年，發(fā)現(xiàn)重度組復發(fā)率遠高于輕度組(95% vs. 48%，P<0.05)。然而，側支血管往往成叢分布且存在交通，單一評估某條側支血管并不能理想地反映食管靜脈曲張程度，而量化曲張靜脈及周邊血管直徑和數(shù)量則可能進行更全面的評價。Miller等[4]采用EUS檢測28例既往無出血史EGV患者的曲張靜脈及周邊血管橫斷面積，結果顯示出血組(6例，21%)和非出血組(22例，79%)橫斷面積平均值分別為0.77 cm2、0.36 cm2，二者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。

EUS還可從血流動力學角度預測曲張靜脈出血和復發(fā)風險。研究發(fā)現(xiàn)，EUS測量胃左靜脈離肝血流速度>12 cm/s，其可成為EGV內鏡治療后復發(fā)的高危因素[5]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是另一種重要的血流動力學指標[6]，當其低于基線20%或絕對值小于12 mmHg時，出血的風險明顯降低[7]。然而，HVPG的準確測量較困難，目前常用的測量方法均是間接、有創(chuàng)的。一項在快速注射低分子右旋糖酐建立非肝硬化門脈高壓的豬模型實驗中，以EUS引導的帶壓力傳感器的25G注射針經胃-肝入路，分別對肝右靜脈、門靜脈、下腔靜脈和主動脈測壓，結果與金標準(介入性放射法)相當(R=0.985-0.99)[8]。進一步的人體研究發(fā)現(xiàn)[9]，該方法獲得的門靜脈壓力和肝靜脈壓力與臨床肝硬化證據(jù)有很好的一致性。該測壓裝置簡單輕便，且患者無需使用碘對比劑及接受輻射暴露。此外，該方法的直接測量結果可能比HVPG更準確，但該試驗沒有與金標準對比，其準確性有待考證。

1.2 胃靜脈曲張 與食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)相比，胃靜脈曲張(gastric varices，GV)發(fā)生率低，但其出血危險性及復發(fā)率卻較高。普通內鏡并不能準確判斷黏膜下病變，有研究發(fā)現(xiàn)普通內鏡疑似GV的病例中有25%為間質瘤或肥厚性胃炎等其他黏膜下改變[10]，而EUS在GV的診斷中具有獨特的優(yōu)勢。另一方面，由于GV可呈網狀分布，解剖結構復雜，套扎等局部機械干預并非總能起效，其內鏡治療的主流手段是采用組織粘合劑注射。盡管成功的內鏡下組織粘合劑注射可迅速止血，但大出血時，胃腔積血和血凝塊影響視野，增加了操作難度。而EUS可憑借低回聲血管腔影對曲張靜脈進行定位，從而精確遞送組織粘合劑至目標血管。Romero-Castro等[11]在EUS引導下將組織粘合劑與碘油(1 ∶1)混合注入胃底位于固有肌層的穿支靜脈入口，曲張靜脈根除率達到100%(5/5)。一項單中心隊列研究顯示，40例EUS引導組織粘合劑注射治療GV的即時止血率達到100%，無栓塞等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，而對照組采用普通內鏡完成組織粘合劑注射治療的成功率為94%(45/48)，且發(fā)生2例異位肺栓塞[12]。

然而，EUS識別穿支靜脈困難且耗時，限制了其在臨床中的廣泛應用，且穿支靜脈分為傳入性和傳出性，注射前應先正確判斷血流方向，若向傳出血管注射組織粘合劑可能會增加栓塞風險，因此，采用EUS輔助注射的優(yōu)勢尚存在爭議。一項單中心前瞻性隊列研究顯示[13]，普通內鏡組(n=40)與EUS組(n=31)的GV再出血率比較，差異無統(tǒng)計學意義(23.7% vs. 7.7%，P>0.05)，兩者中重度副反應發(fā)生率相似，其中EUS組出現(xiàn)肺栓塞2例、脾梗死 2例，普通內鏡組有4例在注射時出血。盡管采用EUS輔助可以更有效地實現(xiàn)組織粘合劑精準血管內注射，較普通內鏡下注射有更高的血管封閉率，且減少未封閉血管在排膠后再出血的風險，但EUS組更高的異位栓塞比例亦可能是血流方向判斷失誤所帶來的不良影響。隨著注射技術的進步，采用非碘油稀釋方式(高滲葡萄糖、醇類硬化劑等)的三明治注射方法已證實可以有效提高注射后組織粘合劑凝固的速度并減少滯針并發(fā)癥，大大降低異位栓塞的風險，在此基礎上采用EUS輔助注射可能減少判斷血流方向的必要性，但尚需要嚴格設計的研究證實。

EUS引導線圈栓塞治療是一種新的治療方法。一項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，EUS引導下注射組織粘合劑組的GV閉塞率(18/19，95%)與線圈組(10/11，91%)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但組織粘合劑組達到完全閉塞的重復治療率是47.4%，線圈組只有36.4%[14]。由于采用線圈治療成本和技術要求均更高，在臨床上尚未得到推廣。目前采用的線圈由合成纖維覆蓋，可促進膠體凝集并提供支撐，在肝素化血液的體外模型中，放置線圈后注射組織粘合劑可迅速形成凝塊，組織粘合劑均附著于線圈，容器中無組織粘合劑殘留[15]。由于聯(lián)合線圈注射組織粘合劑可以在較小的組織粘合劑用量下實現(xiàn)有效的血管封閉，也能相應降低異位栓塞和排膠潰瘍再出血的風險，因此，在EUS引導下聯(lián)合組織粘合劑、線圈治療GV可能成為一種新的治療方向。

因EUS可以在食管腔內通過超聲準確判斷GV位置，已出現(xiàn)EUS輔助下經食管穿刺GV的技術。在此穿刺路徑下，注射針經食管和胃壁肌層后進入曲張血管，借助肌層的強力收縮，有效避免穿刺后注射部位出血；同時，采用此方法注射時，內鏡在食管仍保持正位，降低了胃腔內倒鏡操作技術難度，減少了注射時組織粘合劑和內鏡的接觸，減少內鏡損傷；且操作過程不受胃內容物的影響，對急診止血更為有利。Binmoeller等[15]在EUS引導下對GV患者行經食管入路注射組織粘合劑與線圈，結果表明急性止血率100%(30/30)，所需的組織粘合劑劑量較單用組織粘合劑注射組減少41.7%，且術后無相關并發(fā)癥。但該研究為回顧性隊列研究設計，缺乏對照組，仍需進行隨機設計的前瞻性試驗以確定該方法能否提高治療的安全性和有效性。

組織粘合劑注射是治療GV的一線方案，但存在栓塞、組織粘合劑潰瘍等風險。早在20世紀90年代即有研究認為[16-17]，內鏡下注射凝血酶治療曲張靜脈操作簡單、效果顯著，且未出現(xiàn)栓塞、黏膜潰瘍等并發(fā)癥，可作為組織粘合劑的替代方法。凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉化成不溶性的纖維蛋白，網狀的纖維蛋白中沉淀其他血液成分形成凝血塊，達到止血和閉塞曲張靜脈的目的。目前英國醫(yī)療機構仍將內鏡下注射凝血酶作為重要的GV治療方法，大部分研究雖無重大并發(fā)癥的報道，但入選樣本均較少，是否形成遠處、播散性血栓未得到證實。2014年，一項回顧性研究納入23例接受凝血酶注射治療的GV患者，平均476 d的隨訪期內無并發(fā)癥發(fā)生，但1年再出血率達到35%[18]。Frost等[19]認為該治療方法再出血率高的原因在于無法準確將凝血酶注入曲張靜脈，而EUS有助于錨定目標血管并評價治療后靜脈內血流量，可降低再出血率，通過EUS選擇“供養(yǎng)血管”，平均每例注入4 293 IU凝血酶，以多普勒超聲檢查顯示沒有血流為終點，結果表明曲張靜脈閉塞率達到87.5%(7/8)，平均隨訪545 d無再出血。但是，目前國內所能查閱到的凝血酶說明書均明確表示禁止血管注射，該技術缺乏在國內應用的資料。

1.3 食管靜脈曲張 EV的內鏡治療方法主要包括套扎和硬化劑注射，但存在復發(fā)率高、并發(fā)癥多的缺點。EUS引導下硬化劑注射治療是否能改善現(xiàn)狀，目前的研究結果未能給出明確答案。2000年，Lahoti等[20]首次報道了EUS引導下向EV及穿支靜脈注射硬化劑，5例患者在平均15個月的隨訪時間內未發(fā)生再出血。國內有學者認為[21]套扎治療后序貫行EUS引導下硬化劑注射能有效減少復發(fā)率，該研究將EV套扎術后患者分為超聲組(n=42)及胃鏡組(n=49)，前者通過EUS顯示殘余EV及穿支靜脈后在EUS引導下將硬化劑注入目標血管，后者僅對內鏡下可見的殘余曲張靜脈注射硬化劑，結果超聲組靜脈曲張復發(fā)率明顯低于普通內鏡組(7.1% vs. 24.5%，P<0.05)。de Paulo等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，普通內鏡下硬化劑治療與EUS引導下硬化治療在消除EV時的平均療程數(shù)和根除時間相似，最終結果沒有統(tǒng)計學意義，其臨床價值仍需大樣本、多中心研究來進一步明確。

2 EUS在非靜脈曲張性消化道出血中的作用

EUS在非靜脈曲張性消化道出血中的應用報道多見于個案或病例總結，成功案例均是通過EUS確認供血血管并進行了有效的封閉。

Storm等[23]報道了1例普通內鏡治療失敗的胃腸道間質瘤出血，通過EUS發(fā)現(xiàn)傳入血管，注入2 mL組織粘合劑后止血成功，且治療后胃腸道間質瘤的體積明顯縮小。Levy等[24]報道了4例分別為Dieulafoy′s病、胃腸道間質瘤、十二指腸潰瘍和胰腺出血的病例，均通過EUS識別病灶的供血血管，并通過注射組織粘合劑或無水乙醇成功止血，隨訪12個月均未再出血。除此之外，還有將EUS引導注射凝血酶用于治療胰腺假性動脈瘤出血的報道。假性動脈瘤是炎癥因子、消化酶所致的血管損傷，數(shù)字減影血管造影聯(lián)合線圈栓塞是金標準治療方法，但在既往手術夾閉胃十二指腸動脈的病例中，血管內途徑治療很難實現(xiàn)，因此，作者通過EUS確定3例假性動脈瘤位置后注入凝血酶成功止血，隨訪1月無復發(fā)[25]。雖然目前沒有足夠的證據(jù)建議EUS引導下的血管治療作為這些病例的首選，但EUS似乎為內鏡治療困難的非靜脈曲張性消化道出血開辟了一個新的方向。

3 小 結

目前，大部分國內外研究報道對EUS引導的血管治療持樂觀態(tài)度，但現(xiàn)有文獻缺乏大樣本前瞻性隨機對照試驗的數(shù)據(jù)，導致該操作的有效性或安全性難以準確評估。同時，培養(yǎng)熟練掌握EUS技術所需的條件較苛刻，臨床推廣尚需時日。總而言之，EUS引導下的血管介入治療符合微創(chuàng)理念，作為能發(fā)現(xiàn)責任血管的無創(chuàng)操作，在消化道出血的診療及隨訪上具有不可替代的優(yōu)勢，其在消化道出血的應用值得進一步深入探討。