孔夢娟 周 賢 羅小慶

(西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院消化內科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：1061658232@qq.com)

肝硬化門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric fundal variceal bleeding，EGVB)為消化內科常見危急重癥，重度EGVB可導致消化道大出血，甚至危及生命[1]。EGVB的病死率高達30%，1年內再出血的發(fā)生率為30%[2]。目前臨床上治療EGVB的方法包括內鏡、介入及外科手術治療等，其中內鏡治療以組織膠注射術、硬化劑注射術、曲張靜脈套扎及上述兩種或多種方法聯(lián)合治療常見[3]。既往研究顯示，聚桂醇是一種常用的治療靜脈曲張的泡沫硬化劑，其注入血管后可增大與血管內皮的接觸面，延長接觸時間，從而增強止血效果[4]。本研究探討內鏡下組織膠聯(lián)合聚桂醇治療肝硬化食管胃底靜脈曲張(esophageal gastric fundal varices，EGV)的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年8月至2018年6月在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科確診的197例肝硬化EGV患者的臨床資料。所有患者均符合《食管胃底靜脈曲張內鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案》[5]中EGV診斷標準。納入標準：(1)經影像學及內鏡確診為肝硬化所致EGV的患者；(2)既往未采用其他手術方案治療且臨床依從性好者。排除標準：(1)合并其他嚴重機體病變者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)存在肝性腦病等嚴重并發(fā)癥者。根據(jù)治療方式分為兩組，其中行組織膠聯(lián)合聚桂醇治療的72例患者為聯(lián)合聚桂醇組，行單純組織膠治療的125例患者為單純組織膠組。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究均獲得患者及其家屬知情同意。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 器械和材料 Q-260型電子胃鏡購自Olympus公司，組織膠黏合劑(α-氰基丙烯酸正丁酯)購自北京瞬康醫(yī)用膠有限公司(批號：140728)，50%葡萄糖購自上海信誼金朱藥業(yè)有限公司(批號：14070802，規(guī)格：20 mL/支)，聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)購自陜西天宇制藥有限公司(批號：20140402，規(guī)格10 mL/支)。

1.3 注射方法 (1)聯(lián)合聚桂醇組：采用“改良三明治夾心法”[3]內鏡下胃底靜脈內注射組織膠聯(lián)合聚桂醇。首先在內鏡下尋找靶向注射部位，確定穿刺點后，向內鏡通道孔注射50%葡萄糖3～4 mL以避免組織膠在鉗道內凝固，穿刺針完全進入血管后快速強力依次推入聚桂醇2～8 mL、組織膠0.5～1.0 mL及50%葡萄糖3～4 mL，每次使用總劑量不超過40 mL，用鏡壁檢查血管硬度，如血管仍未變硬則重復注射，組織膠劑和聚桂醇使用量根據(jù)曲張靜脈瘤體大小[3，5]決定，直到目標血管完全變硬。(2)單純組織膠組：采用“經典三明治夾心法”[3]內鏡下胃底靜脈內注射組織膠。組織膠注射操作方法與聯(lián)合聚桂醇組一致，依次強力推入50%葡萄糖3～4 mL、組織膠0.5～1.0 mL、50%葡萄糖3～4 mL，其中組織膠使用劑量根據(jù)患者曲張靜脈瘤體大小[3，5]決定，每次注射1～3點[3，5]。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效：止血成功率、再出血率、死亡率。止血成功定義為治療后72 h無活動性出血(活動性出血指內鏡治療后又發(fā)生新鮮嘔血或無輸血情況下血紅蛋白繼續(xù)下降30 g/L以上)；分別于治療后1周、1個月、3個月、6個月、12個月、24個月、36個月評估再出血率和死亡率。(2)隨訪觀察1周到45個月不等，記錄治療次數(shù)及治療間隔時間，比較兩組再次治療率。(3)于術前、術后第14～20天應用彩色多普勒超聲觀察門靜脈血流動力學變化，指標包括門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑及脾臟厚度。(4)觀察并記錄兩組患者治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況，比如排膠潰瘍、門靜脈高壓性胃病、術中出血、臟器栓塞、潰瘍穿孔、發(fā)熱、嚴重過敏等。(5)比較兩組患者內鏡治療費用、住院總費用及住院時間。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 24.00軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者止血成功率、術后1周、1個月、36個月再出血率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療后3個月、6個月、12個月、24個月，聯(lián)合聚桂醇組再出血率均低于單純組織膠組(均P<0.05)。隨訪期間，聯(lián)合聚桂醇組有1例患者于治療后19個月死于再出血；單純組織膠組有2例患者分別于治療后2個月、9個月死于再出血，兩組死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療次數(shù)、間隔時間及再次治療率比較 聯(lián)合聚桂醇組中有1例(1.4%)患者進行了第二次治療，兩次治療間隔時間為5個月。單純組織膠組中有26例(20.8%)患者進行了第二次治療，兩次治療間隔時間為2d～23個月，其中6例患者進行了第三次治療，與第一次治療間隔時間為32 d～2年；1例患者進行了第四次治療，與第一次治療間隔時間為2年。聯(lián)合聚桂醇組再次治療率低于單純組織膠組(χ2=14.555，P<0.001)。

2.3 兩組患者治療前后門靜脈血流動力學變化 治療前兩組患者的門靜脈血管內徑、脾臟厚度差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，但脾靜脈血管內徑差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合聚桂醇組門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑均較治療前減小(均P<0.05)，但治療前后脾臟厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；單純組織膠組門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑、脾臟厚度均較治療前增加(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后彩色多普勒超聲動態(tài)變化(x±s，mm)

續(xù)表3

2.4 兩組患者治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者均未出現(xiàn)術中出血、臟器栓塞、潰瘍穿孔、嚴重過敏等嚴重并發(fā)癥。治療過程中，聯(lián)合聚桂醇組患者出現(xiàn)發(fā)熱1例，排膠潰瘍8例，門脈性胃病30例，并發(fā)癥發(fā)生率為40.3%(其中有部分患者同時有2種及以上的并發(fā)癥)；單純組織膠組患者出現(xiàn)發(fā)熱3例，排膠潰瘍15例，門脈性胃病56例，并發(fā)癥發(fā)生率為45.2%(其中有部分患者同時有2種及以上的并發(fā)癥)；兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.562，P=0.468)。

2.5 兩組患者治療費用及住院時間比較 聯(lián)合聚桂醇組內鏡治療費用為[7 523.1(5 974.3，9 011.7)]元，低于單純組織膠組的[8 479.5(7 348.4，1 207.3)]元(u=6.457，P=0.034)。聯(lián)合聚桂醇組住院總費用為[34 215.8(23 765.4，48 194.7)]元，低于單純組織膠組的[47 421.5(31 376.4，70 819.4)]元(u=5.943，P=0.029)。聯(lián)合聚桂醇組、單純組織膠組住院時間分別為[11,(8.5,13.5)]d、[13,(11.5,15.5)]d，兩組住院時間差異無統(tǒng)計學意義(u=2.178，P=0.875)。

3 討 論

EGV一級預防的目的是防止靜脈曲張形成和進展，預防中度及重度靜脈曲張破裂出血和并發(fā)癥發(fā)生，提高生存率，主要措施包括藥物治療、內鏡治療、內鏡聯(lián)合藥物治療、外科手術治療等。EGV二級預防的目的是減少再出血及病死率，主要措施包括藥物治療、內鏡治療、外科或放射介入治療等[6]。

研究顯示，EGVB是肝硬化門靜脈高壓患者最常見和最兇險的并發(fā)癥，其病死率高達50%以上，首次出血病死率可高達20%～40%，再次出血發(fā)生率達50%～80%[7-8]。積極控制EGVB病情進展，防止再出血發(fā)生是延長患者生存期的重要手段。目前臨床上治療EGVB的方法包括外科手術、介入及內鏡治療等，其中內鏡治療以曲張靜脈套扎、硬化劑注射術、組織膠注射術及上述兩種或多種方法聯(lián)合治療常見。隨著內鏡技術的不斷發(fā)展，目前內鏡治療已使EGVB的病死率較既往無內鏡治療時下降10%左右，國內外學者普遍認為EGVB內鏡下治療首選組織黏合劑注射治療[4，7]。

組織膠主要成分為氰基丙烯酸丁酯、穩(wěn)定劑及阻聚劑等，其栓塞止血的主要機制為在機體血液或組織液中，組織黏合劑在微量陰離子的作用下瞬間產生聚合反應，將血管固化、堵塞；其短期臨床療效較好，但無法阻止新曲張靜脈的產生，患者再出血率為8%～37%[9-13]。聚桂醇作為臨床中使用最廣泛的硬化劑，注入患者血管后可產生無菌性炎癥，增大了組織膠、聚桂醇等與血管內皮的接觸面，延長了組織膠、聚桂醇等與血管內皮的接觸時間，可增強止血效果[14]。本研究結果顯示，術后隨訪3個月、6個月、12個月、24個月，聯(lián)合聚桂醇組再出血率均低于單純組織膠組(均P<0.05)，提示與單純組織膠治療比較，組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV療效確切。但本研究隨訪時間為1周到45個月不等，近期治療的患者隨訪時間不長，隨著隨訪時間延長，可能長期再出血率高于本研究結果。研究發(fā)現(xiàn)，組織膠聯(lián)合聚桂醇不僅可改善EGV的治療效果，還可以減少異位栓塞的發(fā)生[15-16]。組織膠常用于治療EGV，止血有效率達88%～100%[17-19]。本研究結果顯示,兩組患者止血成功率、死亡率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，表明組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV的療效確切，能有效地控制EGVB，止血成功率高。

EGV的發(fā)生是由肝硬化門靜脈高壓所致門靜脈及其屬支的血流動力學(包括門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑及脾臟厚度等)發(fā)生改變所致，因此，測定門靜脈及其屬支的血流動力學改變對于預測出血的危險性及評價內鏡治療的療效具有重要意義[20]。本研究結果顯示，治療后聯(lián)合聚桂醇組門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑均較治療前減小(均P<0.05)，而治療前后脾臟厚度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；單純組織膠組門靜脈血管內徑、脾靜脈血管內徑、脾臟厚度均較治療前增加(均P<0.05)，表明組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV可減輕門脈高壓，可能改善回肝血流，有利于肝臟的血液供應和肝功能恢復。

本研究結果還顯示，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，隨訪期間兩組均未發(fā)生嚴重過敏反應、潰瘍穿孔、臟器栓塞及術中出血等情況,與內鏡下胃底靜脈內注射單純組織膠治療比較，內鏡下胃底靜脈內注射組織膠聯(lián)合聚桂醇治療并未增加治療的危險性，安全性高。此外，聯(lián)合聚桂醇組再次治療率低于單純組織膠組(P<0.05)，提示組織膠聯(lián)合聚桂醇治療可減少治療次數(shù)。而且聯(lián)合聚桂醇組內鏡治療費用、住院總費用均低于單純組織膠組(均P<0.05)，兩組住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示組織膠聯(lián)合聚桂醇治療還可減輕患者的經濟負擔。

綜上所述，與內鏡下胃底靜脈內注射單純組織膠治療相比，內鏡下胃底靜脈內注射組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV療效確切，其再出血率、再次治療率、治療費用及住院費用更低，值得推廣應用。但本研究未涉及患者生活質量方面，聯(lián)合治療是否可改善患者生活質量尚不明確，今后需開展多中心、大樣本研究以進一步明確聯(lián)合治療的應用價值。