巫協(xié)寧

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科，上海 200080

克羅恩病超越10年的治療經(jīng)驗(yàn)和隨訪在國內(nèi)外文獻(xiàn)中尚未見有類似的報道，有效的治療才能最終以硫唑嘌呤單藥維持同時患者自身情況良好能恢復(fù)工作或享天倫之樂，現(xiàn)舉數(shù)例作一介紹和分析。

病例1 患者喻某，女，13歲腹瀉起病。2003年在長沙某醫(yī)院就診，腸鏡檢查見橫、降、乙結(jié)腸黏膜充血水腫，有糜爛和潰瘍，回盲部有大量假息肉，被誤診為腸結(jié)核，予抗結(jié)核治療2.5年。2005年5月在武漢同濟(jì)醫(yī)院診斷為克羅恩病轉(zhuǎn)來我門診，腸鏡檢查至回腸末段見回盲瓣、回盲部、升、橫、降、乙結(jié)腸黏膜均有糜爛、潰瘍及假息肉，且有升結(jié)腸瘺，病變廣泛而嚴(yán)重。給予三聯(lián)治療，潑尼松30 mg/d再連續(xù)2年復(fù)查腸鏡見回腸末段及盲腸仍有很多假息肉、回盲瓣變形、升結(jié)腸與乙結(jié)腸有腸腔狹窄，而肝曲、橫、降、乙結(jié)腸黏膜清晰，潰瘍已消失，潑尼松減量至20 mg/d再連續(xù)治療4年。2016年腸鏡復(fù)查除回盲瓣、盲升結(jié)腸仍有較多假息肉外，升結(jié)腸與乙結(jié)腸腸腔狹窄已消失，且已臨床緩解但血小板計(jì)數(shù)(450×109L-1)偏高提示仍有活動。以后多次腸鏡復(fù)查僅見腸段有假息肉，未見黏膜充血水腫或潰瘍。2015年知患者嗜葷食，囑減少肉食增加蔬菜和水果。2017年腸鏡復(fù)查僅見回盲瓣變形、升結(jié)腸與乙結(jié)腸仍見散在假息肉，但已減少、減小，潑尼松逐步減量至5 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d維持，血紅蛋白128 g/L，血小板計(jì)數(shù)168×109L-1，均正常，停服中藥CD方，已從事園藝工作2年，寄來照片上外觀健康，臨床緩解已7年，迄2018年已28歲，治療已13年。

病例2 患者陳某，女，47歲，有腹痛腹瀉史16年，2002年在外院腸鏡見回盲瓣、肝曲、橫結(jié)腸有多發(fā)性假息肉，結(jié)腸黏膜有小潰瘍被誤診為潰瘍性結(jié)腸炎和多發(fā)性息肉，作全結(jié)腸切除、回-直腸吻合，病理診斷為炎癥，術(shù)后高熱、腹瀉、出現(xiàn)肛瘺和直腸陰道瘺來我門診診斷為克羅恩病。2003年起予三聯(lián)治療，1個月后直腸陰道瘺愈合，治療1年8個月后改予硫唑嘌呤50 mg/d單藥治療和葉酸口服，因有便血在外院輸血2次，分別為800 ml和2 000 ml，改予潑尼松、硫唑嘌呤及頗德斯安，作經(jīng)肛小腸鏡到回腸末段以上60 cm及經(jīng)口小腸鏡到空腸下段均未發(fā)現(xiàn)出血灶，僅見吻合口黏膜有充血、水腫和糜爛，再來我門診改三聯(lián)治療停頗德斯安口服，血紅蛋白130 g/L，血小板計(jì)數(shù)148×109L-1，CRP、血沉均正常，潑尼松改15 mg/d、10 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d，去北京探親。2014年服單藥硫唑嘌呤50 mg/d已6年，2018年患帶狀皰疹臨床治療2個月痊愈，去美國探親2次，至此單服硫唑嘌呤累計(jì)已10年，已完全緩解，治療已15年，現(xiàn)已62歲。

病例3 患者王某，男，72歲，1984年因右下腹痛在外院被誤診為“急性闌尾炎”剖腹見回腸有30 cm長段炎癥，升結(jié)腸有卵石征。1993年來我院分院診斷為克羅恩病，予潑尼松與硫唑嘌呤，迄2000年已7年，潑尼松減量至5 mg/d即有腹痛腹瀉，鋇劑灌腸示回盲部有充盈缺損(假息肉)，因硫唑嘌呤時常缺貨只能間歇服用。2004年有尿頻尿痛、尿液混濁有氣尿，來我院作膀胱鏡檢查有炎癥、容量縮小，尿培養(yǎng)大腸桿菌陽性、尿白細(xì)胞+++，紅細(xì)胞+，乃停三聯(lián)，抗生素少效作手術(shù)切除回腸50 cm，修補(bǔ)回腸膀胱瘺，靜滴亞胺培南治愈。2006年重啟三聯(lián)治療，大量攝食肉食使體重增加10 kg，2008年起單服硫唑嘌呤50 mg/d。2016年因常挖鼻孔患鼻皮膚基底細(xì)胞癌，切除后裝假鼻但患者信仰硫唑嘌呤，手術(shù)期中仍堅(jiān)持服用。2018年9月來我門診造訪，體重60 kg，身體良好，已86歲，硫唑嘌呤前后相加累積已17年，在我處治療也已10年，硫唑嘌呤50 mg/d。

病例4 患者張某，男，27歲，2001年外院DSA診斷為小腸動靜脈瘺作回盲部切除30 cm，術(shù)中見吻合口有3個潰瘍且有結(jié)節(jié)樣肉芽腫改診克羅恩病可疑，服用頗德斯安1年。2002年在另一醫(yī)院疑有克羅恩病切除回腸80 cm，2個月后復(fù)發(fā)。2003年腸出血住院，腸鏡見吻合口狹窄腸鏡不能深入，橫、降、乙結(jié)腸有散在潰瘍，吻合口有假息肉，給予口服潑尼松與艾迪莎。2003年年底來我門診面白、消瘦，停艾迪莎改予三聯(lián)治療，3個月后腸鏡見升、橫、降、乙結(jié)腸已無潰瘍，吻合口也未見假息肉，僅個別區(qū)域有輕度黏膜充血水腫，其余腸段黏膜紋理清晰有顯著進(jìn)步，腸鏡下基本緩解。于是潑尼松逐步減量，半年后減至10 mg/d、5 mg/d。2004年停激素單服硫唑嘌呤50 mg/d，每2個月復(fù)診1次。因有便血，即查腸鏡見吻合口有小片糜爛、水腫，再加用潑尼松20 mg/d，16排CT增強(qiáng)示升、橫、降、乙結(jié)腸和直腸壁未見增厚也無異常強(qiáng)化。從2007年至2016年一直服用潑尼松5 mg/d及硫唑嘌呤50 mg/d，至2016年10月改服單藥硫唑嘌呤50 mg/d，血小板計(jì)數(shù)164×109L-1，血沉6 mm/h，CRP 0.2 mg/L，常游泳。治療已15年，已完全緩解，有2個健康女兒。

病例5 患者王某，女，35歲，因腹痛、腹瀉有少量便血在外地醫(yī)院腸鏡檢查至回盲部，見回盲瓣變形有裂隙樣潰瘍，回腸和右半結(jié)腸有大小不等的假息肉，CT示回腸腸壁局部增厚。2005年5月來我門診三聯(lián)治療1個月腹痛腹瀉減輕，肛旁膿腫切開引流成肛瘺，加服環(huán)丙沙星與甲硝唑。治療4個月腸鏡檢查見回腸末段正常，升、橫、降、乙結(jié)腸有大量假息肉近100枚，潰瘍消失但黏膜仍有充血、水腫，繼續(xù)三聯(lián)治療1年腸鏡復(fù)查上述腸段假息肉減少、減小，潑尼松劑量減至20 mg/d、15 mg/d，16排CT增強(qiáng)見升、橫、降、乙結(jié)腸及直腸腸壁增厚，橫結(jié)腸腸系膜血管增多。2007年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腸鏡復(fù)查報告全結(jié)直腸黏膜光滑已無充血水腫或潰瘍，自停中藥改二聯(lián)治療。2009年多次檢查有血清球蛋白增高，可能與長期并存的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，后者已10年未發(fā)作。2014年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將潑尼松5 mg/d改美卓樂4 mg/d，硫唑嘌呤依舊。第6次腸鏡至回腸末段見升結(jié)腸和乙結(jié)腸有散在假息肉多枚，降乙結(jié)腸有白色疤痕，其余結(jié)腸黏膜光滑，臨床緩解已多年，2007年輸卵管化膿，2008年腸鏡至回腸末段見該腸段及直乙結(jié)腸有散在糜爛。2017年第9次腸鏡見回盲瓣與橫結(jié)腸黏膜有疤痕，僅乙結(jié)腸與直腸有3枚綠豆大假息肉，其余結(jié)腸無異常，停美卓樂單服硫唑嘌呤50 mg/d，迄2017年治療已12年，現(xiàn)年47歲，臨床緩解黏膜愈合。

病例6 患者嚴(yán)某，男，19歲。2006年因肛旁腫塊、腹瀉在外院切開引流成肛瘺，去一個三級甲等中醫(yī)院，腸鏡見回腸末段有黏膜潰瘍，升、橫、降、乙結(jié)腸黏膜充血、水腫有縱行潰瘍及假息肉，還有直腸黏膜充血水腫，服該院中藥無效，后又輾轉(zhuǎn)至5家三級甲等醫(yī)院及另一家中醫(yī)院僅予地塞米松、SASP、錫類散灌腸，口服頗德斯安因白細(xì)胞減少于2007年來我門診予三聯(lián)治療。腸鏡下見回腸末段、回盲部、升、橫、降、乙結(jié)腸有大量假息肉、無充血水腫或潰瘍，潑尼松從30 mg/d減至15 mg/d連續(xù)3年，至2011年正值大學(xué)三年級學(xué)習(xí)緊張父母又關(guān)心，攝入大量肉食，前述腸段出現(xiàn)散在潰瘍，于是減少肉食加大潑尼松至15 mg/d連續(xù)半年，腸鏡下顯著好轉(zhuǎn)，假息肉有減少、減小，潰瘍消失。2012年潑尼松減至10 mg/d余藥照舊，2012年至2015年情況良好，臨床緩解未來復(fù)診。2016年7月患急性闌尾炎化膿穿孔成闌尾包塊，外院予左氧氟沙星但未停激素及硫唑嘌呤以致于病情遷延，右下腹一直有壓痛、反跳痛。再來我門診即停用二聯(lián)單用抗生素治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血紅蛋白138×109L-1,但血小板計(jì)數(shù)428×109L-1仍偏高，CRP 3 mg/L情況逐步改善，2018年3月已停激素2.5年，繼續(xù)硫唑嘌呤50 mg/d和中藥CD二聯(lián)治療，體檢腹軟右下腹已無壓痛，腸鏡到回盲部見回盲瓣與降乙結(jié)腸有幾個假息肉和潰瘍。治療已11年，現(xiàn)已30歲，改用英夫利昔5針，合用潑尼松與中藥CD方4個月，腸鏡下潰瘍消失僅見幾枚假息肉，正繼續(xù)治療觀察中。

討論以上6例患者除病例3和病例5外均被外院誤診，無效的治療可使腸道病變從局限于幾個腸段擴(kuò)展至全結(jié)腸，廣泛而嚴(yán)重。病例1被誤診為腸結(jié)核治療達(dá)2.5年之久，在三聯(lián)治療之下服用潑尼松30 mg/d連續(xù)2年繼以20 mg/d連續(xù)4年，一個15歲女青年在這一劑量與治法下腸道病變才有顯著改善，糜爛、潰瘍、腸瘺和短段炎癥性狹窄均消失，假息肉由多變少，全身情況良好。治療過程中減少葷食、增加蔬菜水果也有效用。病例2被誤診為潰瘍性結(jié)腸炎多發(fā)性息肉而作全結(jié)腸切除回-直腸造瘺，2次大量便血在外院分別輸血800 ml及2 000 ml，均源于吻合口黏膜充血水腫伴少許糜爛?？肆_恩病的腸出血主要是滲血累積成大量，如能早作腸鏡及時發(fā)現(xiàn)并治療不致于釀成大量便血。然而對這些腸道微病變?nèi)詰?yīng)正規(guī)三聯(lián)治療并持之以恒，才能最終控制炎癥，繼以硫唑嘌呤單藥維持。病例3因回腸膀胱瘺抗生素少效而作手術(shù)切除回腸50 cm繼以三聯(lián)治療，最終長期口服硫唑嘌呤50 mg/d，前后兩階段共服用硫唑嘌呤17年無不良反應(yīng)。然而患者2016年伴發(fā)了鼻部基底細(xì)胞癌和長時間手挖鼻孔損傷其皮膚黏膜這一誘發(fā)因素有關(guān)。老年人細(xì)胞免疫減退，硫唑嘌呤既有抑制自身免疫的作用，另一方面所用劑量雖小對細(xì)胞免疫功能也可能產(chǎn)生負(fù)面影響，故術(shù)后即時停用，加服冬蟲夏草菌絲膠囊(金水寶)增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。病例4外院2次回腸切除指證不強(qiáng)，術(shù)后又未治療致病情發(fā)展，來我處予三聯(lián)治療一段時期后繼以小劑量潑尼松與硫唑嘌呤口服11年達(dá)到完全緩解，繼以硫唑嘌呤單藥維持。病例5腸鏡見多個腸段有近100枚假性息肉，經(jīng)長期的三聯(lián)治療僅除乙結(jié)腸及直腸共有3枚假息肉外，其余結(jié)腸無異常，為臨床緩解黏膜愈合。假性息肉也是長期炎癥所致的一種表現(xiàn)，從近100枚減至3枚是長期治療控制炎癥的結(jié)果，但已上皮化者不會完全消失。病例6治療過程臨床緩解3年，突患急性闌尾炎小穿孔成闌尾包塊，右下腹有壓痛及反跳痛在外院給予左氧氟沙星靜滴加口服，但未停激素及硫唑嘌呤致病情遷延來我處后停用激素與硫唑嘌呤，單用抗生素使闌尾炎痊愈。以上6例治療隨訪10年、11年、12年、13年各1例和15年2例，迄2019年情況均良好。

在足量三聯(lián)治療下，腸黏膜潰瘍首先消失或形成疤痕，以后為充血、水腫，卵石征退失，再后是假性息肉減少、減小但不會完全退失，這些是長期治療炎癥消減病變演變的規(guī)律。初診從未經(jīng)過治療的病例，三聯(lián)治療4個月有的可達(dá)到腸鏡緩解，但也有需要6個月、7個月的治療才有此效果。無效的治療反復(fù)發(fā)作者，三聯(lián)治療也只能達(dá)到臨床緩解黏膜愈合。激素減量須非常緩慢，如過早、過快會導(dǎo)致疾病復(fù)燃，停用或不用激素并非治療的良策，相反，應(yīng)當(dāng)長期三聯(lián)治療直至疾病靜止，以后合用小劑量潑尼松和硫唑嘌呤維持。

在作者的治療經(jīng)驗(yàn)中，激素的減量是以腸鏡下好轉(zhuǎn)為準(zhǔn)繩，長期治療的患者常需要作腸鏡7、8次，但現(xiàn)有無痛性腸鏡檢查也易于患者接受。經(jīng)驗(yàn)中血小板計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白只能作為參考，而血小板計(jì)數(shù)高于正常表明仍有活動。

克羅恩病是一復(fù)雜的自身免疫性疾病，三聯(lián)治療是針對其發(fā)病機(jī)制、病理生理及其病理變化進(jìn)行多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的治療。抑制自身免疫、調(diào)節(jié)免疫使疾病活動轉(zhuǎn)為靜止需要較長時間，因此治療需要持之以恒。對于自身免疫性疾病激素治療是不可缺少的藥物，這在過去發(fā)表的論文[1-2]和這些病例的治療實(shí)踐已足以說明其重要性。從理論上而言，有Th17/Treg和Th1/Treg反應(yīng)的失衡，Treg細(xì)胞有數(shù)量減少和抑制Th17細(xì)胞及免疫反應(yīng)功能障礙的缺陷。潑尼松增加Treg細(xì)胞數(shù)量且能抑制Th17與Th1細(xì)胞及免疫反應(yīng)，還有抑制NF-κB信號通路及炎癥細(xì)胞因子增加抗炎細(xì)胞因子，抑制血管通透性制止?jié)B血，降低新生血管抑制纖維化減輕狹窄等的作用[3]。硫唑嘌呤與中藥CD方也有類似的作用，三聯(lián)療法中三種藥物合用有相輔相成的效用。飲食調(diào)整也很重要，素食增加Treg細(xì)胞數(shù)量，增加有抗炎作用的有益共棲菌。過量肉食增加腸桿菌與大腸桿菌等有害菌、高脂食增加炎癥細(xì)胞影響腸道免疫與炎癥，以上這些已是行之有效的經(jīng)驗(yàn)，可供同道們參考與借鑒。