陳冬梅，田新麗，高潔，柳德學(xué)，石小霞

胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病常見并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致血糖大幅波動(dòng)，水、電解質(zhì)紊亂進(jìn)而危及生命[1-2]。目前多以藥物治療為主，并輔以必要的營養(yǎng)支持，效果不甚理想[3]。隨著近來對維生素D的深入研究，發(fā)現(xiàn)維生素D可改善糖尿病人血糖水平及胰島素代謝[4]，為DSAN的治療提供了新的思路。本文結(jié)合近年來維生素D在治療糖尿病領(lǐng)域的研究結(jié)果，對DSAN的流行情況、發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療的相關(guān)情況進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

Ferroir在1937年通過分析糖尿病患者X射線鋇餐檢查結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)部分患者存在胃運(yùn)動(dòng)減弱的現(xiàn)象，并于1958年提出DGP的概念[5]。在一項(xiàng)旨在明確胃輕癱發(fā)病率的研究中，Standl等[6]學(xué)者以社區(qū)人群為基礎(chǔ)收集了在1996～2006年診斷明確的胃輕癱患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)男性的發(fā)病率為2.4/10萬人，而女性為9.8/10萬人，提示女性發(fā)病率高于男性。另一項(xiàng)針對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，DGP在糖尿病患者中發(fā)病率明顯升高，約30%的糖尿病患者伴有胃排空延遲等癥狀[7]。Choung等[3]學(xué)者指出，DGP在 1型糖尿病患者中的發(fā)病率為33.3%，顯著高于其在2型糖尿病患者中的發(fā)病率(7.5%)。國內(nèi)學(xué)者研究指出，2型糖尿病住院患者并發(fā)胃排空延遲的比例可高達(dá)30%[8]。近年來，隨著我國糖尿病發(fā)病率的急劇攀升，糖尿病胃輕癱的發(fā)生率亦顯著增加，其防治形勢也日益嚴(yán)峻。

2 發(fā)病機(jī)制

正常情況下，機(jī)體通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)和卡爾間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)發(fā)出的慢波調(diào)控胃排空過程。DGP發(fā)生時(shí)，患者胃部的移行性復(fù)合波Ⅲ相消失，導(dǎo)致胃竇運(yùn)動(dòng)功能受損、幽門與十二指腸協(xié)調(diào)收縮紊亂[9]。但DGP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為主要與以下幾種因素相關(guān)。

2.1 高血糖

糖尿病患者的血糖升高與胃排空延遲可互為因果，形成惡性循環(huán)。研究指出[10]，高血糖狀態(tài)可使神經(jīng)節(jié)內(nèi)對腺苷三磷酸(ATP)敏感的鉀離子通道失活，抑制迷走神經(jīng)的傳出功能，引起胃排空延遲。同時(shí)，胃排空延遲導(dǎo)致血糖控制較差。Ramzan等[11]學(xué)者指出，DGP患者的餐后血糖峰值與非DGP患者相比明顯升高高且持續(xù)時(shí)間增加。此外，長期的高血糖還可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過多的活性氧類，造成神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[10]，這可能也是高血糖引起胃節(jié)律運(yùn)動(dòng)紊亂的原因之一。

2.2 組織學(xué)病變

ICC是胃腸活動(dòng)的起搏細(xì)胞，通過產(chǎn)生慢波，控制胃腸道平滑肌收縮和蠕動(dòng)。Grover 等[12]學(xué)者對DGP患者的胃體全層標(biāo)本進(jìn)行活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約83%的 DGP患者存在炎性細(xì)胞浸潤、神經(jīng)傳遞減少及間質(zhì)細(xì)胞缺失等組織學(xué)異常。胰島素樣生長因子1(insulin-1ike growth factors-1，IGF-1)的受體分布在胃腸道平滑肌中，接受胰島素刺激后釋放的干細(xì)胞因子可營養(yǎng)ICC細(xì)胞，DGP患者體內(nèi)胰島素缺乏可引起ICC細(xì)胞損傷[13]，這提示通過注射胰島素改善組織學(xué)病變是可能的。

2.3 自主神經(jīng)病變

2.4 胃腸激素分泌異常

胃腸道可通過分泌多肽對胃腸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中胃動(dòng)素、抑胃肽及生長抑素等激素與胃排空過程密切相關(guān)。相對于單純糖尿病患者，DGP患者的血漿中的胃動(dòng)素水平有所升高，這可能與DGP患者出現(xiàn)為胃排空延遲后迫使胃動(dòng)素代償性分泌增加有關(guān)[17]。而DGP患者血漿中抑胃肽及生長抑素水平較對照組有所升高，這表明高血糖可通過影響以上激素對胃排空產(chǎn)生抑制作用[18]，但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.5 免疫反應(yīng)

1型糖尿病患者的自身抗體通過免疫反應(yīng)破壞胰島 B細(xì)胞從而引起胰島素分泌的絕對缺乏，這提示DGP的發(fā)生是否也有免疫因素存在。Ramzan Z等[19]將 19 例 DGP患者的胃竇進(jìn)行全層組織活檢后發(fā)現(xiàn)，約一半DGP患者伴發(fā)炎性淋巴細(xì)胞浸潤，且應(yīng)用類固醇激素治療有效。此外，巨噬細(xì)胞病變與DGP的發(fā)生關(guān)系密切，一項(xiàng)針對糖尿病小鼠的研究[20]指出，胃竇部CD206+/HO1+M2巨噬細(xì)胞的減少可導(dǎo)致具有抗炎作用的M1型巨噬細(xì)胞明顯增多，并可進(jìn)一步引起ICC細(xì)胞損傷。

2.6 其他機(jī)制

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)感染可引起胃黏膜的慢性炎癥，多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過規(guī)律服用抗H.pylori藥物，有助于改善DGP患者癥狀[11,19]。糖尿病性微循環(huán)障礙可造成胃腸道局部供血不足，引起平滑肌細(xì)胞的信號通路異常，干擾正常的舒縮功能。此外，心理因素、維生素及礦物質(zhì)缺乏等，都與 DGP的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，但具體的發(fā)生機(jī)制，目前尚未形成定論。

3 診斷方法

由于DGP的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，其發(fā)病率在國內(nèi)外報(bào)道中有較大的差異，目前診斷DGP的主要方式主要為臨床表現(xiàn)和胃排空率檢測[21]。DGP患者的糖尿病病史可達(dá)10年以上，且多合并有視網(wǎng)膜、腎臟及自主神經(jīng)病變。胃排空率檢測方法主要有超聲、放射性核素及13C呼氣試驗(yàn)等。超聲檢測法無法對固體食物的排空進(jìn)行有效、準(zhǔn)確的檢測。放射性核素費(fèi)用昂貴、且對機(jī)體有放射性損傷，常被用于科學(xué)研究。13C呼氣試驗(yàn)具有無射性、無創(chuàng)的特點(diǎn)，但王朝暉等[8]研究指出，其靈敏度及特異性僅80%左右，可作為排除胃動(dòng)力異常的臨床篩選檢查。因此，若糖尿病患者出現(xiàn)上腹部脹痛不適、反酸、噯氣、惡心、嘔吐、血糖難以控制等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)選擇合適的方式行胃排空率檢測進(jìn)行確診。

4 治療

DGP的臨床特征主要以不伴有機(jī)械性梗阻的胃排空延遲和胃動(dòng)力障礙為主，部分嚴(yán)重患者可合并有自主神經(jīng)病變、水電解質(zhì)紊亂癥狀。因此，目前DGP的治療主要以糾正加劇因素、改善胃排空、維持水電解質(zhì)平衡為主，并通過加強(qiáng)營養(yǎng)、優(yōu)化血糖控制達(dá)到提高生活質(zhì)量的目標(biāo)[21]。

4.1 基礎(chǔ)治療

DGP患者多伴有胃排空異常，在保證營養(yǎng)充足的情況下，飲食上應(yīng)以低脂、偏軟、易消化的食物為主，減輕胃腸道負(fù)擔(dān)。良好的血糖控制可有效改善胃動(dòng)力紊亂，合理的選用降糖方案亦是治療DGP的重要一環(huán)。多項(xiàng)研究指出，單純糖尿病患者多單純口服降糖藥物治療，但若患者合并有胃輕癱，則應(yīng)優(yōu)先選擇胰島素進(jìn)行治療[7,16,19]。此外，對于難治性DGP患者，沈春瑾等[22]通過使用胰島素泵持續(xù)皮下注射的方法，調(diào)控患者血糖，取得了較好的治療效果。

4.2 一般藥物治療

臨床治療中多以促胃動(dòng)力藥物改善DGP患者的臨床癥狀，甲氧氯普胺是一種中樞、周圍神經(jīng)多巴胺受體阻斷劑，可透過血腦屏障拮抗多巴胺-2(D2)受體，發(fā)揮其促胃動(dòng)力作用。臨床研究表明，相對于安慰劑組，使用甲氧氯普胺治療的DGP患者其胃排空時(shí)間有明顯縮短[23]。但長期使用可產(chǎn)生焦慮、失眠、行動(dòng)遲緩等不良反應(yīng)，臨床中多采用短期應(yīng)用(4～12周)的方式給藥。多潘立酮[24]是一種周圍神經(jīng)多巴胺受體阻斷劑，可有效加強(qiáng)胃收縮，促進(jìn)胃排空。由于其無法通過血腦屏障，因此并無椎體外系的不良反應(yīng)產(chǎn)生，臨床中常用劑量為10 mg。紅霉素作為一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在發(fā)揮抗炎作用之外，也可通過激動(dòng)胃動(dòng)素受體加快胃排空。臨床研究發(fā)現(xiàn)靜脈使用紅霉素治療的DGP患者的臨床癥狀相對于安慰劑組有明顯的改善，但目前尚缺乏與其他治療藥物的對比試驗(yàn)[25]。此外，同為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的阿奇霉素也具有類似效果，但長期使用抗生素可引發(fā)耐藥，導(dǎo)致細(xì)菌的二重感染[26]。西沙必利可選擇性的激動(dòng)位于腸肌間的5-HT4受體，增加胃竇收縮力，并改善其與十二指腸的協(xié)調(diào)性，促進(jìn)胃排空。但有研究發(fā)現(xiàn)[27]，西沙必利同時(shí)可延長部分患者的心臟QT間期，誘發(fā)心律失常。因此，該藥使用受到嚴(yán)格的限制或在其他藥物治療無效時(shí)選用。莫沙必利是一種新型的5-HT4受體激動(dòng)劑，由于它對心肌細(xì)胞鉀通道的親和力較小，因此其導(dǎo)致惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，但尚缺乏臨床資料證實(shí)其在治療胃輕癱方面亦優(yōu)于西沙必利[26]。此外，生長素激動(dòng)劑、毒蕈堿型擬膽堿藥等都可加速胃排空，但具體療效及安全性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.3 維生素D治療

維生素D作為一種脂溶性類固醇激素，血清25-OHD3是其在體內(nèi)的主要存在形式。近來針對糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外，還可改善糖尿病人血糖水平。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者往往伴有維生素D的缺乏，且維生素D得到補(bǔ)充后患者的血糖控制情況明顯好轉(zhuǎn)[28]。且維生素D與糖尿病患者空腹血糖水平之間存在相關(guān)性，這可能與維生素D可促進(jìn)胰島素合成及分泌有關(guān)。張豐華等[29]通過構(gòu)建糖尿病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)維生素D可通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞中鈣離子依賴性肽酶的釋放，促使前胰島素向胰島素轉(zhuǎn)換，進(jìn)而增加胰島素的合成量。并通過激活細(xì)胞膜上的鈣離子通道，增加細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流量，進(jìn)而增加胰島素的釋放量。多項(xiàng)針對糖尿病患者免疫機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過轉(zhuǎn)換Thl/Th2細(xì)胞因子的比值，減少其對胰島β細(xì)胞的破壞，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)進(jìn)而干預(yù)糖代謝過程[20,30]。炎癥反應(yīng)作為糖尿病重要的發(fā)病機(jī)制近年來進(jìn)行了較多深入的研究。Li等[31]發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過減少巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞IL-12的生成量，阻止炎性細(xì)胞及胰島細(xì)胞過度表達(dá)NO，延緩胰島β細(xì)胞凋亡進(jìn)程。維生素D還可通過抑制單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TN F-α等的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL-10、IL-4水平，發(fā)揮抗炎作用。ICC做為胃腸道活動(dòng)的起搏細(xì)胞，對促進(jìn)胃排空有著重要作用。有報(bào)道指出，ICC對胰島素的缺乏極其敏感，隨著補(bǔ)充維生素D后胰島素合成及分泌的增多，胃腸道運(yùn)動(dòng)異常可能會(huì)得到有效的改善[32]。以上關(guān)于糖尿病與維生素D的研究表明，維生素D多方位、多層次的參與了糖尿病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，通過補(bǔ)充維生素D 可有效增加糖尿病小鼠體內(nèi)的胰島素含量。這提示，將補(bǔ)充維生素D作為治療DGP的方案是值得期待的，但尚缺乏大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，可作為下一步DGP治療的研究方向。

4.4 其他治療方法

胃電刺激是通過腹腔鏡將電極放置于胃竇，通過輸入高頻電流迫使胃體起搏點(diǎn)恢復(fù)正常的節(jié)律。胃電刺激具有損傷小、療效持久的特點(diǎn)，但缺乏長期隨機(jī)試驗(yàn)，且其治療機(jī)制尚未完全明確[33]。手術(shù)治療作為DGP的一種治療方案主要分為胃造口術(shù)和空腸造口術(shù)。相較于胃造口術(shù)，空腸造口術(shù)可有效保持機(jī)體水、電解質(zhì)及營養(yǎng)成分的吸收，但對惡心、嘔吐等癥狀的減輕作用相對較弱[34]。盡管手術(shù)可作為一種備選的治療方案，但因其損傷大、并發(fā)癥多，主要適用于上述治療方案無效的頑固性胃輕癱患者，臨床工作中并未常規(guī)應(yīng)用。

5 總結(jié)

總之，近年來隨著對糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究，維生素D不但可明顯改善糖尿病人血糖水平、增加機(jī)體對胰島素的敏感性，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)方面也有著重要作用。因此，進(jìn)一步明確胃輕癱的發(fā)病機(jī)制及其與維生素D的相互關(guān)系是接下來研究的重點(diǎn)。同時(shí)，鑒于維生素D在動(dòng)物模型上的積極作用，及時(shí)進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證也是至關(guān)重要的一環(huán)?？梢灶A(yù)期的是，維生素D可能會(huì)成為DGP治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。