歐陽帆，周友乾

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二二醫(yī)院暨湖南師范大學(xué)附屬湘南醫(yī)院感染科，湖南 衡陽 421002

乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者在慢性HBV感染者中占有較高的比例，且隨著感染時間的延長比例逐漸增加。這既有宿主對HBV免疫力增強HBV DNA被明顯控制者，也有HBV發(fā)生前C區(qū)變異HBeAg形成障礙者[1]。因此HBeAg陰性慢性HBV感染者不僅所占比例高，而且異質(zhì)性大，預(yù)后差異大，部分可能逐漸自愈，部分可能發(fā)展成慢性活動性肝炎、肝硬化，甚至肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[2]。如何早期甄別不同預(yù)后感染者并對疾病進展的高危人群進行密切隨訪，必要時予以抗病毒等干預(yù)降低其進展風(fēng)險，非常重要。隨著乙型表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)定量檢測的應(yīng)用，HBsAg定量在慢性HBV感染者病程分期、疾病進展風(fēng)險預(yù)測、抗病毒指征評判和療效預(yù)測等方面的研究報道較多。本文對近年來HBsAg定量檢測在HBeAg陰性慢性HBV感染者上述幾方面的研究進展作一概述，旨在為患者的個體化診治提供參考。

1 HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者病程分期的判斷

根據(jù)機體對HBV的免疫狀態(tài)和肝臟損傷程度，HBeAg陰性慢性HBV感染者的病程主要包括非活動性HBsAg攜帶、慢性HBV攜帶、HBeAg陰性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和乙型肝炎肝硬化。目前指南[3]推薦的HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒治療指征主要為HBeAg陰性CHB和乙型肝炎肝硬化患者，對于非活動性HBsAg攜帶者和慢性HBV攜帶者暫未建議抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者的評判不僅需要檢測病毒學(xué)指標，還要反復(fù)監(jiān)測血清ALT等肝功能的變化；而且即使這樣長期隨訪仍有一定比例的患者可能發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌[4]。因此如何準確判斷HBeAg陰性慢性HBV感染者是否屬于真正意義的非活動性HBsAg攜帶者顯得十分重要。SALI等[5]對292例HBeAg陰性慢性HBV感染者8年隨訪的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在HBV DNA定量<2 000 IU/ml的患者中，HBsAg定量<100 IU/ml對非活動性HBsAg攜帶者的陽性預(yù)測值為97%，特異性為98%；而100～1 000 IU/ml和>1 000 IU/ml的陽性預(yù)測值分別為85%和76%。可見HBsAg定量越低，患者持續(xù)保持為非活動性HBsAg攜帶者的概率越高。BROUWER等[6]對251例HBeAg陰性慢性HBV攜帶者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，以HBV DNA定量2 000 IU/ml作為閾值，預(yù)測CHB的靈敏性和特異性分別為99%和74.1%；而以HBsAg定量1 000 IU/ml作為閾值，預(yù)測CHB的靈敏性和特異性分別為82.7%和66.2%；兩者聯(lián)合應(yīng)用可提高預(yù)測價值。JANG等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者HBsAg定量水平呈逐漸下降趨勢，分別為3.49 lgIU/ml、3.32 lgIU/ml和 3.01 lgIU/ml，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Child評分A、B和C級患者分別為3.43 lgIU/ml、3.21 lgIU/ml和 2.99 lgIU/ml，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。這與WONG等[8]的研究結(jié)果相似。KIM等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，非肝硬化慢性HBV感染組與肝硬化組比較，HBsAg定量更高。

2 HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者疾病進展風(fēng)險的預(yù)測

一般而言，非活動性HBsAg攜帶者病情進展風(fēng)險較小，而慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性CHB患者發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝癌的概率較高。因此對HBeAg陰性慢性HBV感染者進行病程分期是預(yù)測疾病進展風(fēng)險的主要方法。但HBsAg定量對于同一病程分期患者的疾病進展風(fēng)險預(yù)測具有非常重要的價值。AHN等[10]對527例HBeAg陰性HBV DNA≥2 000 IU/ml的慢性HBV感染者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，無肝硬化患者基線HBsAg定量<1 000 IU/ml、1 000 IU/ml≤HBsAg<2 500 IU/ml、2 500 IU/ml≤HBsAg<5 000 IU/ml和HBsAg≥5 000 IU/ml的患者,隨訪5年累積逐漸控制為非活動性HBsAg攜帶者的比例分別為20.5%、22.6%、2.9% 和8.5%。TSENG等[11]對1 068例HBsAg<1 000 IU/ml的HBeAg陰性慢性HBV攜帶者隨訪13.3年發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性CHB患者的年發(fā)病率為2.0%，而HBeAg陰性CHB患者發(fā)展為重度活動性肝炎的年發(fā)病率為0.6%，發(fā)展為肝硬化的年發(fā)病率為0.3%，普遍低于HBsAg≥1 000 IU/ml的HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBV DNA<2 000 IU/ml的HBeAg陰性患者，HBsAg水平與原發(fā)性肝癌的發(fā)病率明顯相關(guān)；HBsAg≥1 000 IU/ml發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率為8%，而HBsAg<1 000 IU/ml發(fā)生原發(fā)性肝癌的概率為2%，HBsAg<100 IU/ml則發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險將更低。YANG等[12]研究也證實，HBsAg定量聯(lián)合HBV DNA定量能夠更加準確地預(yù)測患者發(fā)展為肝炎、肝硬化和肝癌的風(fēng)險。與低HBsAg定量(0.05～99 IU/ml)患者相比，HBsAg定量在100～999 IU/ml和 ≥1 000 IU/ml的患者疾病進展的風(fēng)險比分別為1.82(95%CI：0.90～3.68)和2.21(95%CI: 1.10～4.43)；與HBV DNA<2 000 IU/ml且HBsAg<100 IU/ml的患者比較, HBV DNA<2 000 IU/ml但HBsAg≥100 IU/ml患者的風(fēng)險比為2.20(95%CI：1.07～4.49)，HBV DNA≥2 000 IU/ml但HBsAg<1 000 IU/ml的患者為6.94(95%CI：3.39～14.23)，HBV DNA≥2 000 IU/ml和HBsAg≥1 000 IU/ml 的患者為16.15(95%CI：7.60～34.32)。

3 HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者自愈可能性預(yù)測

部分HBeAg陰性慢性HBV感染者可能逐漸自愈，低水平的HBsAg可作為自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測因子。UNGTRAKUL等[13]對300例HBeAg陰性慢性HBV感染者隨訪24個月發(fā)現(xiàn)，5%的患者發(fā)生HBsAg清除；以HBsAg<50 IU/ml作為閾值預(yù)測HBsAg清除的靈敏性和特異性分別為100%和92%。HAN等[14]對634例HBeAg陰性慢性HBV感染者進行6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有18.45%的患者出現(xiàn)HBsAg清除，年HBsAg清除率為3.08%。當HBsAg基線水平<10 IU/ml時，預(yù)測6年后的自發(fā)性HBsAg清除的準確性為93.4%，特異性和靈敏性分別為94.8%和87.2%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79.1%及97.0%；且發(fā)現(xiàn)HBsAg基線水平<10 IU/ml是最佳臨界值。另一項對2 491例HBeAg陰性CHB患者進行10年隨訪的大樣本研究[15]證實，HBsAg定量水平越低，自動清除率越高，HBeAg陰性CHB患者13年累計HBsAg清除率在HBsAg定量≥1 000 IU/ml、100～999 IU/ml和<100 IU/ml的患者中分別為16.8%、53.6%和75.4%。

4 HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒療效的預(yù)測

抗病毒治療是阻止或延緩病情進展的關(guān)鍵手段，目前主要治療藥物有干擾素和核苷(酸)類似物。HBeAg陰性慢性HBV感染者基線HBsAg水平及下降幅度對干擾素抗HBV療效有強預(yù)測作用。WANG等[16]對83例接受干擾素治療48周HBV DNA≥2 000 IU/ml的HBeAg陰性CHB進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束48周的病毒學(xué)應(yīng)答率是27.7%；基線HBsAg <1 250 IU/ml者治療結(jié)束后48周的持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答為50%，而基線HBsAg≥1 250 IU/ml者只有10.5%?？梢娀€HBsAg越低，實現(xiàn)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答的概率越大。GOULIS等[17]對95例干擾素治療48周的HBeAg陰性患者隨訪48周，發(fā)現(xiàn)其中有23%的患者達到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，9.5%的患者實現(xiàn)HBsAg清除；治療24周HBsAg定量較基線下降≥10%的患者有50%達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；相反，24周HBsAg定量較基線下降<10%的患者僅6.7%達到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，陰性預(yù)測值為93%。BOGLIONE等[18]對72例干擾素治療48周的HBeAg陰性CHB患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，12周HBsAg下降>0.5 IU/ml且HBV DNA下降≥2 lgIU/ml的患者，隨訪96周有13.9%達到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，8.3%出現(xiàn)HBsAg清除，4.2%實現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；反之12周HBsAg下降<0.5 IU/ml且HBV DNA下降<2 lgIU/ml的患者，96周后無患者達到持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答，陰性預(yù)測值為100%。因此提出12周HBsAg下降>0.5 IU/ml且HBV DNA下降≥2 lgIU/ml可作為干擾素治療48周的療效預(yù)測指標，反之可作為停藥指征；同時還發(fā)現(xiàn)治療24周時HBsAg定量達到≥7 500 IU/ml也是一個較強的停藥預(yù)測標準。提示干擾素治療HBeAg陰性慢性HBV感染者，早期HBsAg下降越大越易實現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且基線HBsAg水平及治療12周和24周HBsAg下降值是極其關(guān)鍵的療效預(yù)測和停藥評判指標[19-20]。

與干擾素相比，核苷(酸)類似物雖可更有效抑制病毒復(fù)制，但HBsAg滴度下降緩慢，療程更長。NAGATA等[21]對39例核苷類似物治療的HBeAg陰性慢性HBV感染者按APASL推薦停藥標準停藥后隨訪9年，發(fā)現(xiàn)年HBsAg清除率為1.4%，停藥后累計復(fù)發(fā)率為48%。LIN等[22]對211例恩替卡韋治療2年以上的CHB患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，2.4 lgIU/ml是基線HBsAg對HBeAg陰性慢性HBV感染者發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的最佳閾值。PENG等[23]隨訪恩替卡韋治療的334例HBeAg陰性CHB患者49.2個月，HBsAg水平顯著下降，基線HBsAg<3 000 IU/ml且較基線下降≥75%，可作為治療5年后HBsAg下降的獨立預(yù)測指標，其陽性預(yù)測值為70%，陰性預(yù)測值為100%；所有基線HBsAg<100 IU/ml的患者HBsAg達到清除。

HBeAg陰性慢性HBV感染者HBsAg定量對核苷酸類似物聯(lián)合或序貫干擾素治療也有指導(dǎo)作用。TAKKENBERG等[24]對48例干擾素聯(lián)合阿德福韋治療48周的HBeAg陰性CHB患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療病毒學(xué)應(yīng)答率和HBsAg清除率分別為25%和17%?；€HBsAg為2.35 lgIU/ml的患者比3.55 lgIU/ml者更易達到HBsAg清除，基線HBsAg水平是HBsAg清除的唯一獨立預(yù)測因子。另有研究[25]對32例干擾素聯(lián)合替諾福韋治療3年的HBeAg陰性CHB患者隨訪，HBsAg清除率為18.7%，病毒學(xué)應(yīng)答為53.1%；并認為3.141 lgIU/ml為最佳基線HBsAg預(yù)測閾值，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為80.3%和76.5%。YAN等[26]對101例恩替卡韋治療24周的HBeAg陰性CHB患者分為3組，分別予以繼續(xù)原方案治療和序貫或聯(lián)合干擾素治療24周后，HBsAg清除率分別為0、9%和15%，HBsAg下降分別為0.056 lgIU/ml、0.6614 lgIU/ml和1.182 lgIU/ml，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(48周時HBsAg降低>1 lgIU/ml)分別為2%、40%和60%。提示聯(lián)合或序貫治療可提高HBsAg清除率及持續(xù)性病毒應(yīng)答率，且基線HBsAg<1 000 IU/ml及HBsAg下降>0.2 lgIU/ml者HBsAg清除率最高。

5 HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者抗病毒停藥指征的判斷

干擾素抗病毒治療不僅可根據(jù)基線HBsAg定量及治療過程中HBsAg下降值來預(yù)測療效和指導(dǎo)停藥，治療結(jié)束時HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者停藥也有非常重要的意義。JANSSEN等[27]發(fā)現(xiàn)，干擾素治療HBeAg陰性慢性肝炎患者結(jié)束時HBsAg<10 IU/ml的患者有52%在3年后達到HBsAg清除，而HBsAg>10 IU/ml的患者僅2%達到HBsAg清除，且發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時HBsAg水平比HBV DNA水平能更好地預(yù)測HBsAg清除。

HBeAg陰性CHB核苷(酸)類似物治療的停藥標準，目前各種指南尚未完全統(tǒng)一。YAO等[28]對119例拉米夫定和恩替卡韋治療的HBeAg陰性CHB患者，根據(jù)亞太肝病研究協(xié)會2012年指南標準停藥，結(jié)束后HBsAg≤200 IU/ml，進行5年隨訪發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml且HBV DNA<2×105IU/ml的患者60個月時病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率分別為5%和0，相反HBsAg≥50 IU/ml且HBV DNA≥2×105IU/ml的患者60個月時病毒學(xué)復(fù)發(fā)率和臨床復(fù)發(fā)率分別為80.7%和71.5%。且治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml、51～100 IU/ml、101～150 IU/ml和151～200 IU/ml的患者60個月后HBsAg累積清除率分別為54.7%、66.5%、33.2%和20.3%?？梢娭委熃Y(jié)束后HBsAg越低，治療效果越好，故而治療結(jié)束后HBsAg<50 IU/ml且HBV DNA<2×105IU/ml可作為最佳停藥的指征。但也有研究[29-30]認為，治療結(jié)束時HBsAg水平<200 IU/ml和<150 IU/ml分別是拉米夫定和恩替卡韋停止治療后HBeAg陰性患者HBV復(fù)發(fā)的有效預(yù)測因子。

核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫干擾素治療提高了核苷(酸)類似物停藥可能性，減少了復(fù)發(fā)率。目前對于核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫干擾素療法的停藥一般都基于基線HBsAg定量和HBsAg定量在治療過程中下降的程度來預(yù)判，而治療結(jié)束時HBsAg定量對停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測研究尚少。

HBsAg定量對HBeAg陰性慢性HBV感染者的病程分期、疾病進展風(fēng)險評估、抗病毒療效預(yù)測和停藥指征評判均有非常重要的價值；但各病程分期和疾病進展風(fēng)險評估的最佳閾值目前尚未統(tǒng)一，不同抗病毒治療藥物療效預(yù)測的最佳時間點和最佳閾值也有待進一步研究。