余芳芳， 楊國紅， 趙季紅

1.天津中醫(yī)藥大學研究生學院，天津 300193； 2.中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心心臟中心 心血管病研究所 天津市心血管重塑與靶器官損傷重點實驗室

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)與不良的心血管事件有關(guān)，其特點是周期性發(fā)作的腸道炎癥反應(yīng)且伴隨著其他慢性炎癥性疾病，心血管疾病的風險也相應(yīng)增加，包括心肌梗死、中風、心房顫動和心力衰竭[1]。炎癥激活可能在慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用。炎癥反應(yīng)引起心肌受損、內(nèi)皮功能障礙、免疫應(yīng)激,甚至會增加動脈粥樣硬化性疾病的風險[2]。目前對于這種疾病反應(yīng)的發(fā)病機制尚不明確且無理想的治療藥物，臨床常用藥物作用單一、不良反應(yīng)大，例如糖皮質(zhì)激素等。研究結(jié)果提示，有效治療IBD可以降低這些患者的心血管風險。因此，明確CHF與IBD之間的相互作用機理對于改善炎癥反應(yīng)、保護靶器官顯得極為重要。

1 概述

IBD是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)[3-4]。發(fā)病主要以腹痛、腹瀉、黏液血便、蛋白丟失、厭食、營養(yǎng)不良、肌肉組織減少為臨床表現(xiàn)，呈現(xiàn)出菌群失調(diào)、慢性炎癥狀態(tài)[5]。IBD患者腸道炎癥反應(yīng)過程中，巨噬細胞數(shù)量顯著增加且產(chǎn)生大量的白介素(interleukin, IL)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、一氧化氮(nitric oxide, NO)等。此外，內(nèi)毒素對胃腸道免疫系統(tǒng)的刺激作用及炎癥因子、菌群失調(diào)對胃腸道黏膜的損傷可導致細菌移位、腸道灌注不足。

CHF患者心功能下降引起腸道灌注不足、腸黏膜通透性增加，表現(xiàn)為蛋白丟失性腸病綜合征，如低蛋白血癥、腸水腫、腸道細菌移位等。其中，胃腸蛋白丟失常見于右心衰竭，胃腸功能受損可能是心臟惡病質(zhì)綜合征的原因之一。最近研究顯示，慢性炎癥在CHF病理生理過程中起重要作用。其中，在CHF發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)會加重心肌損傷和心功能衰竭且介導心室重構(gòu)，還能夠刺激內(nèi)毒素進入循環(huán)系統(tǒng)加重CHF的臨床表現(xiàn)[6-9]。CHF與IBD在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及治療上相互影響，表明兩者之間存在密切的關(guān)系。

2 CHF與IBD臨床相關(guān)性

凱斯西儲大學的學者在2018年ACC 會議上發(fā)布的研究表明，IBD或成為心臟病的一個獨立危險因素。該項研究分析了約1 750萬年齡在18～65歲人群的醫(yī)療記錄，其中約21萬人被診斷為 IBD，占1.2%。常見的心血管危險因素包括肥胖、年齡、糖尿病、血壓、高膽固醇、吸煙等，同時也會增加IBD的發(fā)病風險。同時IBD 患者患心血管疾病的風險是無IBD者的2倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，即使排除性別、種族和年齡的影響，IBD 患者心臟病發(fā)生風險仍比無IBD患者高出23%。亞組數(shù)據(jù)表明，40 歲以下的女性IBD 患者比同年齡段的男性 IBD 患者面臨更高的心臟病發(fā)病風險。40 歲以上的男性和女性 IBD 患者的心臟病發(fā)作風險相似[10]。

在過去的幾十年，IBD在歐美多發(fā)，然而近幾年來IBD在亞洲人群中的發(fā)病率及患病率呈快速上升趨勢。我國 IBD發(fā)病分布存在地域差異，南方 CD 發(fā)病率高于北方，而北方以 UC 發(fā)病居多，UC的患病率隨著年齡增長而升高[11]。其病程遷延，易反復發(fā)作，具有癌變傾向，被 WHO 列為現(xiàn)代難治病之一，與心血管相關(guān)疾病的發(fā)生、進展密切相關(guān)且互相影響[12]。KRISTENSEN 等[1]全國性隊列研究表明，IBD患者首次心衰住院的風險顯著增加，造成了相當大的醫(yī)療負擔，且預計將來會有更高的患病率。IBD與風濕性疾病、中風和心血管疾病的發(fā)生風險增加相關(guān)，也影響著CHF的預后。

3 CHF與IBD潛在的相互作用機制

3.1 內(nèi)毒素對CHF患者胃腸道免疫激活的影響在IBD患者血清中已發(fā)現(xiàn)細菌內(nèi)毒素或脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)和異常的微生物，內(nèi)毒素血癥激活輔助因子能夠增加腸黏膜的滲透性，直接導致腸道細菌或其毒性代謝產(chǎn)物向腸外移位[13]。根據(jù)內(nèi)毒素假說，CHF患者腸道通透性增加可能導致細菌移位和內(nèi)毒素釋放。腸道細菌移位引起炎癥免疫激活和外周低灌注[14]。急性水腫加重期CHF患者血漿內(nèi)毒素和細胞因子水平升高。通過內(nèi)毒素對單個核細胞的作用，推測內(nèi)毒素可能是CHF患者細胞因子產(chǎn)生的重要刺激因素。根據(jù)這一假說，內(nèi)毒素通過腸道內(nèi)的細菌移位進入循環(huán)系統(tǒng)[6-7]。在一些CHF患者中，可溶性CD14受體(soluble CD14 receptor, sCD14)水平升高刺激機體顯著的免疫激活，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、人可溶性腫瘤壞死因子受體1(soluble tumor necrosis factor receptor 1, sTNF-R1)、人可溶性腫瘤壞死因子受體2(soluble tumor necrosis factor receptor 2, sTNF-R2)和細胞黏附因子 (cell adhesion molecules, CAMs)水平升高(P均<0.005)，sCD14水平與前三者的因子水平呈正相關(guān)。sCD14含量的增加可能是內(nèi)毒素數(shù)量與單核細胞和/或巨噬細胞相互作用的結(jié)果，IBD患者腸道細菌和(或)它們分泌的刺激因素又會導致單核細胞/多核細胞的產(chǎn)生[15]。

LPS是大腸埃希氏菌胞壁的主要成分。在燒傷、膿毒癥、肝硬化和缺血再灌注損傷等多種疾病中，如果腸道屏障功能受損，LPS可通過腸壁進入血液循環(huán)。腸道形態(tài)和功能的變化可能導致其對各種菌群的防御能力下降。在CHF患者的循環(huán)系統(tǒng)中，LPS可激活單核細胞和巨噬細胞釋放促炎癥介質(zhì)，從而導致炎癥狀態(tài)[16-18]。IBD患者的腸道炎癥因子可能通過腸道轉(zhuǎn)移進入循環(huán)系統(tǒng)誘發(fā)炎癥介質(zhì)的傳導及組織損傷從而導致CHF的形成，其中包括心肌損傷[1]。研究發(fā)現(xiàn)，水腫性失代償期的CHF患者血漿中的LPS濃度升高，可引起整個血液系統(tǒng)的強烈炎癥反應(yīng)[15]。當肝臟不能清除門靜脈血中的LPS時，如充血性心力衰竭失代償期患者的血漿LPS水平也會升高。LPS在IBD與CHF疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起著極其重要的介導作用，為疾病的治療提供了一定的思路。

3.2 腸道灌注不足對CHF患者心臟功能的影響胃腸動力是維持人體消化系統(tǒng)正常運行的重要因素之一。IBD的發(fā)病特點主要表現(xiàn)為腸道的慢性炎癥并伴隨有腸道平滑肌失活、黏膜病變、通透性增加等動力學方面的改變[19]。胃腸系統(tǒng)功能受損也可能導致心力衰竭患者營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)。有證據(jù)表明，腸道灌流不足可導致腸黏膜缺血，從而增加腸壁通透性。其中，腸壁通透性增強在細菌移位中起著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，“漏”的腸壁導致細菌和/或內(nèi)毒素移位，這可能是CHF疾病發(fā)生、發(fā)展過程中炎癥細胞因子激活的重要刺激因素[6-7]。心功能下降會減少腸道灌注，從而明顯損傷腸道屏障的功能[20]。CHF患者的腸道(與健康人的腸道相比)可能更易受到缺血應(yīng)激的影響，從而引起腸道屏障功能受損、細菌移位并將內(nèi)毒素吸收到血液循環(huán)中，進而導致腸道內(nèi)菌群失調(diào)、免疫應(yīng)激反應(yīng)等，而且會引起或加重IBD的發(fā)生、發(fā)展[14]。

合理規(guī)范的運動可以延緩IBD疾病的發(fā)展進程，改善患者的預后。而時間長、強度大的運動會引起腸道灌注不足，加重炎癥反應(yīng)[21]。CHF導致交感神經(jīng)活動增強，從而影響內(nèi)臟循環(huán)血流的重新分布[16]。CHF患者在運動量較低的情況下，腸道黏膜pH值會降低。約50%的循環(huán)衰竭患者發(fā)生黏膜內(nèi)酸中毒，表現(xiàn)為供氧不足和腸道缺血。據(jù)報道，在最大運動強度下，無論是受過訓練的人還是未受過訓練的人，腸道血流量可以減少至靜息值的20%，對血流再分配起重要的作用。KRACK等[7]研究評估了有不明原因的腹部癥狀的患者在極限運動10 min后胃張力測定發(fā)現(xiàn)胃腸道的血流量灌注不足。內(nèi)臟血流量在最大刺激時可以降低到臨界水平，這表明運動高峰期CHF患者胃腸缺血的發(fā)生可能是血流從內(nèi)臟區(qū)向運動肌肉區(qū)的分流所致，胃腸動力、腸道吸收和黏膜完整性均將受到干擾。因此，腸道灌注量的變化對心臟功能和細菌移位產(chǎn)生很大的影響[6-7]。

3.3 炎癥反應(yīng)對CHF患者腸道通透性的影響研究[16,22]認為，腸道黏膜免疫反應(yīng)在IBD發(fā)病機制中起重要作用。促炎癥性細胞因子如干擾素(interferon, IFN)、TNF-α、核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)已被證明能夠破壞腸道上皮屏障功能，從而導致腸道的高滲狀態(tài)。正常的黏膜功能減弱及免疫細胞的激活，最終導致了炎癥反應(yīng)的加重和局部黏膜的受損，其在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中也起著極其重要的作用。在CHF患者中，我們確實發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸的厚度與白細胞計數(shù)呈正相關(guān)。血液白細胞計數(shù)升高對心血管疾病死亡率和預后不良的預測也存在一致性[16, 22]。腸循環(huán)障礙和微循環(huán)障礙可導致腸壁局部水腫、黏膜吸收不良和屏障功能紊亂[23]。其中CHF患者腸壁厚度增加，通透性指數(shù)增加，被動載體介導的D-木糖轉(zhuǎn)運減少，三氯蔗糖的結(jié)腸通透性增加，主要附著的細菌生物膜濃度升高，為CHF患者腸道病理改變提供了臨床依據(jù)[2,24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[16,22,24]，被動載體介導的D-木糖轉(zhuǎn)運減少，表明CHF患者轉(zhuǎn)運蛋白功能紊亂，是腸道缺血的替代標志。類似的功能障礙可能導致營養(yǎng)不良，從而促進心臟惡病質(zhì)的發(fā)展。在心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)乳果糖/甘露醇比值較高，反映了腸道上皮層的通透性增加。腸道通透性增加與臨床疾病嚴重程度、靜脈淤血、血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等因素相關(guān)。炎癥反應(yīng)對CHF與IBD患者的影響存在相關(guān)性，為了更好地了解其在患者腸道通透性的調(diào)節(jié)反應(yīng)中的病理機制，還需要進一步的研究。

IBD與腸道內(nèi)菌群失調(diào)存在一定的聯(lián)系。腸道黏膜受到內(nèi)外源性致病菌的影響，腸道內(nèi)潛在致病因素敏感性增強，從而誘發(fā)IBD的發(fā)病。由于IBD患者屏障功能異?？赡芤鹉c道通透性增加、微生物移位、腸道黏附菌的大量繁殖、內(nèi)毒素的產(chǎn)生等一系列刺激因素，從而導致相關(guān)疾病的炎癥反應(yīng)。其中在CHF患者中發(fā)現(xiàn)小腸和大腸壁厚度增加，黏液中附著菌數(shù)量增加。黏附菌對慢性充血性心力衰竭的慢性炎癥有兩種作用方式，其中以黏附菌為主。首先，微生物僅黏附于腸上皮而不侵入或移位，就會誘導黏膜細胞因子的釋放，破壞上皮屏障功能。腔內(nèi)缺氧、高碳酸血癥、局部pH值變化、氧化還原狀態(tài)及去甲腎上腺素都是黏附細菌的有力激活劑。第二，黏附菌的微生物產(chǎn)物可以通過受損的腸上皮屏障進入全身血液循環(huán)。通過對CHF患者腸道菌群的分析，發(fā)現(xiàn)CHF患者腸道菌群中存在大量致病菌，如彎曲桿菌、志賀菌、沙門氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和念珠菌，這可能與腸道通透性增加、腸道致病菌過度生長和臨床病情嚴重程度有關(guān)。最近關(guān)于CHF患者腸道炎癥標志物的研究，表明腸道細菌是CHF重要的炎癥源。CHF患者腸道內(nèi)主要黏附菌濃度升高與IBD患者的病理表現(xiàn)相似[16]。

3.4 NO對CHF患者的影響誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide, iNOS)是一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase, NOS)的亞型，其介導產(chǎn)生過量的一氧化氮(nitric oxide, NO)。IBD患者與動物模型均有 iNOS高表達及過量的 NO生成或 NO產(chǎn)物 (如亞硝酸鹽/硝酸鹽 )增多的表現(xiàn)。白介素-6(interleukin-6, IL-6)、NF-κB等細胞因子能夠刺激炎性細胞誘導iNOS表達上調(diào)產(chǎn)生大量 NO，參與炎癥反應(yīng)[25]。 IBD 疾病的病理機制可能與影響能量代謝、氧化作用、破壞腸黏膜屏障及抑制結(jié)腸運動有關(guān)。CHF患者表現(xiàn)為全身血管收縮和外周灌注減少，而血管內(nèi)皮功能在協(xié)調(diào)組織灌注中的重要作用現(xiàn)已被人們所認識[26]。由于NO合成減少，NO合成酶基因表達降低導致CHF患者血管內(nèi)皮功能障礙。在CHF患者外周循環(huán)中，NO被氧自由基降解增加而引起血管舒縮功能障礙。有證據(jù)表明，CHF患者體內(nèi)自由基的形成增加，從而也加重了內(nèi)皮功能障礙的可能性，至少部分原因是氧自由基使NO失去活性[27]。相關(guān)研究表明，內(nèi)皮功能介導的血管舒張功能降低可能是由于細胞內(nèi)L-精氨酸(NO的前體)的利用率降低，NO合成酶(NO合成酶由L-精氨酸產(chǎn)生)的表達降低，受體介導的NO釋放受損對藥物或機械刺激的反應(yīng)，或由于內(nèi)皮細胞和(或)血管平滑肌產(chǎn)生氧自由基的增加而使NO的降解增加導致的。CHF與NO介導的全身內(nèi)皮功能異常相關(guān)，因此在內(nèi)臟血管系統(tǒng)中也存在這種現(xiàn)象，說明NO在IBD疾病腸道炎癥反應(yīng)、黏膜損傷等形成、發(fā)展過程中起重要影響[28]。

CHF是一種與腸道形態(tài)、通透性和吸收性改變相關(guān)的多系統(tǒng)疾病。腸道通透性的增加和細菌生物被膜的增厚，可能導致慢性炎癥和營養(yǎng)不良的發(fā)生，進而影響心臟的功能。此外，心功能下降會導致腸灌流減少，進而損傷腸道屏障的功能，從而形成惡性循環(huán)。IBD引起的慢性炎癥狀態(tài)，腸道細菌、內(nèi)毒素、NO致病菌因素等的大量生成又成為CHF的潛在病理因素。兩者的發(fā)病機制復雜，同時受環(huán)境、免疫、遺傳等因素相互作用的影響。通過對這些因素之間相互作用的機理及致病的關(guān)鍵因子的深入研究，對于尋找更有效的治療靶點和針對性的治療藥物進而有效預防疾病的發(fā)生、進展具有極其重要的臨床意義。