呂 姍 陳發(fā)欽

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣西百色市 533000，電子郵箱：412787415@qq.com)

【提要】 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EEDs)廣泛存在于環(huán)境中，是環(huán)境中天然存在或污染的外源性化合物或混合物，能夠干擾機體內(nèi)自然激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運、結(jié)合、作用和消除等過程，表現(xiàn)出與自然激素或抗自然激素相似的生理學(xué)作用，從而能改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，并能在完整個體、或其后代、或(亞)人群中引起不良健康效應(yīng)。EEDs與新生兒早產(chǎn)發(fā)生相關(guān)。本文從EEDs的種類及危害、對新生兒早產(chǎn)的影響及其作用機制等方面進行綜述。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(environmental endocrine disruptors,EEDs)也稱內(nèi)分泌干擾化學(xué)物，是環(huán)境中天然存在或污染的一類外源性物質(zhì)或化合物，可模擬天然激素生理、生化作用，干擾或抑制生物體內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫和生殖系統(tǒng)功能，并產(chǎn)生可逆性或不可逆性生物學(xué)效應(yīng)[1]。20世紀(jì)60年代至70年代，研究者開始對一些工業(yè)化合物、殺蟲劑、烷基酚類、多氯聯(lián)苯化合物等的雌激素活性進行驗證。這類探索推動了內(nèi)分泌干擾物與人類健康之間相關(guān)性的研究探索[2-3]。當(dāng)前，有關(guān)環(huán)境化學(xué)物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的研究，已成為探索人類生殖障礙、發(fā)育異常、某些癌癥及有關(guān)生態(tài)效應(yīng)的熱點之一。

1961年，世界衛(wèi)生組織將早產(chǎn)定義為妊娠滿28周而不足37周的分娩。2013年的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，自1981年以來，全球早產(chǎn)率增加了30%，2006年全球早產(chǎn)率達(dá)到頂峰[4]。我國2010年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國的早產(chǎn)兒占新生兒出生總數(shù)的15%[5]。

既往研究主要側(cè)重于生殖道感染、孕期不良嗜好、母親營養(yǎng)不良等因素對早產(chǎn)的影響[6-7]。近年來，大量的實驗證據(jù)以及流行病學(xué)的調(diào)查表明，EEDs可以通過模擬或抑制內(nèi)源性激素影響激素受體家族、干擾內(nèi)源性激素的產(chǎn)生，從而改變內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)的正常功能，影響人一生中所有敏感時期(妊娠期、新生兒期、青春期、生殖期以及老年期)[8]，最終對人類及其后代的健康造成不良影響。本文主要就EEDs與早產(chǎn)的相關(guān)性進行分析。

1 EEDs的種類及危害

EEDs會導(dǎo)致未受損傷的有機體發(fā)生逆向健康改變，或使有機體后代的內(nèi)分泌功能發(fā)生改變。目前發(fā)現(xiàn)的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物主要來源于工業(yè)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、醫(yī)療用品等的廢水廢氣廢渣的排放，如洗滌劑、塑料增塑劑、除草劑、有機磷農(nóng)藥、合成樹脂原料、絕緣材料等物質(zhì)及其降解產(chǎn)物。EEDs的種類繁多，多達(dá)上百種，包括塑料增塑劑中的鄰苯二甲酸酯類(phthalateesters,PAEs)、洗滌劑中的烷基化苯酚類、有機氯農(nóng)藥中的雙對氯苯基三氯乙烷(DDT)、塑料制品焚燒產(chǎn)物四氯聯(lián)苯二噁英，以及其他工業(yè)化學(xué)物質(zhì)合成樹脂原料中的雙酚A、絕緣材料中的多氯聯(lián)苯等[9]。加拿大第2次環(huán)境污染監(jiān)測報告顯示，在90%以上的6歲以上一般人群的尿液中可檢測出雙酚A[10]。

EEDs在環(huán)境中穩(wěn)定不易降解甚至不降解，在生態(tài)環(huán)境中可以通過食物鏈被富集，通過各種途徑進入人體，對人體健康產(chǎn)生潛在危害[11]。研究表明，目前有60～70種環(huán)境化學(xué)污染物具有雌激素活性，達(dá)數(shù)百種已被確定具有激素樣作用，能干擾機體內(nèi)分泌功能和導(dǎo)致代謝紊亂，最終產(chǎn)生不同的毒效應(yīng)[12]。目前，國內(nèi)外研究報告的主要毒效應(yīng)有引起泌尿和生殖系統(tǒng)疾病、代謝紊亂、神經(jīng)毒性、肝毒性、肥胖、甲狀腺癌以及兒童性早熟、子代早產(chǎn)、低出生體重等[12]。

2 EEDs暴露對早產(chǎn)的影響

本文以人類生活中最常接觸的PAEs和雙酚A為例，分析EEDs對早產(chǎn)的影響。在過去的幾十年中，早產(chǎn)的發(fā)生率一直在上升，促成這一趨勢的因素仍在探索中。目前有研究結(jié)果顯示，暴露于EEDs可能在早產(chǎn)的發(fā)生中起到一定的作用。有學(xué)者認(rèn)為，隨著孕母機體PAEs、雙酚A含量的增加，早產(chǎn)率明顯增加[13-14]。Cantonwine等[15]對墨西哥孕婦進行研究后發(fā)現(xiàn)，<37孕周分娩的孕婦尿液雙酚A、PAEs含量高于足月分娩的孕婦，且早產(chǎn)率和尿液雙酚A、PAEs含量呈線性關(guān)系。Huang等[7]評估了207名中國孕產(chǎn)婦臍帶血中15種PAEs水平與早產(chǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PAEs暴露與早產(chǎn)有明顯相關(guān)性(P<0.05)。Cantonwine等[16]發(fā)現(xiàn)孕母的雙酚A暴露會引發(fā)女嬰早產(chǎn)，而在男嬰中未得到類似的結(jié)果，即雙酚A暴露是否會導(dǎo)致早產(chǎn)可能與嬰兒性別有關(guān)。但是，Adibi等[17]通過對美國4個州的283名孕產(chǎn)婦進行研究后發(fā)現(xiàn)，與鄰苯二甲酸二辛酯濃度位于第25百分位的孕婦相比，鄰苯二甲酸二辛酯濃度位于第75百分位的孕婦的分娩孕周延長了2 d，而暴露于鄰苯二甲酸單-2-乙基己酯和鄰苯二甲酸-2-乙基-5-氧代己基酯(均為EEDs分解產(chǎn)物)增加了剖宮產(chǎn)的概率，但卻降低了早產(chǎn)的概率。因此，EEDs暴露與早產(chǎn)的具體關(guān)系尚不確定。

3 EEDs導(dǎo)致早產(chǎn)的可能機制

目前的研究表明，EEDs導(dǎo)致新生兒早產(chǎn)可能與DNA損傷、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌干擾等有關(guān)[18]。

3.1 EEDs通過受體介導(dǎo)途徑或非受體介導(dǎo)途徑發(fā)揮作用 EEDs可以通過結(jié)合細(xì)胞外的膜受體，轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核內(nèi)與啟動子位置結(jié)合，從而啟動目的基因的表達(dá)，并影響體內(nèi)不同激素的表達(dá)，如雌激素、甲狀腺激素等的內(nèi)分泌過程；也可以通過與類固醇激素受體相互作用，破壞內(nèi)源激素及其受體的作用，或者直接影響與激素合成有關(guān)酶的活力，從而改變正常的基因表達(dá)和相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號通路[19]。

3.2 EEDs通過胎盤屏障系統(tǒng)發(fā)揮作用 妊娠期和新生兒期是雙酚A暴露的最敏感時期，雙酚A以低于每日暴露極限安全范圍(50 mg/kg)的劑量作用于妊娠期女性時就可以產(chǎn)生負(fù)面作用[20]。Huang等[7]發(fā)現(xiàn)，孕婦臍帶血中的PAEs水平較高，其與出生胎齡的相關(guān)性顯著高于孕婦靜脈血液、母乳和尿液PAEs水平與出生胎齡的相關(guān)性；同樣，Vandenberg等[21]發(fā)現(xiàn)可以在孕婦的羊水、臍帶血、胎盤及乳汁中檢測到雙酚A。因此，臍帶血中的PAEs可能是通過胎盤屏障來影響胎兒早產(chǎn)。

3.3 EEDs通過其他途徑發(fā)揮作用 EEDs可能經(jīng)體內(nèi)一系列酶系代謝后形成多環(huán)芳烴環(huán)氧化物其具有親電子特性，可以和生物大分子DNA結(jié)合形成加合物，從而造成DNA損傷[18]。正常分娩可伴隨細(xì)胞因子的產(chǎn)生、炎癥反應(yīng)的激活，時間較短不會影響母親和胎兒，但是當(dāng)受到空氣污染物、感染等刺激，炎癥反應(yīng)變?yōu)殚L期慢性的反應(yīng)，就可能改變正常孕周，引發(fā)早產(chǎn)[22]。

4 小結(jié)與展望

EEDs通過一系列的調(diào)節(jié)機制影響孕婦的妊娠過程，進而對胎兒產(chǎn)生一定影響。然而不同EEDs帶來的影響不同，具體的作用機制還處在探索階段，仍然需要更大而系統(tǒng)的科研數(shù)據(jù)來支撐。同時，不同胎兒孕周從母體吸收的營養(yǎng)不盡相同，EEDs在不同孕周對胎兒的影響也可能有差別。但是，目前的研究重點是探索EEDs的濃度對某個孕周胎兒的影響，很少有關(guān)注EEDs對整個妊娠階段的影響，中國在這方面的研究尤為缺乏。此外，由于目前關(guān)于PAEs和雙酚A對早產(chǎn)結(jié)局的影響還存在一定的爭議，EEDs引起新生兒早產(chǎn)的具體機制也仍然需要進一步探索。

降低早產(chǎn)兒的發(fā)生率，對于降低我國疾病負(fù)擔(dān)、提高出生人口質(zhì)量有著重要的意義。在今后的研究中，除了母體營養(yǎng)、社會經(jīng)濟因素、生活習(xí)慣等的影響外，還要重視外環(huán)境因素對母體及胎兒健康的影響，為將來的干預(yù)預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。筆者認(rèn)為，為了方便調(diào)查研究，應(yīng)該建立靈敏、經(jīng)濟和高效的檢測EEDs的方法，這是評價EEDs干擾活性的前提。同時，當(dāng)前EEDs滲透生活的各個方面，成為不可或缺的部分，因此今后對其的研究應(yīng)該從作用機制方面進行更深入的探索，尤其是EEDs在生殖與發(fā)育毒性方面的機制探究。隨著科技進步，各個學(xué)科之間的相互滲透，多學(xué)科融合研究，相信人類對EEDs危害的認(rèn)知及控制對策將會取得更大的進展。